丸劑工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估評(píng)估工藝參數(shù)關(guān)鍵性評(píng)估報(bào)告基本評(píng)估及方法

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丸劑工藝驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估評(píng)估工藝參數(shù)關(guān)鍵性評(píng)估報(bào)告根本定義和方法1、根本定義與概念術(shù)語 定義用來描述為了確保藥品符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，必需把握在預(yù)定范圍內(nèi)的工藝步驟關(guān)鍵的工藝條件測(cè)試要求或其他有關(guān)參數(shù)或工程。參數(shù)/參數(shù) 時(shí)間，密度，pH，數(shù)量等等質(zhì)量屬性

一個(gè)的直接或間接的影響物料質(zhì)量的物理化學(xué)或微生物特性產(chǎn)者提出和證明、由法規(guī)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的質(zhì)量特性。出符合其相應(yīng)質(zhì)量特性的物料關(guān)鍵質(zhì)量屬活性成分的關(guān)性 發(fā)生偏差的話將會(huì)導(dǎo)致形成的藥品在保證其質(zhì)量安全性或藥品成效方大大降低。2、評(píng)估流程2.1工藝流程圖：三步法評(píng)估關(guān)鍵工藝參數(shù)列出產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程相關(guān)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。篩選影響與工藝相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝步驟篩選影響質(zhì)量的工藝參數(shù)確定工藝參數(shù)最終關(guān)鍵性3、風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)表格。1：風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)峻程度〔SEV〕評(píng)分制〔10〕結(jié)果 結(jié)果的嚴(yán)峻性在沒有任何預(yù)兆或有預(yù)兆的狀況下發(fā)生的，影響操作人員和機(jī)器安全或違反

有關(guān)法律法規(guī)的及其嚴(yán)峻的失敗模式。造成生產(chǎn)線的較大破壞，可能造成產(chǎn)品局部或全部報(bào)廢，使產(chǎn)品或系統(tǒng)主要高功能失敗或或降級(jí)工作，且顧客〔包括下工序和最終用戶〕不滿足。〔但無需選擇100中等產(chǎn)品進(jìn)展返工。顧客感覺到不便利或有些不滿。對(duì)生產(chǎn)線造成較小的破壞，可能需對(duì)產(chǎn)品進(jìn)展選擇，局部產(chǎn)品進(jìn)展返工。有低一半到大局部的顧客可以覺察這些缺陷。對(duì)生產(chǎn)線造成微小的破壞，局部產(chǎn)品需進(jìn)展返工。但很少有顧客可以覺察到微小缺陷，或者對(duì)產(chǎn)品無影響，客戶很難覺察到缺陷。2：風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生幾率〔OCC〕評(píng)分制〔10〕失敗發(fā)生的可能性格外高：幾乎不行避開失敗高：反復(fù)發(fā)生的失敗中等：間或發(fā)生的失敗低：相對(duì)格外少發(fā)生的失敗微?。簬缀醪恍心馨l(fā)生的失敗

失敗的幾率≥1/3≥1/20≥1/2023≥1/10000≤1/150000

舉例極頻繁的發(fā)生每日發(fā)生每月發(fā)生每幾個(gè)月發(fā)生一次僅發(fā)生過一次3：風(fēng)險(xiǎn)被檢測(cè)或覺察的可能性〔DET〕評(píng)分制〔10分制〕覺察的可能性絕度不行能或微小可能性較低中等可能性可能性較大可能性格外大或幾乎確定能

在發(fā)生之前通過過程把握可以檢測(cè)出缺陷的可能性大小完全沒有有效的方法或目前的方法幾乎不行能檢測(cè)出失敗模式目前的方法只有較低的可能性可以檢測(cè)出失敗模式目前的方法有中等的可能性可以檢測(cè)出失敗模式目前的方法有較大的可能性可以檢測(cè)出失敗模式目前的方法可以檢測(cè)出失敗模式的可能性格外大或幾乎可以確定，有牢靠的檢測(cè)方法。參考文件序號(hào)文件名稱保存部門1注冊(cè)文件研發(fā)部2驗(yàn)證文件質(zhì)量部5設(shè)備和儀表確認(rèn)文件設(shè)備部6產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)質(zhì)量部7原料和半成品質(zhì)量指標(biāo)質(zhì)量部9工藝規(guī)程質(zhì)量部10操作規(guī)程質(zhì)量部11批記錄質(zhì)量部12偏差匯總質(zhì)量部13變更匯總質(zhì)量部風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)表 工藝過程〔O〕

覺察的可能性

可能的失敗模式 發(fā)生嚴(yán)重可能的失敗影嚴(yán)重可能的失敗影程可導(dǎo)致失敗的響度可能的緣由評(píng)分

評(píng)分領(lǐng)料、數(shù)量、品名不全都導(dǎo)致半成品不8未進(jìn)展雙人復(fù)2投料領(lǐng)料、數(shù)量、品名不全都導(dǎo)致半成品不8未進(jìn)展雙人復(fù)2投料合格核炮制飲片外觀不合格進(jìn)展返工2設(shè)備問題故障或操作人員馬6虎炮制飲片含量不合格整批飲片報(bào)廢8人員操作不當(dāng)1飲片投料需經(jīng)質(zhì)量部合格后飲片投料需經(jīng)質(zhì)量部合格后粉碎

進(jìn)展返工 4

設(shè)備問題故障1

工藝員檢查或操作人員馬虎進(jìn)展返工虎進(jìn)展返工4設(shè)備問題故障或操作人員馬2QA、工藝員檢查虎混合細(xì)分含量不均勻領(lǐng)料、

投料 合格 8

2 發(fā)料人員和QA復(fù)核蒸餾液收集量過多或過少

導(dǎo)致半成品過蒸餾液

4

未按工藝規(guī)程2

QA、工藝員檢查收集量 有效成分沒有 操作收集完整。不按工藝加水量或煎煮時(shí)間不夠加水量

不按工藝加水和煎煮

量或煎煮時(shí)間

未按工藝規(guī)程2

QA、工藝員檢查時(shí)間 不夠影響產(chǎn)品 操作質(zhì)量

投料 合格 8

2 發(fā)料人員和QA復(fù)核煎煮 加水量、和煎煮時(shí)間 導(dǎo)致半成品不 8 未按工藝規(guī)程1 質(zhì)量部檢驗(yàn)合格 操作 才能使用到成品加蒸餾

未按工藝規(guī)程藥渣煎濃縮密度大

間或溫度過大 8

2 QA、工藝員檢查煮液一 易焦化藥液使起濃縮 有效成分變質(zhì)加蒸餾藥渣煎濃縮密度小數(shù)量多

再次濃縮 2

未按工藝規(guī)程4

QA、工藝員檢查煮液一 操作起濃縮級(jí)潔D級(jí)干凈空間達(dá)不到凈空間

生產(chǎn)后生產(chǎn)前QA或干凈

配件需清洗或更換而 成品菌檢超標(biāo)

化系統(tǒng)或未進(jìn)3

區(qū)內(nèi)壓

差、溫 或設(shè)備故障度系統(tǒng)故障或加藥箱中

電導(dǎo)率無藥 不清楚 4

1 示。過濾系統(tǒng)故障菌檢超

標(biāo) 檢超標(biāo)

成品菌檢超標(biāo)

清洗干凈或未2 檢驗(yàn)按工藝保存純化水細(xì)粉過

設(shè)備問題故障篩 進(jìn)展返工 2

或操作人員馬6

QA、工藝員檢查虎合藥時(shí)藥坨外觀、含水量、含的攪拌量為不勻

4 未按工藝規(guī)程2

QA、工藝員檢查量、攪 操作拌時(shí)間制成的丸粒不圓，大小不一丸粒的

未按工藝規(guī)程圓 整 返工

4

2 QA、工藝員檢查重拋光丸

設(shè)備問題故障是否光

4 或操作人員馬1

QA、工藝員檢查滑、大 虎小是否均一小是否均一選好的干丸含水量、到達(dá)標(biāo)準(zhǔn)是否符合要融變時(shí)求設(shè)備問題故障進(jìn)展返工4或操作人員馬2QA、工藝員檢查虎觀是否符合要求打光丸打光丸外表不是否細(xì)外表是膩、丸粒不光滑否 細(xì)進(jìn)展返工4設(shè)備問題故障或操作人員馬2QA、工藝員檢查粒是否虎光亮裝量、包裝質(zhì)未填紙?jiān)O(shè)備問題故障量是否進(jìn)展返工2或操作人員馬6QA、工藝員檢查符合要虎求批號(hào)的批號(hào)打印錯(cuò)誤批號(hào)的批號(hào)打印錯(cuò)誤標(biāo)簽銷毀半成復(fù)核場(chǎng)上覺察的需召回處理。8 意未給QA復(fù)3 QA復(fù)核前方能貼簽。位置端正度、位置端正度、字跡清批號(hào)打印效果不好打印不抱負(fù)標(biāo)簽銷毀半成品重貼簽4操作麻痹大意2定時(shí)檢查。晰度不合格品的處不合格品處理不當(dāng)成局部產(chǎn)品不3意，狀態(tài)卡不3理合格。清楚。領(lǐng)料數(shù)量、品名不全都導(dǎo)致成品包裝不合格6未進(jìn)展雙人復(fù)核1車間領(lǐng)料雙人復(fù)核，發(fā)料人員和QA復(fù)核操作程

遺忘放說明書88QA3QA3核。操作麻痹大意2工藝員、QA不整齊.表6：操作質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表 關(guān)鍵工藝參數(shù)篩選風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估編 風(fēng)險(xiǎn)工程號(hào)〔關(guān)鍵工藝參數(shù)〕

SO D 風(fēng)險(xiǎn)總評(píng)分1 蒸餾〔實(shí)等七味數(shù)量及質(zhì)量

稱量、投料均沒有按規(guī)定進(jìn)展82 1 11雙人復(fù)核，從而產(chǎn)生投料的數(shù)量藥品名與工藝不全都錯(cuò)誤。外盒、批號(hào)打印錯(cuò)誤標(biāo)簽銷毀半成紙箱批外盒、批號(hào)打印錯(cuò)誤標(biāo)簽銷毀半成紙箱批號(hào)等復(fù)場(chǎng)上覺察的需核召回處理。蒸餾液收集量過多或過少影響下一工序，或有效成分沒有收集完整。4228不按工藝加水量或煎煮時(shí)間不夠4228稱量、投料均沒有按規(guī)定進(jìn)展雙人復(fù)核，從而產(chǎn)生投料的數(shù)量貨品名與工藝不全都錯(cuò)誤。82111濃縮后密度過大，可能導(dǎo)致藥液焦化、導(dǎo)致有效成分流失。82111蒸餾液收集量蒸餾藥渣煎煮加水量和煎煮時(shí)間煎煮投料數(shù)量及質(zhì)量〔等和蒸餾藥渣煎煮液濃縮液密度6時(shí)間藥坨外觀、含水量、含量不均一42287枯燥時(shí)間及投料數(shù)量選好的干丸含水量、丸重不符合要求42288〔茯苓濃縮液密度濃縮后密度過大，可能導(dǎo)致藥液焦化、導(dǎo)致有效成分流失。82111純化水系統(tǒng)消滅故障可能導(dǎo)致整批產(chǎn)批不合格。8純化水系統(tǒng)消滅故障可能導(dǎo)致整批產(chǎn)批不合格。82212空調(diào)系統(tǒng)消滅故障可能導(dǎo)致整批產(chǎn)批不合格。83112擰蓋不緊或裝量不夠。2619空調(diào)系統(tǒng)灌裝擰蓋或裝量批號(hào)打印錯(cuò)誤832批號(hào)打印錯(cuò)誤832批號(hào)打印錯(cuò)誤83213批號(hào)打印錯(cuò)誤83213復(fù)核號(hào)的復(fù)核號(hào)的復(fù)核1、各投料環(huán)節(jié)的復(fù)核2、各濃縮液的密度3、混合均勻度4、藥坨、干丸的質(zhì)量檢查5、空調(diào)系統(tǒng)和純化水系統(tǒng)的人為錯(cuò)誤或設(shè)備故障6、灌裝質(zhì)量7、外盒、標(biāo)簽、紙箱的2、3、4、7條，其它條都是QA與工藝員日常重點(diǎn)巡查的工程。第2、3、4、7條可以依據(jù)檢測(cè)出得數(shù)據(jù)間接推斷產(chǎn)品質(zhì)量并且有些參數(shù)直接影響成品質(zhì)量。評(píng)估后的工藝參數(shù)表中間體名稱 標(biāo)準(zhǔn)蒸餾液收集量濃縮稠膏

蒸餾液是投料量的0.8%-1.0%1.35-1.40含量：橙皮苷：4.0mg/g厚樸酚、和厚樸