醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用

醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染與臨床抗生素合理應(yīng)用莆田學(xué)院從屬醫(yī)院院感科主治醫(yī)師鄭金敢醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用1/26一、序言細(xì)菌耐藥性發(fā)生是細(xì)菌適應(yīng)環(huán)境改變一個(gè)生存方式，即使抗生素并不引發(fā)耐藥性，不過抗生素不合理使用會(huì)加劇這一過程。細(xì)菌所處環(huán)境中存在抗生素時(shí)，將對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生一個(gè)選擇性壓力，只有那些產(chǎn)生耐藥性基因細(xì)菌能夠生存?？咕幤肥褂玫迷蕉?，這種壓力也就越大。所以監(jiān)測了解常見細(xì)菌，尤其是醫(yī)院感染常見細(xì)菌耐藥情況，制訂合理使用抗生素標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范臨床抗感染治療，延緩細(xì)菌耐藥性發(fā)生以延長抗生素使用壽命，已成為保護(hù)人類健康資源當(dāng)務(wù)之急。醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用2/2620世紀(jì)40年代中期青霉素應(yīng)用，在開創(chuàng)抗感染治療新紀(jì)元同時(shí)，也出現(xiàn)了細(xì)菌反抗生素耐藥。其后伴隨新型抗菌藥品不停問世以及在全球范圍內(nèi)大量廣泛應(yīng)用，細(xì)菌反抗生素耐藥性日益突出，至80年代末已發(fā)展為嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題。院外感染中細(xì)菌耐藥突變發(fā)生率一直呈上升趨勢(shì)，而院內(nèi)感染幾乎均由耐藥菌造成，且常為多重耐藥株感染。醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用3/26細(xì)菌對(duì)一個(gè)新抗菌藥品產(chǎn)生耐藥性需要時(shí)間越來越短，人類發(fā)覺和生產(chǎn)一個(gè)新抗生素速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于細(xì)菌對(duì)其產(chǎn)生耐藥性速度，當(dāng)前幾乎用于臨床全部抗生素都有其對(duì)應(yīng)耐藥菌譜，尤其是耐甲氧西林金葡菌、耐萬古霉素金葡菌、腸球菌和多重耐藥結(jié)核菌出現(xiàn)，給臨床治療帶來了極大困難。醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用4/26二、常見醫(yī)院細(xì)菌感染及其病原體醫(yī)院感染定義：依據(jù)1月3日頒布《醫(yī)院感染診療標(biāo)準(zhǔn)（試行）》，醫(yī)院感染是指住院病人在醫(yī)院內(nèi)取得感染，包含在住院期間發(fā)生感染和在醫(yī)院內(nèi)取得出院后發(fā)生感染；但不包含入院前已開始或入院時(shí)已存在感染。醫(yī)院工作人員在醫(yī)院內(nèi)取得感染也屬醫(yī)院感染。醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用5/26醫(yī)院感染主要病原體是細(xì)菌，在不一樣地域和醫(yī)院里，醫(yī)院內(nèi)感染常見致病菌差異很大。不一樣感染部位，常見致病菌也有差異。1997～1998年歐洲14國家24個(gè)教學(xué)醫(yī)院從血液、院內(nèi)肺炎、皮膚軟組織和泌尿道感染中共分離得到15,704株細(xì)菌，發(fā)覺超出95%感染是由15個(gè)種屬細(xì)菌造成，其中葡萄球菌和大腸桿菌屬百分比超出50%。醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用6/26院內(nèi)感染肺炎中，由這兩種菌屬造成百分比超出30%；血液和泌尿道感染中，大腸桿菌所占百分比分別達(dá)20.8%和49.3%，占第一位；而在院內(nèi)肺部和皮膚感染中，葡萄球菌屬占第一位，所占百分比分別達(dá)21.5%和37.4%醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用7/26國內(nèi)1999年北京協(xié)和醫(yī)院從ICU分離到細(xì)菌中，革蘭氏陰性桿菌占58%，革蘭氏陽性球菌占32%，念珠菌占10%，陰性桿菌中不動(dòng)桿菌檢出率增高；革蘭氏陽性球菌中金黃色葡萄球菌占28%，表皮葡萄球菌占34%，糞腸球菌占23%，屎腸球菌6%。醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用8/26所以，引發(fā)醫(yī)院內(nèi)感染致病菌主要是革蘭陰性桿菌，以銅綠假單胞菌、克雷伯菌、腸桿菌、枸櫞酸桿菌、不動(dòng)桿菌和沙雷氏菌常見，部分感染由金黃色葡萄球菌和腸球菌等一些革蘭陽性球菌造成。近年來嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌等革蘭陰性細(xì)菌和厭氧菌如難辯梭狀芽胞桿菌分離率顯著增加，這些細(xì)菌經(jīng)常對(duì)各種抗生素耐藥，耐藥株分離率按高低次序依次為ICU→普通臨床科室→門診。醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用9/26細(xì)菌所致醫(yī)院感染中，以肺部感染、尿路感染、術(shù)后傷口感染最為常見。其中肺部感染在我國最多見，國外僅次于尿路感染，約占23.3%～42%，50%以上病原菌為革蘭陰性菌，病死率達(dá)35%，常見致病菌有克雷伯菌、金葡萄、銅綠假單孢菌和大腸桿菌。尿路感染發(fā)生率僅次于肺部感染，致病菌以大腸桿菌為主，其次為銅綠假單孢菌、克雷伯菌、金葡、變形桿菌，病死率13%～30%。術(shù)后傷口感染主要致病菌是腸球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單孢菌和腸桿菌，發(fā)生率13%～18%。醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用10/26三、醫(yī)院感染病原體耐藥性與抗生素應(yīng)用無可否定，正是抗生素使用使許多感染性疾病得到有效預(yù)防、控制和治療，但抗生素使用也給院內(nèi)感染帶來突出問題，即細(xì)菌耐藥性和感染細(xì)菌譜變遷。在美國，醫(yī)院取得性感染年死亡病例就達(dá)40，000，幾乎全部由耐藥細(xì)菌所致。醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用11/26研究證實(shí)，抗生素在醫(yī)院內(nèi)大量應(yīng)用或?yàn)E用是造成細(xì)菌耐藥株上升主要誘因，一些主要院內(nèi)感染病原體VRE、MRSA和耐藥肺炎克雷伯菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌和黃桿菌流行就與頭孢類抗生素大量使用親密相關(guān)，尤其與近年來三代頭孢菌素與萬古霉素濫用相關(guān)；而耐藥綠膿桿菌感染急劇增多則是亞胺培南大量應(yīng)用結(jié)果，臨床慣用于治療綠膿桿菌感染幾個(gè)抗生素包含亞胺培南、哌拉西林、環(huán)丙沙星和頭孢他定，其中亞胺培南是最易引發(fā)綠膿桿菌發(fā)生耐藥危險(xiǎn)原因。醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用12/26對(duì)當(dāng)前臨床用量最大抗菌藥品——β-內(nèi)酰胺類抗生素而言，革蘭陰性桿菌耐藥性要是其產(chǎn)生β–內(nèi)酰胺酶結(jié)果。早期單純?chǔ)?內(nèi)酰胺酶僅能水解青霉素類抗生素，但自三代頭孢菌素廣泛應(yīng)用于臨床以來，細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶已發(fā)生了變異。超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）既可水解青霉素類藥品，也能破壞頭孢菌素類藥品，尤其是三代頭孢菌素，革蘭陰性桿菌中大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌是主要產(chǎn)ESBL菌。醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用13/26資料顯示大腸桿菌中產(chǎn)ESBL菌株約占25%，肺炎克雷伯菌中約為57%，對(duì)三代頭孢菌素和氨曲南大多耐藥。產(chǎn)生AmpC酶革蘭陰性菌主要是腸桿菌科細(xì)菌，尤其是陰溝腸桿菌，一旦產(chǎn)生AmpC酶，對(duì)幾乎全部三代頭孢菌素均耐藥。而產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌，如嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌對(duì)碳青霉烯類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦均不敏感。醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用14/26臨床實(shí)踐顯示，限制抗生素應(yīng)用能夠恢復(fù)細(xì)菌敏感性。Louis等報(bào)道在美國克里夫蘭退伍軍人醫(yī)院，耐頭孢他啶肺炎克雷伯桿菌比率在最常使用頭孢他啶病房最高，從1993年第一季度8%上升到1994年第一季度28%，在改用哌拉西林、他唑巴坦后，耐頭孢他啶肺炎克雷伯桿菌于1994年第四季度降至10.2%；SeppalaH等報(bào)道，1988-1993年間在芬蘭當(dāng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素用量增加3倍以上時(shí)，A族鏈球菌對(duì)紅霉素耐藥率從5%升至19%，而在接下來幾年中用量降低50%時(shí)，GAS耐藥發(fā)生率也降至8.6%。醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用15/26在美國一家教學(xué)醫(yī)院中，當(dāng)嚴(yán)格控制頭孢類抗生素尤其是哌拉西林、他唑巴坦使用三年后，VRE感染從16%降至5%，MRSA也從35%降至23%；產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶克雷伯菌在嚴(yán)格控制頭孢類抗生素使用后，耐藥菌株分離率和由其造成院內(nèi)感染均顯著降低。所以加強(qiáng)反抗生素使用與細(xì)菌耐藥性關(guān)系認(rèn)識(shí)，防止無須要抗生素應(yīng)用，尤其是防止針對(duì)呼吸道病毒性感染抗生素使用，合理地選擇所使用抗生素種類對(duì)于控制細(xì)菌發(fā)生抗生素耐藥性含有極其主要意義，是值得每一個(gè)臨床醫(yī)生在醫(yī)療實(shí)踐中重視并加以處理問題。醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用16/26四、合理應(yīng)用抗生素治療醫(yī)院細(xì)菌感染抗菌藥品選擇及其合理使用是控制和治療院內(nèi)感染關(guān)鍵和主要辦法。在使用抗生素時(shí)，要考慮到患者全身情況、疾病程度、住院時(shí)間長短、已用過抗生素、細(xì)菌培養(yǎng)和藥品敏感結(jié)果、當(dāng)前當(dāng)?shù)赜蚝捅踞t(yī)院內(nèi)細(xì)菌耐藥性和流行趨勢(shì)。醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用17/26嚴(yán)格恪守合理使用抗生素標(biāo)準(zhǔn)：即病毒性感染者不用，發(fā)燒原因不明者若無顯著感染征象不用，盡可能防止皮膚粘膜局部使用抗生素，聯(lián)合使用必須有嚴(yán)格指征、細(xì)菌室定時(shí)通報(bào)細(xì)菌耐藥及流行情況、嚴(yán)格控制抗生素預(yù)防使用。因?yàn)椴灰粯拥赜蚝歪t(yī)院里，醫(yī)院內(nèi)感染常見致病菌差異很大，只有定時(shí)監(jiān)測本醫(yī)院內(nèi)感染細(xì)菌譜情況，才能指導(dǎo)臨床經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素。對(duì)任何一個(gè)感染要盡可能找到病原菌，開始經(jīng)驗(yàn)治療前必須留取標(biāo)本進(jìn)行病原學(xué)檢驗(yàn)或培養(yǎng)。醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用18/26依據(jù)不一樣感染部位推測可能致病菌，結(jié)合病情嚴(yán)重程度，選擇不一樣抗菌藥品和給藥路徑進(jìn)行初始治療，待病原結(jié)果回報(bào)后再依據(jù)藥敏結(jié)果來調(diào)整改療方案。如對(duì)敗血癥，可采取β-內(nèi)酰胺類抗生素和氨基糖苷類抗生素聯(lián)合并經(jīng)靜脈給藥。而中性粒細(xì)胞缺乏、免疫功效低下伴感染者要使用廣譜、強(qiáng)效抗菌藥品，同時(shí)要給予支持治療。醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用19/26產(chǎn)生ESBL細(xì)菌感染宜首選碳青霉烯類抗生素，也可選取頭霉素（如頭孢美唑，頭孢西?。┲委?。值得注意是，NCCLS（美國臨床和試驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)）制訂了僅限于肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌和大腸桿菌產(chǎn)ESBL株判斷標(biāo)準(zhǔn)，用此標(biāo)準(zhǔn)判定為產(chǎn)ESBL菌時(shí)，即便藥敏試驗(yàn)顯示敏感，也應(yīng)認(rèn)為這些細(xì)菌對(duì)廣譜頭孢菌素和單環(huán)類抗生素耐藥。醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用20/26產(chǎn)生AmpC酶革蘭陰性菌感染能夠選擇第四代頭孢菌素或碳青霉烯類抗生素。院內(nèi)取得性肺炎慣用經(jīng)驗(yàn)性治療方案有：①半合成青霉素+氨基糖苷類；②克林霉素+氨基糖苷類；③頭孢菌素+氨基糖苷類。醫(yī)院內(nèi)泌尿道感染經(jīng)驗(yàn)治療可選擇較新氟喹諾酮類藥品，或依據(jù)常見病原菌和尿沉渣革蘭染色結(jié)果選取抗菌藥品，劑量宜大并注射用藥。醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用21/26銅綠假單孢菌醫(yī)院內(nèi)感染常對(duì)現(xiàn)用于臨床各種抗生素耐藥，快速、準(zhǔn)確藥敏試驗(yàn)對(duì)治療含有顯著意義，但要注意其粘液樣菌落體外結(jié)果不能反應(yīng)臨床治療結(jié)果，如為呼吸道感染尚需首先確定是否為感染真正病原體，經(jīng)驗(yàn)治療可選擇碳青霉烯類抗生素或馬斯平。醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用22/26對(duì)葡萄球菌造成感染，可選擇較新氟喹諾酮類如左氧氟沙星等藥品，但如為耐藥株仍應(yīng)首選萬古霉素。美國疾病控制中心公布萬古代霉素應(yīng)用指南推薦在以下情況使用萬古霉素：①治療耐β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥革蘭陽性菌嚴(yán)重感染；②治療對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏患者革蘭陽性菌感染；③當(dāng)發(fā)生抗生素相關(guān)性腹瀉，滅滴靈治療無效，或者病情危重，可能危及生命時(shí)；④心內(nèi)膜炎高?；颊哌M(jìn)行一些操作后預(yù)防應(yīng)用；⑤在MRSA和MRSE感染高發(fā)醫(yī)院進(jìn)行假體或裝置植入手術(shù)時(shí)，萬古霉素應(yīng)在手術(shù)前即刻給予，假如手術(shù)超出6小時(shí)重復(fù)給藥一次。醫(yī)院耐藥細(xì)菌感染和臨床抗生素的合理應(yīng)用23/26對(duì)院內(nèi)VRE感染治療，因?yàn)楫?dāng)前尚無理想治療藥品，普遍采取聯(lián)適用藥，如半合成青霉素、氟喹諾酮類或喹奴普丁與大劑量氨基糖苷類抗生素適用。醫(yī)院耐