病毒性肝炎修

病毒性肝炎修第1頁/共145頁病原學甲型肝炎病毒微小RNA病毒科，嗜肝RNA病毒屬形態(tài)結(jié)構:32亞單位,實心、空心基因組：7478kbP1—編碼結(jié)構蛋白P2、p3---非結(jié)構蛋白基因型：7個，我國Ⅰ型抗原抗體系統(tǒng)：抗-HAVIgM抗-HAVIgG抵抗力：較強第2頁/共144頁第2頁/共145頁圖HAV電鏡照片，無包膜，球形，20面體對稱HAV第3頁/共144頁第3頁/共145頁病原學乙型肝炎病毒嗜肝DNA病毒科、嗜肝DNA病毒屬形態(tài)結(jié)構：大球形顆粒，又稱Dane顆粒是完整的HBV顆粒小球形顆粒：HBsAg

管形顆粒:HBsAg基因組及編碼蛋白：3200bp4個開放讀碼框架S、C、P、X區(qū)第4頁/共144頁第4頁/共145頁HBV的抵抗力很強，對熱、低溫、干燥、紫外線及一般濃度的消毒劑均能耐受。第5頁/共144頁第5頁/共145頁圖HBV三種顆粒，電鏡，負染×120000大球形顆粒管形顆粒小球形顆粒第6頁/共144頁第6頁/共145頁圖HBV基因組結(jié)構第7頁/共144頁第7頁/共145頁病原學乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng)

HBsAg:

有抗原性，無傳染性 意義

有助診斷 制備疫苗 流行病調(diào)查

抗-HBs:

保護性抗體第8頁/共144頁第8頁/共145頁病原學乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng)

HBcAg:HBV復制的標志

抗-HBcIgM:

急性期慢性肝炎急性發(fā)作（病情活動）第9頁/共144頁第9頁/共145頁病原學乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng)抗-HBcIgG:

低滴度-既往感染 高滴度-HBV復制 單獨陽性： 窗口期 低水平HBV感染第10頁/共144頁第10頁/共145頁病原學乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng)

HBeAg:病毒復制，傳染性強

HBeAg轉(zhuǎn)陰，HBV-DNA陽 性，為前C區(qū)突變

抗-HBe:

疾病恢復期傳染性降低長期存在DNA整合

第11頁/共144頁第11頁/共145頁病原學乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng)

HBV-DNA:直接、特異、敏感的 HBV復制的指標

Pre-S1 Pre-S2病毒復制的標志

Anti-pre-s2:

保護性抗體 抵抗力

第12頁/共144頁第12頁/共145頁圖急性乙肝血清特異抗原和抗體動態(tài)變化第13頁/共144頁第13頁/共145頁病原學丙型肝炎病毒黃病毒（Flavivirus）科、丙型肝炎病毒屬形態(tài)結(jié)構基因組及特點第14頁/共144頁第14頁/共145頁圖HCV示意圖第15頁/共144頁第15頁/共145頁病原學丙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng)

Anti-HCVIgG：有助診斷 病毒復制傳染性 無保護性

Anti-HCVIgM:肝炎急性期 慢性病毒復制期

HCVRNA：病毒復制的標志抵抗力第16頁/共144頁第16頁/共145頁病原學丁型肝炎病毒是一種缺陷病毒，必需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的輔助才能復制、表達及引起肝損害

anti-HDVIgM:急性感染慢性肝炎活動

anti-HDVIgG:非保護性抗體

HDVRNA:病毒復制的標志第17頁/共144頁第17頁/共145頁病原學戊型肝炎病毒萼狀病毒（Calicivirus）科特異性IgM和IgG抗體近期感染和早期診斷第18頁/共144頁第18頁/共145頁圖HEV電鏡圖，球狀無包膜，呈晶格狀排列HEV第19頁/共144頁第19頁/共145頁流行病學傳染源

HA和HE

急性感染病人 亞臨床感染者

HB HC HD

病人和病毒攜帶者第20頁/共144頁第20頁/共145頁流行病學傳播途徑

HA和HE

糞口途徑 密切接觸傳播

HB、HC、HD

輸血和注射傳播 母嬰傳播 密切接觸傳播 性接觸傳播第21頁/共144頁第21頁/共145頁流行病學易感人群

HA:6月后成為易感者 年齡增長易感性下降 終身免疫

HB：普遍易感，隨年齡增長 易感性下降

HC和HE：普遍易感，主要侵犯青壯年第22頁/共144頁第22頁/共145頁流行病學流行病學特征

散發(fā)性：各型肝炎均有散發(fā)

流行：污染的食物和水可引起甲肝和戊肝的流行流行爆發(fā)

季節(jié)性：

HA:秋冬季高峰HE：冬春季節(jié)

HB、HC、HD：無季節(jié)性，全年散發(fā)第23頁/共144頁第23頁/共145頁

全球乙肝病毒慢性感染的地理分布

HBsAg流行率e7%-高

2-7%-中

<2%-低第24頁/共144頁第24頁/共145頁第25頁/共144頁第25頁/共145頁我國乙型肝炎的流行情況2002年全國乙型肝炎血清流行病學調(diào)查表明，我國一般人群中HBsAg流行率為9.09%，估計約1.2億人為慢性HBV感染。其中慢性乙肝約3000萬例。全國每年死于與乙肝相關肝病約30萬例。莊輝.我國乙型肝炎病毒感染與挑戰(zhàn).中華傳染病雜志.2005,23Sup:2-6第26頁/共144頁第26頁/共145頁HBV流行趨勢HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC第27頁/共144頁第27頁/共145頁HBV流行趨勢2006年全國乙型肝炎流行病學調(diào)查結(jié)果表明，我國1～59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg攜帶率僅為0.96%。第28頁/共144頁第28頁/共145頁傳播途徑發(fā)生變化不同HBV流行區(qū)間人口流動增加醫(yī)源性傳播增加家庭內(nèi)傳播減少HBV水平傳播增加HBeAg陰性乙肝增多持續(xù)免疫壓力導致突變株選擇長期治療導致病毒變異PreC/C啟動子變異檢測方法靈敏度提高HBV感染和肝癌發(fā)病率下降－乙肝疫苗免疫HBV變異株增加HBV基因型研究深入莊輝.乙型肝炎流行病學進展.國外醫(yī)學·流行病學傳染病學分冊,2004,31:133-138近年乙肝流行病學特征第29頁/共144頁第29頁/共145頁經(jīng)血和血制品傳播：對獻血員篩查HBsAg后顯著降低母嬰傳播：圍生(產(chǎn))期傳播是母嬰傳播的主要方式，多為分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播(Ⅰ)

經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播：

未嚴格消毒的醫(yī)療器械、注射器(Ⅱ-2)

侵入性診療操作和手術(Ⅱ-2)

靜脈內(nèi)濫用毒品(Ⅰ)

修足、紋身、扎耳環(huán)孔(Ⅲ)

醫(yī)務人員工作中的意外暴露(Ⅲ)

共用剃須刀和牙刷等(Ⅲ)性接觸傳播：多個性伴侶者，HBV感染危險性增高(Ⅰ)HBV傳播方式HepatitisB.WorldHealthWHOWebsite./mediacentre/factsheets/fs204/en/inhtml.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.JHepatol，2003,39(Suppl):S3-S25.中華肝臟病雜志,2005,13:881-891第30頁/共144頁第30頁/共145頁

年齡組感染途徑

新生兒

母嬰傳播(圍產(chǎn)期)家庭傳播(皮膚不完整)兒童期青春期/成人性接觸注射吸毒的器具職業(yè)暴露

所有年齡

危險注射

其他與衛(wèi)生保健相關的因素

不同年齡組HBV傳播途徑第31頁/共144頁第31頁/共145頁

日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括用計算機等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲(蚊、臭蟲等)傳播未被證實。中華肝臟病雜志,2005,13:881-891《指南》指出：第32頁/共144頁第32頁/共145頁發(fā)病機理HA

免疫損傷

糞最大排毒期在ALT高之前 細胞培養(yǎng)HAV持續(xù)感染，不 出細胞病變 血和腎出現(xiàn)CIC，補體下降

細胞毒效應：細胞毒性T細胞殺傷

HAV感染靶細胞第33頁/共144頁第33頁/共145頁發(fā)病機理HB免疫損傷免疫反應不同，導致臨床表現(xiàn)各異肝外損傷慢性化機制HBV與HCC密切相關

第34頁/共144頁第34頁/共145頁HBeAganti-HBeHBVDNAALT

肝組織無明顯異常肝組織壞死炎癥表現(xiàn)肝組織無明顯異常肝組織壞死炎癥慢性HBV感染的自然病程

免疫耐受免疫清除非活動或低復制期再活動活動性慢性乙型肝炎肝硬化HBsAg活動性慢性乙型肝炎肝硬化LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682YimHJ,LokAS.Hepatology,2006,43:S173-S181第35頁/共144頁第35頁/共145頁感染時年齡是影響慢性化的主要因素(Ⅰ)圍生(產(chǎn))期感染的慢性化率 90%嬰幼兒時期感染的慢性化率 25％-30%5歲以上兒童，成人 2%-5%LaiCL,etal.Lancet2003;362:2089第36頁/共144頁第36頁/共145頁有癥狀感染慢性感染感染年齡出生1-6月7-12月1-4歲其它年齡兒童及成人100806040200不同年齡HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸第37頁/共144頁第37頁/共145頁免疫清除期的HBeAg陰轉(zhuǎn)，抗HBe陽轉(zhuǎn)伴有HBVDNA負荷的顯著降低生物化學和組織學炎癥的改善轉(zhuǎn)換后數(shù)月至數(shù)年逐漸出現(xiàn)纖維化的緩解FattovichG,etal.Hepatology,1986,6:162-172BortolottiF,etal.JHepatol,1998,29:184-190HsuYS,etal.Hepatology,2002,35:1522-1527FongTL,etal.Hepatology,1993,18:1313-1318第38頁/共144頁第38頁/共145頁HBV感染的轉(zhuǎn)歸急性HBV感染慢性HBV感染

成年期感染5%~10%

肝硬化肝功能衰竭肝細胞癌

慢性乙型肝炎5年發(fā)生率12%~25%5年發(fā)生率5%~15%5年發(fā)生率20%~23%肝移植嬰兒期感染85%~95%

第39頁/共144頁第39頁/共145頁HBV的復制過程CccDNA(((修補正鏈宿主RNA聚合酶RNApregenomecape3.5kbHBVDNA聚合酶第40頁/共144頁第40頁/共145頁影響肝硬化發(fā)生的因素(Ⅰ)人口特征男：女，2.2~18倍臨床特征

5年后肝硬化的發(fā)生，F(xiàn)1，0F2，6％

F3，17％HBVDNA負荷HBeAg持續(xù)陽性ALT水平高或反復波動嗜酒使肝硬化危險性增加6倍合并HDV、HCV、HIV感染合并HDV感染，急性肝炎至肝硬化9年(中位數(shù))

合并HIV感染，肝硬化危險性增加4.2倍IkedaK,etal.JHepatol,1998,28:930-938RosinaF,etal.Gastroenterology,1999,117:161-166ColinJF,etal.etal.Hepatology,1999,29:1306-1310BrunettoMR,etal.JHepatol,2002,36:263-270MazzellaG,etal.JHepatol,1996,24:141-147FattovichG,etal.Gut,2000,46:420-426第41頁/共144頁第41頁/共145頁發(fā)病機理HC病毒直接作用免疫損傷自身免疫細胞凋亡HE

細胞免疫損傷第42頁/共144頁第42頁/共145頁病理解剖急性肝炎 氣球樣變 嗜酸性變性 局灶性壞死第43頁/共144頁第43頁/共145頁病理解剖慢性肝炎輕度局灶性壞死輕度碎屑狀壞死中度中度碎屑狀壞死 橋狀壞死 纖維間隔形成重度 重度碎屑狀壞死 多處橋狀壞死 早期肝硬化第44頁/共144頁第44頁/共145頁乙型肝炎肝硬化的病理學診斷

慢性乙型肝炎的肝組織病理學特點：明顯的匯管區(qū)炎癥，浸潤的炎癥細胞主要為淋巴細胞，少數(shù)為漿細胞和巨噬細胞；炎癥細胞聚集常引起匯管區(qū)擴大，并可破壞界板引起界面肝炎（interfacehepatitis），又稱碎屑樣壞死（piecemealnecrosis）。匯管區(qū)炎癥及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病變活動及進展的特征性病變。小葉內(nèi)肝細胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝細胞炎癥壞死、匯管區(qū)及界面肝炎可導致肝內(nèi)膠原過度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進一步加重，可引起肝小葉結(jié)構紊亂，形成假小葉并進展為肝硬化。

第45頁/共144頁第45頁/共145頁修訂的HAI(Ishak)炎癥壞死評分匯管區(qū)周圍或間隔周圍界面肝炎（碎屑樣壞死=界面肝炎）融合性壞死局灶性壞死溶解、凋亡和局灶性炎癥匯管區(qū)炎癥IshaketalJHepatol1995;22:696-9第46頁/共144頁第46頁/共145頁修訂的HAI(Ishak)纖維化評分IshaketalJHepatol1995;22:696-9結(jié)構變化分值無纖維化0某些區(qū)域有纖維化擴展，有或無短的纖維隔1多數(shù)匯管區(qū)纖維擴展，有或無短的纖維隔2多數(shù)匯管區(qū)（P-P）橋樣纖維化擴展3匯管區(qū)明顯的橋樣纖維化擴展[匯管區(qū)至匯管區(qū)(p-p)及匯管區(qū)至小葉中央(p-c)]4明顯的橋樣纖維化（P-P和/或P-C），偶見小結(jié)節(jié)（不完全性肝硬化）5可能或肯定的肝硬化6第47頁/共144頁第47頁/共145頁慢性乙型肝炎診斷指標的意義及應用一、明確診斷、判斷病情和預后；二、評價抗病毒治療的應答，應答的指標：

1.ALT正?；?；

2.HBeAg的消失或血清學轉(zhuǎn)換；

3.HBVDNA病毒在量的變化；

4.肝臟組織學炎癥、壞死程度、纖維化程度；

5.肝組織中cccDNA水平檢測；

6.HBsAg的消失或血清學轉(zhuǎn)換。什么是慢性乙型肝炎抗病毒治療的最佳終點？第48頁/共144頁第48頁/共145頁病理解剖重性肝炎急性重型肝炎 大塊壞死、網(wǎng)狀支架塌陷、無纖維組織增生亞急性重型肝炎 大塊壞死、肝細胞再生、纖維組織增生慢性重型肝炎 慢性肝炎和肝硬化基礎上加上亞急性重型肝炎的病理改變第49頁/共144頁第49頁/共145頁病理解剖淤膽型肝炎 急性肝炎的病理變化 淤膽、毛細膽管擴張和膽栓形成第50頁/共144頁第50頁/共145頁病理生理黃疸小膽管壁上的肝細胞壞死，導致管壁破裂，膽汁回流入血竇腫脹的肝細胞和炎性細胞壓迫膽小管膽栓形成肝細胞攝取、結(jié)合、分泌膽紅素減少第51頁/共144頁第51頁/共145頁病理生理肝性腦病血氨和其他毒性物質(zhì)增加（短連脂肪酸、硫醇、色氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸）氨基酸失衡假性神經(jīng)遞質(zhì)學說其他誘發(fā)因素 致血氨增高的因素：低鉀、低鈉、消化道出血、進蛋白過多、感染、鎮(zhèn)靜劑、放腹水

第52頁/共144頁第52頁/共145頁病理生理出血 凝血因子缺乏

DIC

血小板減少 再障急性腎功不全 肝腎綜合征第53頁/共144頁第53頁/共145頁病理生理腹水 門脈高壓淋巴液生成增多腎素血管緊張素系統(tǒng)激活醛固酮和抗利尿激素分泌增加利鈉激素下降 白蛋白減少第54頁/共144頁第54頁/共145頁病理生理肝肺綜合征 肝炎和肝硬化出現(xiàn)氣促、呼吸困難、肺水腫、間質(zhì)性肺炎、盤狀肺不張和胸腔積液、低氧血癥等。（Pa02<10.6KPa)

肺內(nèi)毛細血管擴張 動-靜脈分流 內(nèi)毒素第55頁/共144頁第55頁/共145頁臨床表現(xiàn)

潛伏期

HA30天（15—45）

HB70天（30—180）

HC50天（15—150）

HE40天（10—70）甲與戊肝表現(xiàn)相似，發(fā)病急，發(fā)熱多，黃疸型多，有急性，暴發(fā)型和淤膽型，少有慢性乙和丙肝臨床表現(xiàn)相似，丙肝略輕，起病緩，常無發(fā)熱，除急性、重型、淤膽型外，有慢性，可發(fā)展為肝硬化和肝癌第56頁/共144頁第56頁/共145頁臨床表現(xiàn)

急性肝炎急性黃疸型肝炎

黃疸前期（5—7天） 乏力 消化道癥狀 少數(shù)有上呼吸道感染癥狀 血清病樣表現(xiàn)第57頁/共144頁第57頁/共145頁臨床表現(xiàn)

急性肝炎急性黃疸型肝炎

黃疸期（2—6W)

黃疸 肝脾腫大，觸痛 肝功異常：ALT升高，BIL升高

恢復期（2W—4M)

黃疸消退 癥狀消失 肝脾和肝功恢復正常第58頁/共144頁第58頁/共145頁圖黃疸第59頁/共144頁第59頁/共145頁臨床表現(xiàn)

急性肝炎急性無黃疸型肝炎 無黃疸 癥狀輕第60頁/共144頁第60頁/共145頁臨床表現(xiàn)

慢性肝炎病程〉6月或發(fā)病日期不明而臨床有慢肝表現(xiàn)者

輕度輕度癥狀和體征 輕度肝功異常

中度介于輕度和重度之間

重度癥狀嚴重 肝脾腫大肝掌蜘蛛痣、肝病面容第61頁/共144頁第61頁/共145頁圖肝掌與正常手掌對照圖第62頁/共144頁第62頁/共145頁慢性肝炎分度實驗室參考指標項目輕度中度重度ALT(u)≤3倍≥3~≤10倍>10倍TBIL(umol/)≤34.234.2~85.5>85.5A(g/L)≥3534~33≤32rep(%)≤2122~25≥26A/G1.5~1.31.2~1.0≤0.9PTA(%)79~7170~6160~40第63頁/共144頁第63頁/共145頁臨床表現(xiàn)重型肝炎急性重型肝炎

誘因過勞 營養(yǎng)不良 過度飲酒 應用損肝藥物 妊娠 感染 第64頁/共144頁第64頁/共145頁臨床表現(xiàn)急性重型肝炎

病后10天內(nèi) 有重型肝炎癥狀 黃肝血腸腹水臭 腎功不全加腦病亞急性重型肝炎起病10天以上急性重型肝炎的癥狀和體征 肝性腦病發(fā)生在疾病的晚期第65頁/共144頁第65頁/共145頁圖瘀斑（手）第66頁/共144頁第66頁/共145頁臨床表現(xiàn)慢性重型肝炎 慢性肝炎和肝硬化的病史、體征和實驗室發(fā)現(xiàn)亞急性重型肝炎的表現(xiàn)淤但型肝炎 肝內(nèi)梗阻性黃疸持續(xù)2~4個月 輕度消化道癥狀、瘙癢、白便、肝大 梗阻性黃疸的實驗室發(fā)現(xiàn)，ALT輕度增高第67頁/共144頁第67頁/共145頁乙型肝炎肝硬化診斷條件

乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，肝組織學表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成，兩者必須同時具備才能作出肝硬化病理診斷。第68頁/共144頁第68頁/共145頁

代償期肝硬化診斷條件

代償期肝硬化：一般屬Child-PughA級。可有輕度乏力、食欲減退或腹脹癥狀,ALT和AST可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn)?？捎虚T靜脈高壓征，如脾功能亢進及輕度食管胃底靜脈曲張，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、無腹水和肝性腦病等。第69頁/共144頁第69頁/共145頁非活動性HBsAg攜帶者診斷條件

非活動性HBsAg攜帶者：血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBVDNA檢測不到(PCR法)或低于最低檢測限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示：Knodell肝炎活動指數(shù)(HAI)<4或其他的半定量計分系統(tǒng)病變輕微。第70頁/共144頁第70頁/共145頁實驗室檢查血常規(guī)尿常規(guī)肝功能檢查血清酶學檢查：谷丙轉(zhuǎn)胺酶，谷草轉(zhuǎn)胺酶，谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶血清蛋白膽紅素凝血酶原活動度血氨第71頁/共144頁第71頁/共145頁

生物化學診斷

膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能，對了解病情輕重和監(jiān)測肝病發(fā)展有參考價值。第72頁/共144頁第72頁/共145頁生物化學診斷

凝血酶原時間（PT）及PTA：PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標，PTA是PT測定值的常用表示方法，對判斷疾病進展及預后有較大價值，近期內(nèi)PTA進行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標準之一，<20%者提示預后不良。亦有用國際標準化比值（INR）來表示此項指標者，INR值的升高同PTA值的下降有同樣意義。第73頁/共144頁第73頁/共145頁凝血酶原時間（PT）及PTA：PTA（％）＝：k/(PT-α)=303/(PT-8.7)PTA（％）＝（對照值-對照值×0.6）/(受檢值-對照值×0.6）第74頁/共144頁第74頁/共145頁

生物化學診斷

血清白蛋白：反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表現(xiàn)為血清白蛋白／球蛋白比值降低。第75頁/共144頁第75頁/共145頁實驗室檢查其它生化指標檢查電解質(zhì)血糖膽固醇補體甲胎蛋白膽汁酸第76頁/共144頁第76頁/共145頁甲胎蛋白（AFP）：明顯升高往往提示HCC，故用于監(jiān)測HCC的發(fā)生；AFP升高也可提示大量肝細胞壞死后的肝細胞再生，可能有助于判斷預后。但應注意AFP升高的幅度、持續(xù)時間、動態(tài)變化及其與ALT、AST的關系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和B超等影像學檢查結(jié)果進行綜合分析。

生物化學診斷第77頁/共144頁第77頁/共145頁實驗室檢查肝纖維化指標病原學檢查影像學檢查肝組織病理檢查第78頁/共144頁第78頁/共145頁HBV血清學檢測

HBV血清學標志及其意義—————————————————————————————項目意義—————————————————————————————HBsAg表示HBV感染抗-HBs表示對HBV有免疫力HBeAg可作為HBV復制和傳染性高的指標抗-HBe表示HBV復制水平低（但有前C區(qū)突變者例外）抗-HBc感染過HBV，無論是否被清除，均為陽性抗-HBcIgM抗-HBcIgM陽性提示HBV復制—————————————————————————————

目前常采用酶免疫法（EIA）、放射免疫法（RIA）、微粒子酶免分析法（MEIA）或化學發(fā)光法等檢測。為了解有無HBV與丁型肝炎病毒（HDV）同時或重疊感染，可測定HDAg、抗-HDV、抗-HDVIgM和HDVRNA。第79頁/共144頁第79頁/共145頁HBVDNA檢測

HBVDNA定性和定量檢測：反映病毒復制情況或水平，主要用于慢性HBV感染的診斷血清HBVDNA及其水平的監(jiān)測，以及抗病毒療效。檢測血清中HBVDNA水平的優(yōu)點評價疾病活動度（活動與非活動）篩查抗病毒治療的對象判斷療效第80頁/共144頁第80頁/共145頁并發(fā)癥肝內(nèi)并發(fā)癥：肝硬化、肝癌、脂肪肝肝外并發(fā)癥：膽道炎癥、胰腺炎、糖尿病、甲狀腺機能亢進、再生障礙性貧血、溶血性貧血、心肌炎、腎炎等重型肝炎：肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合征、感染第81頁/共144頁第81頁/共145頁診斷流行病學資料臨床表現(xiàn)實驗室檢查第82頁/共144頁第82頁/共145頁鑒別診斷其它原因引起的黃疸溶血性黃疸梗阻性黃疸第83頁/共144頁第83頁/共145頁鑒別診斷其它原因引起的肝炎其它病毒所致的肝炎感染中毒性肝炎藥物性肝損害酒精性肝病自身免疫性肝炎脂肪肝和妊娠急性脂肪肝肝豆狀核變性第84頁/共144頁第84頁/共145頁預后急性肝炎慢性肝炎重型肝炎淤膽型肝炎肝炎后肝硬化第85頁/共144頁第85頁/共145頁治療急性肝炎隔離休息清淡飲食保肝治療抗病毒治療——丙型肝炎第86頁/共144頁第86頁/共145頁治療慢性肝炎一般治療藥物治療保肝治療免疫調(diào)節(jié)抗纖維化治療抗病毒治療第87頁/共144頁第87頁/共145頁慢性乙型肝炎的總體治療目標最大限度地長期抑制或消除HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。第88頁/共144頁第88頁/共145頁慢性乙型肝炎的治療方法抗病毒免疫調(diào)節(jié)抗炎保肝抗纖維化對癥治療抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許,就應進行規(guī)范的抗病毒治療。第89頁/共144頁第89頁/共145頁慢性肝炎的抗病毒治療慢性乙型肝炎干擾素治療適應癥禁忌癥副作用療程核苷類似物治療第90頁/共144頁第90頁/共145頁抗病毒治療的一般適應證HBVDNA≥105拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，血總膽紅素水平應<2×ULN；如ALT<2×ULN，但肝組織學顯示KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死。具有(1)并有(2)或(3)的患者應進行抗病毒治療第91頁/共144頁第91頁/共145頁干擾素治療的監(jiān)測和隨訪治療前治療期間治療結(jié)束后血常規(guī)開始治療后的第一個月每周檢查1~2次血常規(guī)，以后每個月檢查1次直至治療結(jié)束每3個月檢查1次血常規(guī)生化學：ALT,膽紅素、白蛋白、膽紅素前三個月每月一次，以后可根據(jù)病情每2~3月一次3~6個月內(nèi)每兩個月檢測1次病毒學：血清學HBVDNA治療3個月時測定乙肝五項和HBVDNA每6個月檢測HBVDNA及五項血糖、心電圖、血壓、甲狀腺功能、尿常規(guī)。排除妊娠、排除自身免疫性疾病每3個月檢測甲狀腺功能，血糖等。定期評估精神狀態(tài)繼續(xù)評估精神狀態(tài)第92頁/共144頁第92頁/共145頁抗病毒治療的一般適應證對達不到上述治療標準者，應監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBVDNA陽性，且ALT異常，也應考慮抗病毒治療(III)。應注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高也應排除因應用降酶藥物后ALT暫時性正常。第93頁/共144頁第93頁/共145頁干擾素不良反應及處理不良反應癥狀處理流感征候群頭痛、疲勞或乏力、肌痛，關節(jié)痛、發(fā)熱，寒戰(zhàn)可在睡前注射IFN，或同時服用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥骨髓抑制

ANC≤1.0×109/L，PLT<50×109/LANC≤0.75×109/L，PLT<30×109/LANC明顯降低者IFNα減量；1～2周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量停藥。可用G-CSF、GM-CSF精神異常

抑郁最常見妄想癥重度焦慮精神病治療前應評估患者精神狀況治療過程中密切觀察出現(xiàn)癥狀用抗抑郁藥治療癥狀嚴重者，及時停藥。自身抗體產(chǎn)生

抗甲狀腺抗體，抗核抗體，抗胰島素抗體多數(shù)患者無明顯臨床表現(xiàn)，臨床癥狀嚴重者應停藥。其它

腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎停藥HoofnagleJH.NEnglJMed1997;336:347-356第94頁/共144頁第94頁/共145頁抗病毒治療應答1．完全應答(completeresponse,CR):

HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常，HBVDNA檢測不出(PCR法)和HBeAg血清學轉(zhuǎn)換；

HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常，HBVDNA檢測不出(PCR法)。2．部分應答(partialresponse,PR):

介于完全應答與無應答之間。如HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常，HBVDNA<105

拷貝/ml，但無HBeAg血清學轉(zhuǎn)換。3．無應答(non-response,NR):

未達到以上應答者。第95頁/共144頁第95頁/共145頁干擾素抗病毒療效的預測因素HBVDNA<2108

拷貝／ml；治療前高ALT水平；女性；病程短；非母嬰傳播；肝臟纖維化程度輕；對治療的依從性好；無HCV、HDV或HIV合并感染者?；蛐?/p>

治療12周時的早期病毒學應答對預測療效也很重要第96頁/共144頁第96頁/共145頁干擾素治療的禁忌證絕對禁忌證相對禁忌證妊娠精神病史(如嚴重抑郁癥)未能控制的癲癇未戒斷的酗酒/吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化有癥狀的心臟病治療前中性粒細胞計數(shù)<1.0109/L治療前血小板計數(shù)<50109/L甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高血壓總膽紅素51mol/L，特別是以間接膽紅素為主者第97頁/共144頁第97頁/共145頁干擾素不良反應及處理不良反應流感征候群骨髓抑制精神異常自身抗體產(chǎn)生其它第98頁/共144頁第98頁/共145頁HBsAg衣殼部分雙鏈

DNA拉米夫定阿德福韋恩替卡韋A(n)有感染性的乙肝病毒顆粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因組mRNA核苷(酸)類似物的作用機制第99頁/共144頁第99頁/共145頁(一)拉米夫定(lamivudine)長期治療可以減輕炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率。隨機對照臨床試驗表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC發(fā)生率。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長生存期。國外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好。對乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定與HBIG聯(lián)用，可明顯降低肝移植后HBV再感染，并可減少HBIG劑量。第100頁/共144頁第100頁/共145頁疾病進展患者的比例月安慰劑(n=215)ITT人群拉米夫定(n=436)p=0.001拉米夫定安慰劑P=0.00121%9%Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.

拉米夫定延緩了肝硬化患者的疾病進展安慰劑第101頁/共144頁第101頁/共145頁安慰劑

(n=215)拉米夫定

(n=436) 診斷HCC的比例診斷時間（月）拉米夫定安慰劑P=0.047不包括第一年的5個病例:HR=0.47;P=0.052Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.

拉米夫定應用降低了HCC的發(fā)生5%10%第102頁/共144頁第102頁/共145頁024681012048122028364452治療時間（周）

血清

HBVDNA(pg/mL)00.51.01.52.02.5血清ALT(xULN)ALTHBVDNAn=30n=19Perrilloetal1999終末期肝病應用拉米夫定治療的效果第103頁/共144頁第103頁/共145頁(二)阿德福韋酯(adefovirdipivoxil)本藥對拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效。在較大劑量時有一定腎毒性，主要表現(xiàn)為血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10mg劑量對腎功能影響較小，對應用阿徳福韋酯治療者，應定期監(jiān)測血淸肌酐和血磷。阿德福韋酯已獲我國SFDA批準用于治療慢性乙型肝炎，其適應證為肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺１舅幱绕溥m合于需長期用藥或已發(fā)生拉米夫定耐藥者。第104頁/共144頁第104頁/共145頁(三)恩替卡韋(entecavir)成人每日口服0.5mg能有效抑制HBVDNA復制，療效優(yōu)于拉米夫定，對發(fā)生YMDD變異者將劑量提高至每日1mg能有效抑制HBVDNA復制（四）替比夫定成人每日口服0.6mg能有效抑制HBVDNA復制，耐藥率或?qū)е虏《痉磸梼?yōu)于拉米夫定。可用于孕婦。第105頁/共144頁第105頁/共145頁治療前治療期間治療結(jié)束后生化學：ALT,AST，膽紅素、白蛋白前3個月每月一次，以后可根據(jù)病情每3月一次3~6個月內(nèi)每兩個月檢測1次病毒學：血清學HBVDNA治療3個月時測定乙肝五項和HBVDNA每6個月檢測HBVDNA及五項根據(jù)病情需要檢測血常規(guī)，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等根據(jù)病情需要檢測血常規(guī)，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等

肝組織學檢查肝組織學檢查應用核苷(酸)類似物治療時的監(jiān)測和隨訪第106頁/共144頁第106頁/共145頁無論治療前HBeAg陽性或陰性，治療1年時HBV-DNA仍未轉(zhuǎn)陰者可停藥觀察，或改用其他有效抗病毒藥治療(可先重疊用藥1~3個月)。

肝硬化或肝功能失代償病人，不可輕易停藥

應用核苷(酸)類似物治療時的監(jiān)測和隨訪第107頁/共144頁第107頁/共145頁慢性肝炎的抗病毒治療慢性丙型肝炎適應癥療效判定聯(lián)合治療療程第108頁/共144頁第108頁/共145頁重型肝炎的治療一般支持療法促進肝細胞再生并發(fā)癥的治療肝性腦病上消化道出血繼發(fā)感染肝腎綜合征

抗病毒治療人工肝支持系統(tǒng)肝移植第109頁/共144頁第109頁/共145頁淤膽型肝炎的治療同急性肝炎激素治療第110頁/共144頁第110頁/共145頁預防控制傳染源切斷傳播途徑保護易感人群第111頁/共144頁第111頁/共145頁

年齡組感染途徑

新生兒

母嬰傳播(圍產(chǎn)期)家庭傳播(皮膚不完整)兒童期青春期/成人性接觸注射吸毒的器具職業(yè)暴露

所有年齡

危險注射

其他與衛(wèi)生保健相關的因素

不同年齡組HBV傳播途徑第112頁/共144頁第112頁/共145頁

日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括用計算機等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲(蚊、臭蟲等)傳播未被證實。中華肝臟病雜志,2005,13:881-891《指南》指出：第113頁/共144頁第113頁/共145頁乙肝預防措施包括：

乙型肝炎疫苗預防傳播途徑預防意外暴露HBV后預防對患者和攜帶者的管理中華肝臟病雜志,2005,13:881-891第114頁/共144頁第114頁/共145頁新生兒HBV疫苗納入計劃免疫管理，但疫苗需自費1992.01.012002.01.01HBV疫苗納入計劃免疫，疫苗免費，但需支付手續(xù)費，約10元人民幣2005.06.01新生兒HBV疫苗接種完全免費乙肝疫苗是預防HBV感染的最有效方法中華肝臟病雜志,2005,13:881-891第115頁/共144頁第115頁/共145頁乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒和高危人群中華肝臟病雜志,2005,13:881-891第116頁/共144頁第116頁/共145頁McMachonBJ,etal.JInfctDis,1985,151:599-603;EdmundsWJ,etal.ProcBiolSci,1993,253:197-201;HyamsKC,etal.ClinInfectDis,1995,20:992-1000;BeasleyRP,etal.Lancet,1983,2:1099-2102;MMWR,2005,54(RR-16)HBV感染時間與乙肝慢性化的關系新生兒＜5歲兒童≥5歲人群

感染時間慢性化發(fā)生率(%)9030＜5第117頁/共144頁第117頁/共145頁“對于HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后24h內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)(最好在出生后12h內(nèi)，劑量應≥100IU)，同時在不同部位接種10g重組酵母或20g中國倉鼠卵母細胞(CHO)乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[10,26,27]”“對HBsAg陰性母親的新生兒可用5g重組酵母或10gCHO乙型肝炎疫苗免疫”新生兒乙肝疫苗免疫中華肝臟病雜志,2005,13:881-891第118頁/共144頁第118頁/共145頁“對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為5g重組酵母或10gCHO乙型肝炎疫苗；對成人建議接種20g重組酵母或20gCHO乙型肝炎疫苗?！敝腥A肝臟病雜志,2005,13:881-891第119頁/共144頁第119頁/共145頁100806040200血清學保護率(%)2個月3個月6個月接種第1針后時間20g疫苗組10g疫苗組P<0.05兩組接種時間為：0、1個月血清學保護：抗-HBsGMT

≥10mIU/mL接種10g和20g乙型肝炎疫苗組血清學保護率比較ul-HaqN,etal.Immunogenicityof10and20microgramhepatitisBvaccineinatwo-doseschedule.Vaccine.2003;21:3179-85第120頁/共144頁第120頁/共145頁接種10g和20g乙型肝炎疫苗組抗-HBsGMT比較20g疫苗組，n=25110g疫苗組，n=25650000400003000020000100000GMT(mIU/ml)P>0.05P<0.05P<0.001男性(<20歲)女性(<20歲)女性(20-24歲)男性(20-24歲)男性(24歲)女性(24歲)女性(總)男性(總)男性＋女性接種程序為0、1、6個月ChiaramonteM,etal.Vaccine,1996,14:135-137第121頁/共144頁第121頁/共145頁為什么《指南》建議對HBsAg陽性母親的新生兒應用HBIG和乙肝疫苗聯(lián)合免疫？第122頁/共144頁第122頁/共145頁

單用乙肝疫苗免疫阻斷母嬰傳播的保護率為87.8%

(Ⅱ-3)

HBIG和乙肝疫苗聯(lián)合免疫阻斷母嬰傳播的保護率為95%~97%

(I)

美國建議對HBsAg陽性母親的新生兒應用HBIG和乙肝疫苗聯(lián)合免疫，并要求在出生12小時內(nèi)注射

(II)EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB(JHepatology,2003,38:533-540)AASLDPracticeGuideline:ChronicHepatitisB(Hepatology,2004,39:857-861)CDC.MMWR,1985,34:313-346;2.WongVC,etal.Lancet,1984,1:921-926MMWR,2005,54(RR-16);中華肝臟病雜志,2005,13:881-891第123頁/共144頁第123頁/共145頁

HBsAg和HBeAg雙陽性母親所生嬰兒，如不進行HBIG和乙肝疫苗預防，6月齡時70%~90%感染HBV

HBsAg陽性但HBeAg陰性母親所生嬰兒，如不進行HBIG和乙肝疫苗預防，6月齡時＜10%感染HBV

少數(shù)圍產(chǎn)期感染的新生兒發(fā)生暴發(fā)性乙肝也有報道因此，對HBsAg陽性母親所生的嬰兒應采用HBIG和乙肝疫苗聯(lián)合預防OkadaK,etal.NEnglJMed,1976,294:746-749;BeasleyRP,etal.AmJEpidemiol,1977,105:94-98;WongVC,etal.Lancet,1984,1:921-926;StevensCE,etal.JMedVirol,1979,3:237-241;XuZY,etal.Pediatrics,1985,76:713-718;StevensCE,etal.JAMA,1985,253:1740-1745;CDC.MMWR,2001,50:94-97;FawazKA,etal.NEnglJMed,1975,293:1357-1359第124頁/共144頁第124頁/共145頁HBIG應用特點被動免疫，暫時保護(為3~6個月)與乙肝疫苗聯(lián)合用于暴露后預防單獨HBIG可用于乙肝疫苗無應答者的暴露后預防未證實HBIG可傳播HIV、HBV、HCV“NoevidenceexiststhatHBV,HCV,orHIVeverhasbeentransmittedbyHBIGcommerciallyavailableintheUnitedStates.”MMWR,2005,54(RR-16)第125頁/共144頁第125頁/共145頁“StudiessuggestethatbreastfeedingbyanHBsAg-positivemotherdoesnotincreasetheriskforacquisitionofHBVinfectionintheinfant(63).”《指南》：“新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性的母親哺乳[29](III)?！盚BsAg陽性母親能否喂奶？BeasleyRP,etal.Lancet,1975,2:740-741;WHOMMWR,2005,54(RR-16)第126頁/共144頁第126頁/共145頁不同體液中HBV濃度

高濃度

中等濃度

低濃度/檢測不到精液陰道分泌液唾液全血血清傷口分泌液尿液糞便汗水眼淚母乳/ncidod/diseases/hepatitis/slideset/index.htm第127頁/共144頁第127頁/共145頁核苷(酸)類似物能否用于HBV阻斷母嬰傳播？Inpregnantmothers,nofirmrecommendationcanbemadeontheuseofnucleosideanaloguesinthepreventionoftransmissionbecauseof

thelackofsufficientdataandconflictingresultswithregardtoefficacyandadverseevents.WomenwithchronichepatitisBwhobecomepregnantwhileontherapycancontinuetreatment,butthestageofmother’sliverdiseaseandpotentialbenefitoftreatmentmustbe

weighedagainst

thesmallrisktothefetus.《APASL共識》LiawYF,etal.LiverInternational,2005,25:742-489第128頁/共144頁第128頁/共145頁體重＜2000g早產(chǎn)兒應如何接種乙肝疫苗？陽性不詳陰性出生≤12h接種HBIG+乙肝疫苗1~2月齡后再接種3針乙肝疫苗(出生時1針除外)9~18月齡時檢測HBsAg和抗-HBs出生≤12h接種HBIG+乙肝疫苗檢測母親HBsAg1~2月齡時根據(jù)母親HBsAg情況，接種乙肝疫苗(出生時1針除外)1月齡或出院時接種乙肝疫苗完成全程乙肝疫苗免疫母親HBsAg建議MMWR,2005,54(RR-16)＊1月齡后對乙肝疫苗應答與足月產(chǎn)兒相同第129頁/共144頁第129頁/共145頁HBsAg陽性母親所生嬰兒，如出生時未發(fā)生圍產(chǎn)期感染，與其母親長期接觸，至4歲時38%嬰兒發(fā)生HBV感染兒童與HBV慢性感染者長期生活在一起，可通過經(jīng)皮膚或黏膜暴露血液或體液(如共用牙刷、接觸皮膚傷口滲出液及接觸HBV污染的表面)等感染未接種乙肝疫苗的長期住院兒童可感染HBV在兒童保育院也偶有HBV經(jīng)人-人傳播的報道HBV可經(jīng)不安全注射傳播BeasleyRP,etal.JInfectDis,1983,147:185-190;SteinbergSC,etal.JPediatr,1975,87:753-756;NordenfeltE,etal.ScandJIfectDis,1978,10:161-163;PerrilloRP,etal.JInfectDis,1984,149:796-800;PerrilloRP,etal.AmJEpidemiol,1986,123:690-698;ShapiroCN,etal.PediatrInfectDisJ,1989,8:870-875;DesedaCC,etal.PediatrInfectDisJ,1994,13:828-830第130頁/共144頁第130頁/共145頁感染率(%)10080604020003691215年靜脈吸毒者男同性戀醫(yī)護人員異性戀者高危行為持續(xù)時間與HBV感染率的關系/ncidod/diseases/hepatitis/slideset/index.htm第131頁/共144頁第131頁/共145頁21,700,0002,000,00096,000~33~42~2HBVHCVHIV/mediacentre/factsheets/fs231/en/16,000,000,000注射/年~33%發(fā)展中國家不安全注射全球每年不安全注射所致疾病疾病

安全注射所致感染人數(shù)

占所有新感染%第132頁/共144頁第132頁/共145頁不安全注射危害的實驗證據(jù)注射后留在針尖上的第一滴液體，在39次中有17次發(fā)現(xiàn)紅細胞，紅細胞由針尖處轉(zhuǎn)移到注射器內(nèi)的液體中只要45秒。注射10-7ml1:10補體結(jié)合滴度的HBsAg血漿，可引起隱性感染，并可能成為攜帶者；注射10-4ml可引起顯性感染。對靜脈吸毒人群HBV感染研究結(jié)果顯示：HBV感染標志陽性率為88.24%；HBsAg攜帶率為40.81%。第133頁/共144頁第133頁/共145頁乙肝疫苗成功免疫后第1年抗-HBs下降最快，然后緩慢下降。對乙肝疫苗初免有應答兒童(抗-HBs≥10mIU/mL)，于接種疫苗后5~15年，15%~50%抗體水平較低或測不到(陰性)。乙肝疫苗免疫后可檢測到抗-HBs的持續(xù)時間與接種后抗體的水平有關MMWR,2005,54(RR-16)第134頁/共144頁第134頁/共145頁BanatvalaJE,etal.JViralHepat,2003,10:1-6;PetersenKM,etal.PediatrInfectDisJ,2004,23:650-655;WuJS,etal.JInfectDis,1999,179:1319-1325;StevensCE,etal.NEnglJMed,1984,311:496-501;MMWR,2005,54(RR-16)盡管抗-HBs已下降至＜10mIU/mL，但幾乎所有接種者仍具有對HBV感染的保護作用，疫苗持續(xù)保護的機制是通過抗原特異性B和T細胞克隆的選擇性增殖和分化而保留免疫記憶在13~23年前接種過乙肝疫苗并有應答者，其抗-HBs＜10m