皮質(zhì)醇增多癥上

皮質(zhì)醇增多癥上第1頁/共60頁

概念

皮質(zhì)醇增多癥又稱Ｃushing’s綜合征，是腎上腺皮質(zhì)分泌過量的糖皮質(zhì)激素所致。臨床表現(xiàn)為滿月臉、多血質(zhì)外貌、向心性肥胖、皮膚紫紋、痤瘡、高血壓和骨質(zhì)疏松等。

第2頁/共60頁第3頁/共60頁腎上腺的結(jié)構(gòu)球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶髓質(zhì)第4頁/共60頁第5頁/共60頁第6頁/共60頁第7頁/共60頁

下丘腦（CRH）

垂體（ACTH）

腎上腺（糖皮質(zhì)激素）

glucocorticoid

靶器官第8頁/共60頁發(fā)病率及死亡率歐洲數(shù)據(jù)顯示庫欣綜合征的年發(fā)病率為2／100萬人一3／100萬人，男女比例約為為1：3。庫欣綜合征患者的死亡率較正常人群高4倍，并發(fā)癥：高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松及代謝綜合征，故增加了心血管疾病的危險(xiǎn)性，導(dǎo)致庫欣綜合征患者的大多數(shù)死因?yàn)樾?、腦血管事件或嚴(yán)重感染。第9頁/共60頁

下丘腦一垂體一腎上腺軸(HPA軸)的過度反應(yīng)也會(huì)出現(xiàn)類庫欣綜合征的表現(xiàn)，因此生理性和病理性的高皮質(zhì)醇血癥之間也存在重疊。心理性疾病如抑郁癥、焦慮癥和強(qiáng)迫癥；控制不佳的糖尿病、酗酒等可產(chǎn)生疑似庫欣綜合征的檢查結(jié)果。第10頁/共60頁病因分類ＡＣＴＨ依賴型Cushing病(70%):ACTH

雙腎上腺彌漫性增生、大結(jié)節(jié)樣增生垂體80%微腺瘤，10%大腺瘤可被大劑量地塞米松抑制可受CRH興奮異位ACTH、ＣＲＨ綜合征（５％）

肺癌、胸腺癌、胰腺癌進(jìn)展快

下丘腦的轉(zhuǎn)移性前列腺癌和鞍內(nèi)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤（分泌ＣＲＨ）第11頁/共60頁

病因分類

非ＡＣＴＨ依賴型

腎上腺腺瘤（２０％）：成年男性多見

腎上腺腺癌（５％）：病情重、進(jìn)展快高血壓、低血鉀，女性：多毛，痤瘡，陰蒂肥大。轉(zhuǎn)移癥狀第12頁/共60頁非ＡＣＴＨ依賴型

雙側(cè)腎上腺小結(jié)節(jié)樣增生：（Meador征）大劑量地塞米松不抑制，ACTH，兒童和青年好發(fā)

巨大結(jié)節(jié)性腎上腺病：

Carney綜合征，罕見，顯性遺傳，著色斑，腫瘤不依賴ACTH的腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生

其他特殊類型（下次講座）

病因分類第13頁/共60頁第14頁/共60頁

１.脂代謝障礙２.蛋白質(zhì)代謝障礙３.糖代謝紊亂４.電解質(zhì)紊亂５.高血壓６.性功能障礙７.血液系統(tǒng)８.易感染，抵抗力低９.神經(jīng)系統(tǒng)

10.皮膚色素沉著

臨床表現(xiàn)

（Clinicalfeatures）第15頁/共60頁

臨床表現(xiàn)

（Clinicalfeatures）１、脂代謝障礙

(Lipidmetabolicdisturbance)

脂肪的分解、合成加速脂肪重新分布

向心性肥胖

滿月臉，水牛背

第16頁/共60頁

臨床表現(xiàn)

（Clinicalfeatures）第17頁/共60頁

臨床表現(xiàn)

（Clinicalfeatures）第18頁/共60頁

臨床表現(xiàn)

（Clinicalfeatures）第19頁/共60頁

２.蛋白質(zhì)代謝障礙

Proteinmetabolicdisturbance

促進(jìn)蛋白分解、抑制蛋白合成Clinical:皮膚菲薄，

毛細(xì)血管脆性

瘀斑

紫紋：臀部、腹下側(cè)、大腿

疲乏，無力

感染，骨質(zhì)疏松，小兒生長減慢

第20頁/共60頁

臨床表現(xiàn)

（Clinicalfeatures）第21頁/共60頁

臨床表現(xiàn)

（Clinicalfeatures）第22頁/共60頁

糖異生

高血糖胰島素抵抗

糖耐量減退類固醇性糖尿?。?糖代謝紊亂

(Glucosemetabolicdisturbance)第23頁/共60頁

4.心血管異常

Cardiovasculardisease

皮質(zhì)醇、脫氧皮質(zhì)酮腎素-血管緊張素高血壓高凝狀態(tài)脂代謝紊亂

心血管并發(fā)癥高血壓第24頁/共60頁

5.性功能障礙

Abnormalsexfunction女性：

月經(jīng)減少、不規(guī)則、閉經(jīng)、多毛、痤瘡、男性化腎上腺癌男性：性欲減退、陰莖縮小、睪丸變軟。第25頁/共60頁

臨床表現(xiàn)

（Clinicalfeatures）第26頁/共60頁第27頁/共60頁第28頁/共60頁

6.電解質(zhì)紊亂

Electrolytedisturbance

明顯低鉀堿中毒：腎上腺癌異位ACTH綜合征

7.血液系統(tǒng)(Blooddisturbance

Rbe↑Hb↑)→多血質(zhì)

臨床表現(xiàn)（Clinicalfeatures）第29頁/共60頁多血質(zhì)第30頁/共60頁

８.易感染，抵抗力低

９.神經(jīng)系統(tǒng)（Emotionalchanges）

10.皮膚色素沉著（Pigmention）:

異位ACTH綜合征:ACTH，β-LPH，

N-POMC

臨床表現(xiàn)（Clinicalfeatures）第31頁/共60頁

臨床表現(xiàn)

（Clinicalfeatures）第32頁/共60頁篩查對(duì)象推薦對(duì)以下人群進(jìn)行庫欣綜合征的篩查：(1)年輕患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、高血壓等與年齡不相稱的臨床表現(xiàn)；(2)具有庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)，且進(jìn)行性加重，特別是有典型癥狀如肌病、多血質(zhì)、紫紋、瘀斑和皮膚變薄的患者；(3)體重增加而身高百分位下降，生長停滯的肥胖兒童；(4)腎上腺意外瘤患者。第33頁/共60頁擬診庫欣24h尿F，血F晝夜節(jié)律，小劑量DX抑制試驗(yàn)正常異常

確診庫欣

假庫欣憂郁、酗酒排除庫欣進(jìn)一步檢查庫欣綜合征的診斷步驟第34頁/共60頁輔助檢查1.影像學(xué)檢查B超CTMRI2.地塞米松

抑制試驗(yàn)血漿皮質(zhì)醇不受地塞米松的明顯抑制。3.ACTH試驗(yàn)垂體性Cushing和異位ACTH綜合征者有反應(yīng)，原發(fā)腫瘤者多無反應(yīng)。4.皮質(zhì)醇測定血漿皮質(zhì)醇水平增高且晝夜節(jié)律消失。24h尿17-羥皮質(zhì)類固醇、尿游離皮質(zhì)醇升高。第35頁/共60頁生化檢查1.尿游離皮質(zhì)醇(UFC)最有用的最初檢查方法結(jié)果的判定正常：20－90ug/dlCushing>150ug/dl第36頁/共60頁薦至少測定2次尿或唾液皮質(zhì)醇提高可信度，因測定游離態(tài)的皮質(zhì)醇，故不受皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白影響。因?yàn)榇蠖鄶?shù)兒童患者的體重接近成人體重(>45kg)，故成人的24hUFC的正常范圍也適用于兒童患者。飲水量過多(≥5L／d)、任何增加皮質(zhì)醇分泌的生理或病理狀態(tài)都會(huì)使UFC升高而出現(xiàn)假陽性結(jié)果；在中、重度腎功能不全患者，GFR<60ml／min時(shí)可出現(xiàn)UFC明顯降低的假陰性結(jié)果第37頁/共60頁2.午夜唾液皮質(zhì)醇測定用被動(dòng)流涎法使唾液流進(jìn)塑料管，或在口腔內(nèi)放置一個(gè)棉塞(salivette)讓患者咀嚼1～2min后再采集唾液，建議使用后一方法。唾液在室溫或冷藏后仍能穩(wěn)定數(shù)周，采集唾液前要避免吸煙。為了避免應(yīng)激狀態(tài)，應(yīng)在安靜狀態(tài)下采集唾液。因唾液中只存在游離狀態(tài)的皮質(zhì)醇，并與血中游離皮質(zhì)醇濃度平行，且不受唾液流率的影響，故唾液皮質(zhì)醇水平的晝夜節(jié)律改變和午夜皮質(zhì)醇低谷消失是庫欣綜合征患者較穩(wěn)定的生化改變。第38頁/共60頁點(diǎn)評(píng)文獻(xiàn)報(bào)道測定午夜0：00唾液皮質(zhì)醇用于診斷庫欣綜合征的敏感性為92％一100％、特異性為93％一100％，其在成人的診斷準(zhǔn)確性與UFC相同?；家钟舭Y、值夜班者和罹患嚴(yán)重疾病患者的皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律也可有改變。需進(jìn)行鑒別。采用不同的檢測方法如質(zhì)譜分析法替代放射免疫法(RIA)，則特異性由85％增至92％。第39頁/共60頁生化檢查尿游離皮質(zhì)醇(UFC)多次UFC正常，不太可能是Cushing并非所有臨床情況下都是最好的方法UFC升高還可見于憂郁(40%)和PCOS(50％)第40頁/共60頁生化檢查3.晝夜節(jié)律消失是Cushing綜合征的特征午夜(sleeping)血F更有意義第41頁/共60頁血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律

檢查時(shí)需測定8：00、16：00和午夜0：00的血清皮質(zhì)醇水平，午夜行靜脈抽血時(shí)必須在喚醒患者后1～3min內(nèi)完成并避免多次穿刺的刺激，或通過靜脈內(nèi)預(yù)置保留導(dǎo)管采血，以盡量保持患者于安靜睡眠狀態(tài)各研究中心應(yīng)制定自己實(shí)驗(yàn)室的診斷切點(diǎn)值。0：00血清皮質(zhì)醇切點(diǎn)提高至>7.5ug／dl(207nmol／L)，則特異性增至87％第42頁/共60頁正常人2400

08001600庫欣病患者240008001600正常人和庫欣患者的血F晝夜節(jié)律第43頁/共60頁生化檢查4.午夜1mgDX抑制試驗(yàn)(DST)最常用的排除性篩查方法血F3.6-7.2ug/dl(70－200nmol/L)

正常<5ug/dlCushing>10ug/dl血F<1.8ug/dl(50nmol/L)可排除Cushing

代價(jià)：假陽性率升高第44頁/共60頁1mg過夜地塞米松抑制試驗(yàn)

需要2天時(shí)間，第1天晨8：00取血(對(duì)照)后，于次日0.00口服地塞米松1mg，晨8：00再次取血(服藥后)，標(biāo)本保存待測定血清皮質(zhì)醇水平。既往將服藥后血清皮質(zhì)醇水平切點(diǎn)值定為<5ug/dl(<140nmol／L)，可使15％的庫欣病患者被誤判為假陰性。目前采用更低的切點(diǎn)值1.8ug／dl(50nmol／L)，則其敏感性>95％、特異性約80％；若切點(diǎn)值升至5ug／dl(140nmol／L)，其特異性>95％。該項(xiàng)檢查是為了得到更高的敏感性，避免漏診，故推薦將服藥后8：00的血清皮質(zhì)醇水平正常切點(diǎn)值定為1.8ug/dl(50nmol／L)。第45頁/共60頁點(diǎn)評(píng)過夜DST是一項(xiàng)簡單的檢查?？梢栽陂T診進(jìn)行。但需保證患者按時(shí)服藥。目前在不同研究中心常采用不同劑量地塞米松，但服用更高劑量的地塞米松(1.5或2mg)并未顯著增加診斷的準(zhǔn)確性，故目前最常用1mg地塞米松進(jìn)行試驗(yàn)。此外，推薦各研究中心根據(jù)自己的實(shí)驗(yàn)方法和數(shù)據(jù)制定合適的切點(diǎn)。第46頁/共60頁生化檢查5.小劑量DX(2mg)抑制試驗(yàn)先留24小時(shí)尿和血F作為對(duì)照DX0.5mgq6h或0.75mgq8hX2天每天測24hUFC和血F正常：抑制率>50%庫欣：抑制率<50%第47頁/共60頁經(jīng)典小劑量

DST(L0w—dosedexamethasonesuppression

test，LDDST)口服地塞米松0．5mg，每6小時(shí)1次，連續(xù)2天，服藥前和服藥第2天分別留24h尿測定UFC或尿17一羥類固醇(17一OHCS)，也可服藥前后測定血清皮質(zhì)醇進(jìn)行比較。因該試驗(yàn)較1mgDST的特異性高，在對(duì)患者進(jìn)行充分指導(dǎo)后，可在門診進(jìn)行，故也可將LDDST做為篩選檢查。正常人口服地塞米松第2天，24hUFC<27nmol／24h或尿17-OHCS<6.9nmol／24；血清皮質(zhì)醇<1.8ug／dl，該切點(diǎn)值也同樣適用于體重>40kg的兒童。第48頁/共60頁點(diǎn)評(píng)抑郁癥、酗酒、肥胖和糖尿病患者，HPA軸活性增強(qiáng)，故LDDST較單次測定UFC更適于這些病例。應(yīng)用尿17一OHCS或UFC做測定指標(biāo)的敏感性和特異性約為70％一80％；應(yīng)用血清皮質(zhì)醇做測定指標(biāo)時(shí)，成人患者敏感性>95％兒童患者敏感性為94％。第49頁/共60頁需指出，因尿17一酮類固醇、隨機(jī)血皮質(zhì)醇水平、胰島素耐量試驗(yàn)的診斷準(zhǔn)確性太低，故不推薦用于庫欣綜合征的初步檢查使用。第50頁/共60頁生化檢查6.大劑量DX(8mg)抑制試驗(yàn)先留24小時(shí)尿和血F作為對(duì)照DX2mgq6hX2天每天測24hUFC和血F垂體性：抑制率>50%腎上腺性和異位病變：抑制率<50%,第51頁/共60頁大劑量DX(8mg)抑制試驗(yàn)

口服地塞米松2mg，每6小時(shí)1次，服藥2天，即8mg／天×2天的經(jīng)典大劑量DST，于服藥前和服藥第二天測定24hUFC或尿17一OHCS該檢查主要用于鑒別庫欣病和異位ACTH綜合征，如用藥后24hUFC、24h尿17一OHCS或血皮質(zhì)醇水平被抑制超過對(duì)照值的50％則提示為庫欣病，反之提示為腎上腺性或異位ACTH綜合征。大劑量DST診斷庫欣病的敏感性為60％一80％，特異性較高；如將切點(diǎn)定為抑制率超過80％，則特異性<100％。第52頁/共60頁點(diǎn)評(píng)大劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素能抑制80％～90％庫欣病的垂體腺瘤分泌ACTH，而異位ACTH綜合征對(duì)此負(fù)反饋抑制不敏感。但某些分化較好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如支氣管類癌、胸腺類癌和胰腺類癌可能會(huì)與庫欣病類似，對(duì)此負(fù)反饋抑制較敏感。而腎上腺性庫欣綜合征的皮質(zhì)醇分泌為自主性，且ACTH水平已被明顯抑制。故大劑量地塞米松不抑制升高的皮質(zhì)醇水平。第53頁/共60頁7.血漿促腎上腺皮質(zhì)激素

(adrenocoticotropin，ACTH)為避免ACTH被血漿蛋白酶迅速降解，需用預(yù)冷的EDTA試管收集血漿標(biāo)本，取血后置于冰水中立即送至實(shí)驗(yàn)室低溫離心，應(yīng)用免疫放射分析法測定ACTH濃度，該測定方法的最小可測值<10pg／ml(2pmoL／L)。測定ACTH可鑒別ACTH依賴性和ACTH非依賴性庫欣綜合征。如8：00—9：00的ACTH<10pg／ml(2pmoL／L)則提示為ACTH非依賴性庫欣綜合征；但某些腎上腺性庫欣綜合征患者的皮質(zhì)醇水平升高不明顯，不能抑制ACTH至上述水平；如ACTH>20pg／ml(4pmoL／L)則提示為ACTH依賴性庫欣綜合征。第54頁/共60頁05010015030070020001200

血ACTH(pg/ml)庫欣病腎上腺瘤異位ACTH正常范圍各種原因的庫欣綜合征的的血漿ACTH第55頁/共60頁點(diǎn)評(píng)如ACTH濃度為10～20pg／ml(2-4pmol／L)時(shí)，建議進(jìn)行促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)興奮試驗(yàn)測定ACTH。顯性(overt)異位ACTH綜合征患