自身免疫與生殖免疫學習班課件 4 169 徐士儒 卵巢功能評估實驗室指標應用新進展

卵巢功能評估實驗室指標應用新進展深圳中山泌尿外科醫(yī)院生殖中心徐士儒2019-11-8報告大綱01卵巢儲備功能概述02評估卵巢功能的實驗室指標03臨床應用04生殖內(nèi)分泌概述報告大綱01卵巢儲備功能概述02評估卵巢功能的實驗室指標03臨床應用04生殖內(nèi)分泌概述下丘腦-垂體-卵巢軸下丘腦（GnRH）腺垂體

卵巢FSHLH始基卵泡優(yōu)勢卵泡黃體雌激素孕激素

雌激素第一高峰雌激素第二高峰排卵（+）（-）（-）≥200pg/ml從激素水平看卵泡周期雌激素（E）----兩高峰、兩反饋孕激素（P）----一高峰、一反饋血液中出現(xiàn)LH高峰----將要排卵血液中孕激素升高-----已經(jīng)排卵垂體FSH卵泡成熟E2高峰LH峰排卵黃體孕激素雌激素垂體（+）卵泡的啟動募集及生長原始卵泡激活基礎卵泡生長優(yōu)勢卵泡選擇AMH發(fā)揮重要作用卵泡募集抑制素B分泌逐漸增加Dewailly,etal.2016.HumanReproductionUpdate.22

(6):709-724報告大綱01卵巢儲備功能概述02評估卵巢功能的實驗室指標03臨床應用04女性生殖內(nèi)分泌概述卵巢儲備功能卵巢儲備功能指卵巢始基卵泡池內(nèi)可募集的卵泡數(shù)量和質(zhì)量，代表女性配子發(fā)生及甾體激素生成的能力。前者可反映女性的生育潛能,后者則決定女性絕經(jīng)的年齡。卵原細胞卵母細胞出生青春期絕經(jīng)數(shù)目（百萬〕卵原細胞的發(fā)生孕周卵巢儲備功能是評估女性生育力重要的指標如何評估卵巢儲備功能？2015

ASRM委員會意見

卵巢儲備功能檢測及評價方法年齡基礎性激素（FSH，F(xiàn)SH/LH，E2，抑制素B）卵巢超聲竇卵泡計數(shù)（AFC），卵巢體積IVF指標獲卵數(shù)，卵裂率AMH克羅米芬刺激試驗Testingandinterpretingmeasures

ofovarianreserve:a

committeeopinion.FertilSteril.2015byAmericanSocietyforReproductiveMedicine報告大綱01卵巢儲備功能概述02評估卵巢功能的實驗室指標03臨床應用04女性生殖內(nèi)分泌概述2018年中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學規(guī)范指南生化指標評估卵巢儲備功能05抑制素B040301AMH基礎FSH02FSH/LH基礎E2胚胎期的AMH：從哪來，做什么？?

在男性，AMH最初表達在8周胎兒睪丸支持細胞中抑制繆勒氏管的發(fā)育和分化烏爾夫氏管保留發(fā)育成為輸精管，附睪，精囊?

在女性，胚胎早期AMH缺失，最初表達在36周胎兒卵巢烏爾夫氏管退化繆勒氏管分化為輸卵管、子宮等Matzuketal.,NatureMedicine2008

(14):1197–1213.性腺繆勒氏管（女性管道）烏爾夫氏管（男性管道）XXXYAMH是苗勒管抑制物，是轉(zhuǎn)化因子β超家族的一員。在男性，AMH由睪丸間質(zhì)細胞合成，誘導苗勒管的退化，在女性僅在卵巢表達。抑制原始卵泡啟動抑制竇卵泡對FSH的反應性在≤4mm的小竇卵泡中強表達AMH抑制竇前卵泡和小竇卵泡生長HumanReproductionUpdate,Vol.16,No.2pp.113–130,

2010防止卵泡池的過快耗竭抑制優(yōu)勢卵泡的形成ToblerKJ,etal.JAssistReprodGenet.

2015AMH與卵巢儲備功能評估USA&Canada64,800cycles

[11%]121clinics

[15%]SouthAmerica39,100cycles[6.6

%]

93clinics[12

%]Australia&

New

Zealand37,800cycles[6.4

%]28clinics[4

%]Asia140,300cycles

[24

%]174clinics[22

%]Europe275,900cycles

[47%]330clinics[41

%]Africa35,300cycles

[6%]

50clinics[6

%]全球796所不孕機構(gòu)的調(diào)研數(shù)據(jù)顯示：相較于FSH，LH及E2，AMH被認為是評估卵巢儲備的最佳指標AMH與早期竇卵泡數(shù)呈正相關(guān)AMH被認為是目前最理想評估卵巢儲備功能的血清學指標Fanchinetal.HumanReprod,2003,18:

323Rosen等的研究發(fā)現(xiàn),女性30歲后AMH水平隨年齡逐年下降。與FSH、雌二醇(等其他激素指標相比,AMH的敏感性最強。同時,AMH和AFC之間表現(xiàn)出很強的相關(guān)性。AMH在臨床的運用卵巢儲備功能評估/卵巢毒性評估2015

卵巢儲備功能檢測及評價方法（美國輔助生殖技術(shù)協(xié)會）預測ART過程中卵巢反應性2015

卵巢低反應專家共識（中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會）2016

中重度卵巢過度刺激綜合征的預防和治療（美國生殖醫(yī)學會）PCOS輔助診斷2018

多囊卵巢綜合征中國診療指南（中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會）AMH運用AMH對卵巢儲備功能評估的常用界值AMH的正常值界于2~6.8ng/ml。AMH<2ng/ml提示卵巢儲備功能不良。Gnoth等研究表明：AMH<1.26ng/ml對于卵巢儲備功能低下的預測敏感度為97%。對于AMH<0.5ng/ml時，存在嚴重卵巢儲備功能低下的可能性高達88%。AMH<0.086ng/ml作為預測絕經(jīng)的界值，AMH<0.023ng/ml作為卵巢早衰的界值。AMH對卵巢反應性的預測價值1.1<AMH<3.5ng/mL預示著IVF周期中卵巢儲備減少,通常少于3個竇卵泡預測著基線卵巢儲備低,患者對促性腺激素可能反應不良AMH<0.5ng/mL表示對促性腺激素有良好的反應AMH<1.1ng/mL預測對卵巢刺激有高反應,超促排卵時應謹慎行事,以避免發(fā)生OHSSAMH>3.5ng/mL在控制性超促排卵周期中，血清AMH水平與卵巢反應性密切相關(guān)AMH檢測優(yōu)缺點:優(yōu)點缺點AMH是最早和最敏感的卵巢儲備檢測指標；較可靠的預測卵巢反應性；可預測OHSS風險。AMH檢測的主要局限性在于實驗方案的差異，缺乏國際標準實驗方案，存在不同實驗室、樣本穩(wěn)定性和儲存等導致的批間和批內(nèi)差異。AMH與其他卵巢儲備指標的比較更早反映卵巢儲備隨年齡下降趨勢可在月經(jīng)周期任意時間檢測不受操作者影響不受避孕藥的影響AMH最常用、最關(guān)鍵的參考指標在某些特殊人群中年齡不能代表卵巢功能的真實狀態(tài)，如PCOS和POI患者年齡與B超醫(yī)生的經(jīng)驗及超聲儀的分辨率相關(guān)卵泡早期檢測可能受到卵巢囊腫的影響AFC必須在卵泡早期檢測波動大正常濃度不能排除卵巢儲備降低FSH我國的一項臨床對照研究(n=205)顯示:預測卵巢儲備功能診斷價值的指標由高到低依次為:AMH＞竇卵泡數(shù)(AFC)＞基礎FSH＞年齡＞基礎FSH/LH比值。楊澤星,朱瓊媛,趙富鮮,等.早卵泡期血清抗苗勒管激素水平在預測卵巢低反應中的價值探討[J].實用婦產(chǎn)科雜志,2016.(08)32.生化指標評估卵巢儲備功能01AMH基礎FSH02促卵泡生成素（FSH）基礎FSH水平：自然月經(jīng)周期第2~3天的血清FSH水平,

FSH預測卵巢儲備功能的敏感度和特異度均比較低,但其成本便宜,檢測簡單,故目前仍常用于臨床。FSH的測定主要應用于：閉經(jīng)原因的鑒定、性早熟的診斷、評估卵巢儲備功能等。大多數(shù)研究以FSH≥10IU/L作為卵巢儲備功能低下的診斷標準,也有研究以FSH水平大于12或15IU/L作為診斷標準。FSH對早發(fā)性卵巢功能不全的診斷2016年國際絕經(jīng)學會IMS最新發(fā)表的“中年女性健康管理及絕經(jīng)激素治療的推薦”中提及的POI：染色體正常，既往有過正常月經(jīng)周期的女性，40歲以前出現(xiàn)性腺功能減退，典型的絕經(jīng)期癥狀和體征，月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)。要求間隔4-6周復查，2次FSH＞40IU/L2016年1月歐洲人類生殖與胚胎會（ESHRE）發(fā)布的早發(fā)性女性卵巢功能不全（POI）40歲之前月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)至少4個月；兩次FSH水平＞25IU/L（間隔4周檢測）。大于40歲的患者診斷POI必須是40歲前發(fā)病早發(fā)性卵巢功能不全（POI）FSH水平正常月經(jīng)規(guī)律生育力正常正常FSH水平正常月經(jīng)規(guī)律但生育力降低隱匿盡管月經(jīng)規(guī)律但FSH水平開始升高伴生育能力下降生化異常生化異常的基礎上出現(xiàn)月經(jīng)紊亂甚至閉經(jīng)(POF是POI的終末期)臨床異常bFSH預測卵巢功能優(yōu)缺點:FSH在臨床廣泛使用，因為升高的基礎FSH預示著卵巢儲備減退（DOR）的晚期，具有較高的陽性預測值；同時，基礎FSH對于卵巢刺激的低反應性具有較高的特異性優(yōu)點由于基礎FSH的檢測受限于月經(jīng)周期的時間，周期內(nèi)外變化較大，且其臨床應用的敏感性不足，僅在明顯升高時才有顯著意義；基礎FSH檢測需要結(jié)合雌二醇檢測來增加其敏感性缺點生化指標評估卵巢儲備功能0301AMH基礎FSH02FSH/LH基礎FSH/LH雖然FSH水平預測卵巢儲備的敏感度和特異度偏低,但FSH/LH預測卵巢儲備低下的敏感度和特異度都較高?；AFSH水平正常的婦女,若基礎FSH/LH比值升高即LH相對降低也預示卵巢儲備降低、卵巢低反應?；AFSH/LH比值升高到何種閾值會影響卵巢儲備和卵巢反應性,文獻報道不一,從≥2.0至≥3.6不等。一般認為FSH/LH比值>3.6對促排卵反應較差,周期取消率增加。生化指標評估卵巢儲備功能040301AMH基礎FSH02FSH/LH基礎E2雌二醇(estradiol,E2)基礎E2是指月經(jīng)周期第2~3天的血清E2水平?；AE2水平升高常示卵巢儲備功能降低,其升高早于基礎FSH水平的升高。一篇非隨機臨床對照研究(n=225)顯示:基礎E2水平<80pg/mL表明卵巢儲備功能正常,月經(jīng)第3天E2水平>80pg/mL者,其超促排卵周期取消率可能較高,而妊娠率較低。由于高E2水平可以抑制垂體FSH的產(chǎn)生,它有時可掩蓋圍絕經(jīng)期婦女卵巢儲備降低時FSH升高的現(xiàn)象,需要FSH和E2結(jié)合判斷。促排卵周期中需根據(jù)雌激素的水平來評估卵泡的生長情況以及預測卵巢過度刺激的發(fā)生風險。SmotrichDB,WidraEA,GindoffPR,etal.Prognosticvalueofday3estradioloninvitrofertilizationoutcome.FertilSteril1995;64:1136.生化指標評估卵巢儲備功能05抑制素B040301AMH基礎FSH02FSH/LH基礎E2抑制素BINHB由竇卵泡的顆粒細胞產(chǎn)生,主要功能是抑制垂體FSH分泌,其水平的下降提示卵巢卵泡數(shù)量的減少、卵巢儲備下降。直徑10-12mm的卵泡抑制素B分泌達高峰；INHB在月經(jīng)周第2~4日測定,以40~45μg/L為預測POR的界值,敏感度為40%~80%,特異度為64%~90%,預測卵巢儲備功能的可靠性不高。不能夠作為區(qū)別妊娠和妊娠失敗的預測指標。2015年美國生殖醫(yī)學會指南不推薦INHB作為卵巢儲備功能低下的預測指標。

美國婦產(chǎn)科協(xié)會：常用指標的比較卵巢刺激低反應 未孕（受孕失?。z測截斷值敏感性特異性敏感性特異性可靠性優(yōu)點缺陷FSH(IU/L)10-2010-8083-1007-5843-100有限應用普遍可靠性有限，敏感性低AMH(ng/mL)0.2-0.740-9778-92缺乏數(shù)據(jù)缺乏數(shù)據(jù)好結(jié)果可靠只有兩種商用檢測平臺應用不普及。不能預測受孕失敗.AFC(n)3-109-7373-1008-3364-100好結(jié)果可靠；應用普遍敏感性低Inhibin

B(pg/mL)40-4540-8064-90缺乏數(shù)據(jù)--有限--可靠性有限，不能預測受孕失敗CCCTDay

10FSH（IU/L)10-2235-9868-9823-6167-100有限比基礎FSH敏感性高可靠性有限，與基礎FSH相比附加價值少。需要服藥，Ovarianreservetesting,ACOGcommitteeopinionNumber618Jan

2015報告大綱01卵巢儲備功能概述02評估卵巢功能的實驗室指標03臨床應用04生殖內(nèi)分泌概述評估腫瘤病人的卵巢儲備診斷卵巢早衰預測卵巢反應預測絕經(jīng)合理安排生育計劃評估卵巢儲備功能卵巢儲備功能評估與健康生殖綜合評估卵巢儲備功能卵巢儲備功能不良（DOR）：AFC≤5個；40歲以下的女性，F(xiàn)SH＞10IU或基礎AMH水平<0.5~1.1μg/L,預示卵巢儲備下降。卵巢正常儲備：（1-1.4ng/ml＜AMH＜3.5-4.0ng/ml；6個＜AFC＜15個；FSH＜10mIU/mL）

卵巢高儲備：卵巢“高儲備”沒有明確的定義或描述。根據(jù)卵巢儲備的定義，高儲備應該表現(xiàn)為卵泡池的增大(儲備及功能性儲備)。在實際的臨床工作中，傾向于將卵巢多囊樣改變視為卵巢的高儲備狀態(tài)。疾病年齡月經(jīng)AMH基礎FSHAFCPOF＜40歲閉經(jīng)＜0.5~1.1μg/L兩次FSH≥40IU/L不清POI＜40歲月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)＜0.5~1.1μg/L兩次FSH≥25IU/L減少POR可＞40歲可＜40歲無特殊＜0.5~1.1μg/LFSH升高減少ROS年輕月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)正常FSH升高正常HH年輕閉經(jīng)正常/略低低正常/稍少PCOS無特殊正?；蛟陆?jīng)稀發(fā)升高正常或LH/FSH＞2≥12個Min等的研究中,卵巢低反應性(獲卵數(shù)<3個)對應的AMH數(shù)值為1.05ng/ml,其敏感性和特異度分別為74%和87%;高反應性(獲卵數(shù)>25個)對應的AMH數(shù)值為

3.55ng/ml,敏感性和特異度分別為94%和81%在根據(jù)不同AMH數(shù)值對于卵巢反應性分組后,不同組別之間妊娠率存在顯著性差異(P=0.017)MinHC,JiHY,KimHO,etal.Serumanti-mu?llerianhormonelevelsasapredictoroftheovarianresponseandIVFoutcomes[J].ClinExpReprodMed,2011,38(3):153-158.應用一：卵巢儲備評估與卵巢反應性應用二:卵巢儲備與妊娠結(jié)局關(guān)于AMH和妊娠結(jié)局引用最高的一篇文獻單因素分析，按照AMH進行分組AMH較低組，周期活產(chǎn)率和累積活產(chǎn)率都偏低但是文章沒有考慮其他因素對妊娠結(jié)局的影響，比如患者年齡等自發(fā)性流產(chǎn)染色體異常而終止妊娠活產(chǎn)Gleicher.

Live

births

with

very

low

AMH.

Fertil

Steril

2010.應用三：卵巢儲備功能評估與卵巢功能早衰（POF)入組人群：POF

（n＝112）年齡<40,

停經(jīng)至少4個月AMH

POF切點值：0.086ng/ml以FSH>40IU/L，作為診斷標準，11%患者第二次檢測FSH<40

IU/L以AMH<0.086

ng/ml作為診斷標準，復測只有一例AMH濃度稍高，大于界值FSH

POF切點值：40

IU/L早發(fā)性卵巢功能不全的激素補充治療專家共識

2016Knauffetal.JClinEndocrinolMetab,March2009,94(3):786

–792JaneMaryLauraMaryLauraJane應用四：用卵巢儲備指標建立數(shù)學模型 預測絕經(jīng)年齡Broer.2011

JCEM.35-48歲女性AMH濃度14年隨訪（401例）Freemanetal.AMHandTimetoMenopause.JClinEndocrinolMetab.

2012AMH和年齡一起可以較好地預測絕經(jīng)年