2019 ALK + NSCLC治療年終盤點(diǎn)

萬象更新：ALK+NSCLC治療年終盤點(diǎn)對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)不斷提高，是推動(dòng)治療理念更新的基礎(chǔ)癌癥治療理念的發(fā)展：從局部整體；從模糊精準(zhǔn)；切掉腫瘤組織追求手術(shù)的極致發(fā)現(xiàn)腫瘤有轉(zhuǎn)移現(xiàn)象意識(shí)到腫瘤是整體性疾病開始系統(tǒng)性治療模糊精準(zhǔn)化療靶向免疫理念不同，結(jié)局不同化療走了50年，把OS從2m-16.9m，由于對(duì)腫瘤理念的理解，持續(xù)治療達(dá)到化療的瓶頸認(rèn)識(shí)到腫瘤是基因性疾病，靶向走了15年，把OS從12-80多個(gè)月不等意識(shí)到腫瘤內(nèi)源性疾病，免疫治療走了5年，動(dòng)搖了化療的基石地位ALK陽性NSCLC患者是不容忽視的一類人群KRASBRAFV600E非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的遺傳變異(DFCI:2002~2014)ALKOthersROS1EGFR(5%)Sacheretal.,JAMAoncol,2,313-20(2016)；Shawetal.J.Clin.Oncol.,27,4247-4253(2009)；Leeetal.Cancer,118,3579-86(2012)ALK+ALK抑制劑問世前，化療方案效果不好ALK+患者的OS較短盡管ALK陽性的NSCLC在肺癌的比例很低，但在我國每年新發(fā)病例數(shù)仍然接近39000例ALK+NSCLC發(fā)病人數(shù)麻疹發(fā)病人數(shù)腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)病人數(shù)≈≈ALK+NSCLC患者的典型特征Gridelli,etal.CancerTreatRev2014.;Perez,etal.LungCancer2014.女性1

從不吸煙，或既往吸煙1,2年輕患者1,2無EGFR或

KRAS

突變1,2組織學(xué)類型為腺癌1,2

ALK+NSCLC在以下患者人群中的發(fā)生率較高

因?yàn)槟贻p，因此更加值得我們關(guān)注由于ALK-TKI的出現(xiàn)，ALK+成為肺癌領(lǐng)域中的“鉆石突變”慢病已經(jīng)成為中國的頭號(hào)健康威脅，中國的主要慢病包括心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺病等，隨著肺癌患者生存期不斷延長，肺癌有望作為慢性病進(jìn)行管理，尤其是ALK突變患者最佳支持治療含鉑雙藥化療ALK靶向治療1960s2-4個(gè)月1980s6-8個(gè)月201147.5+OSOS200312-34個(gè)月EGFR靶向治療OS200612-24個(gè)月抗血管生成治療OSOS1.Szumera-Cie?kiewiczA,etal.IntJClinExpPathol.2013:6;2800-12;2.KeedyVL,etal.JClinOncol.2011:29;2121-27;3.EllisonG,etal.JClinPathol.2013:66;79-89;4.Yi-LongWu,etal.LancetOncol2017;18:1454–66;5.MeloskyB,etal.CurrOncol.2018Jun;25(Suppl1):S68-S76;6.WakeleeH,etal.AmSocClinOncolEducBook.2014:177-89;7.FordePM,etal.ExpertRevAnticancerTher.2013Jun;13(6):745-58;8.HerbstRS,etal.ClinLungCancer.2009Jan;10(1):20-7.9.MemonH,etal.LifeSci.2019Aug3:116713.10.LeeSH.TubercRespirDis(Seoul).2019Jul;82(3):179-189.TonyS.Moketal.ESMO2017AbstractNo.LBA502018年的盛夏，是ALK通路“劃時(shí)代的一年”2018年6月NMPA獲批塞瑞替尼二線適應(yīng)癥2018年8月NMPA獲批阿來替尼開啟ALK+NSCLC治療新時(shí)代克唑替尼孤軍奮戰(zhàn)5年深藏功與名2019年再回首，熱點(diǎn)依舊，爭(zhēng)議已去ALK通路一線治療進(jìn)展ALEX研究：阿來替尼一線治療PFS及OS更新，一線之爭(zhēng)落下帷幕ALTA-1L研究：布加替尼對(duì)比克唑替尼一線治療療效分析（亞裔患者VS.非亞裔患者）ALK通路二線及后線治療進(jìn)展J-ALTA研究：阿來替尼耐藥后布加替尼療效分析ALUR研究：III期的臨床研究，阿來替尼后線數(shù)據(jù)更新恩莎替尼二線：ALK陽性克唑替尼耐藥肺癌國內(nèi)II期臨床研究ALK通路真實(shí)世界研究日本真實(shí)世界：一線克唑替尼對(duì)比阿來替尼療效分析

美國真實(shí)世界研究：ALK陽性患者真實(shí)世界治療現(xiàn)狀及療效分析ALEX研究的一篇讀者投稿引起的關(guān)注……疑問一：阿來替尼組研究者評(píng)估的中位PFS和獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估的結(jié)果存在較大差異（中位PFS：34.8個(gè)月vs.25.7個(gè)月），研究者的評(píng)估結(jié)果是否會(huì)存在一定的偏差？疑問二：文章發(fā)表時(shí)，中位隨訪時(shí)間為27.8個(gè)月，研究者評(píng)估的PFS為34.8個(gè)月，ALEX研究是否需要進(jìn)行更長時(shí)間的隨訪來獲得更為確切的研究者評(píng)估的中位PFS？JTO作者回復(fù)：IRC評(píng)估于研究者評(píng)估的時(shí)間節(jié)點(diǎn)存在近10個(gè)月的差異兩種評(píng)估方法的HR之間的絕對(duì)差值只有0.03(IRC:HR阿來替尼/克唑替尼=0.50；研究者評(píng)估：HR阿來替尼/克唑替尼=0.47)。美國FDA曾經(jīng)做過一項(xiàng)在不同瘤種的臨床試驗(yàn)中比較IRC和研究者評(píng)估結(jié)果的meta分析，二者HR的總體比值為1.03左右，說明兩種評(píng)估方法之間的差異很小。

25.7個(gè)月和34.8個(gè)月的評(píng)估時(shí)間節(jié)點(diǎn)之間存在近10個(gè)月差異，因此二者無法直接比較；基于第一次分析中IRC和研究者評(píng)估的PFSHR相似，同時(shí)Kaplan-Meier曲線也保持高度一致，IRC未進(jìn)行PFS的二次分析；疑問一HR值更具有可比性，隨著隨訪時(shí)間的延長數(shù)據(jù)將更加成熟研究者答復(fù)：中位PFS只是對(duì)一個(gè)點(diǎn)的估計(jì)，而HR反映的是KM曲線上各個(gè)點(diǎn)總體的差異。阿來替尼組在增加近10個(gè)月的隨訪時(shí)間后（數(shù)據(jù)截止2017年12月1日），中位隨訪時(shí)間為27.8個(gè)月（范圍0.5～38.7月），疾病進(jìn)展發(fā)生事件仍較少（從62例增加至72例），盡管患者的中位PFS值變得可估算，但置信區(qū)間仍相對(duì)寬（17.7個(gè)月～不可評(píng)估）。風(fēng)險(xiǎn)比（HR）從研究開始到隨訪結(jié)束的任何一個(gè)時(shí)刻都是恒定的，受到評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)的影響小，因此兩種評(píng)估方式通過HR來對(duì)比更有可比性；未來需要更長時(shí)間的隨訪進(jìn)一步收窄中位PFS的置信區(qū)間；疑問二阿來替尼600mgBID克唑替尼250mgBIDR1:1IIIB/IV期NSCLC經(jīng)IHC檢測(cè)確診的

ALK+腫瘤未接受過治療ECOGPS0–2（n=303）直至PD*、

無法耐受的副作用、退出研究，或死亡2019ESMO：PFS事件數(shù)的成熟以及隨訪時(shí)間的延長，熱點(diǎn)依舊，爭(zhēng)議已去主要終點(diǎn)PFS（研究者評(píng)估）次要終點(diǎn)IRC評(píng)估的PFSTTPORRDoROSCNSORRCNSDoR

安全性

164PFSeventsobserved:Alectinibn=62/152(41%)Arizotinibn=102/151(68%)Durationoffollow-up,monthsAlectinib(n=152)Crizotinib(n=151)Alectinib(n=152)Crizotinib(n=151)Alectinib(n=152)Crizotinib(n=151)Median18.617.627.822.837.823.0Min,Max0.5,29.00.3,27.00.5,38.70.3,36.70.5,50.70.3,49.8188PFSeventsobserved:Alectinibn=72/152(47%)Crizotinibn=116/151(77%)Primarydatacut-off

9February20171Exploratorydatacut-off1

1December20172Exploratorydatacut-off2

30November20183202PFSeventsobserved:Alectinibn=80/152(53%)Crizotinibn=122/151(81%)ALEX：三次數(shù)據(jù)更新

1.Peters,etal.NEnglJMed2017;2.Camidge,etal.JThoracOncol2019;3.Mok,etal.ESMO2019ALEX:一線PFS一錘定音34.8m，約為克唑替尼的3倍Datacut-off:30November2018Mok,etal.ESMO2019Time(months)1000PFS(%)806040200624484236301812Alectinib(n=152)Crizotinib(n=151)34.8

months10.9

monthsHR=0.43(95%CI:0.32–0.58)

p<0.0001No.patientsatrisk:Alectinib 152 135 113 109 98 84 81 81 79 76 69 68 61 49 39 14 3Crizotinib 151 132 104 83 65 48 43 36 33 29 19 19 17 13 11 6Alectinib

(n=64)Crizotinib

(n=58)MedianPFS,months25.47.4HR

(95%CI)0.37

(0.23–0.58)Alectinib

(n=88)Crizotinib

(n=93)MedianPFS,months38.614.8HR

(95%CI)0.46

(0.31–0.68)PatientswithCNSmetastasesatbaselinePatientswithoutCNSmetastasesatbaselineALEX:4年無PFS事件發(fā)生率Investigator-assessed

Datacut-off:30November2018Mok,etal.ESMO20191year2years3yearsAlectinibCrizotinibNEPFS(%)4yearsNo.patientsatrisk:Alectinib 98 79 61 3 Crizotinib 65 33 17 NE1year2years3years4years基線有腦轉(zhuǎn)移NEPFS(%)1year2years3years4years基線無腦轉(zhuǎn)移NEPFS(%)ALEX:4年OS無事件發(fā)生率Mok,etal.ESMO2019Investigator-assessedDatacut-off:30November2018OSdataremainimmaturewith32%ofevents(stratifiedHR0.69,

95%CI:0.47–1.02)1year2years3yearsOS(%)4yearsNo.patientsatrisk:Alectinib 120 94 79 9

Crizotinib 103 72 58 4AlectinibCrizotinib4-yearOSrates:Alectinib:64.5%

(95%CI,55.6–73.4)Crizotinib:52.2%

(95%CI,42.6–64.8)安全性：盡管作用時(shí)間更長，安全性更優(yōu)Mok,etal.ESMO2019SafetypopulationAlectinib(n=152)Crizotinib(n=151)Mediantreatmentduration,months27.710.8AllgradeAEs147(97)147(97)SeriousAEs54(36)48(32)Grade3–5AEs74(49)83(55)FatalAEs6(4)7(5)AEsleadingtotreatment

discontinuation21(14)22(15)AEsleadingtodosereduction29(19)30(20)AEsleadingtodoseinterruption38(25)39(26)ALEX:小結(jié)Mok,etal.ESMO2019在ALEX研究中,第三次數(shù)據(jù)截止時(shí)間(30November2018)的結(jié)果報(bào)道，為我們呈現(xiàn)了本研究最終、成熟的研究者評(píng)估的PFS結(jié)果，阿來替尼組34.8m對(duì)比克唑替尼組10.9個(gè)月；無論是對(duì)于晚期腦轉(zhuǎn)移患者或是在延緩非腦轉(zhuǎn)移患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生上，阿來替尼組表現(xiàn)出了很好的CNS有效性；OS數(shù)據(jù)依然未成熟;阿來替尼4年OS率達(dá)到64.5%(95%CI:55.6–73.4）；研究安全性結(jié)果顯示，阿來替尼組在3倍長于克唑替尼組治療的隨訪時(shí)間中，阿來替尼顯示出更好的安全性；綜上所述，ALEX研究充分證明阿來替尼作為ALK+NSCLC患者一線治療新標(biāo)準(zhǔn)！ALTA-1L研究：3期、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、多中心研究截至2017年8月，完成研究招募(N=275)ⅢB/Ⅳ期ALK+NSCLC患者根據(jù)當(dāng)?shù)谹LK檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行患者招募既往未使用ALK抑制劑既往接受≤1線針對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的全身治療布加替尼(前7天90mg起始，然后增至180mgqd)克唑替尼(250mgbid)分層因素：基線時(shí)腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)(是/否)既往接受針對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療(是/否)BIRC評(píng)估的PD*不可耐受毒性其他原因的導(dǎo)致停藥*克唑替尼組BIRC評(píng)估為PD的患者，允許交叉接受布加替尼治療每8周評(píng)估一次疾病狀態(tài)，包括對(duì)所有患者進(jìn)行腦部MRIMyung-JuAhn,etal.ASCO2019.Abstract9026P.主要終點(diǎn)：盲法獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)(BIRC)根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的PFS關(guān)鍵次要終點(diǎn)：確認(rèn)的客觀緩解率(ORR)、確認(rèn)的顱內(nèi)ORR、顱內(nèi)PFS、OS、安全性和耐受性統(tǒng)計(jì)考慮：≈270例患者(198次事件)，每組135例，評(píng)估6個(gè)月時(shí)PFS的改善(HR=0.625)，假設(shè)：克唑替尼組的PFS為10個(gè)月分別達(dá)到預(yù)期PFS總事件數(shù)的50%(99例)和75%(149例)時(shí)進(jìn)行計(jì)劃的2次中期分析隨機(jī)1:1研究結(jié)果：全身PFS亞洲患者非亞洲患者布加替尼N=59克唑替尼N=49布加替尼N=78克唑替尼N=89BIRC-評(píng)估發(fā)生事件的患者數(shù)，n(%)12(20)20(41)24(31)43(48)中位PFS，月(95%CI)NR(11.2，NR)11.1(9.2-NR)NR(NR-NR)9.4(7.3-NR)1年P(guān)FS率，%(95CI)68(47-83)44(24-62)64(50-74)42(29-53)研究者-評(píng)估發(fā)生事件的患者數(shù)，n(%)13(22)18(37)23(29)49(55)中位PFS，月(95%CI)NR(NR-NR)11.1(9.2-NR)NR(NR-NR)7.4(5.7-9.4)1年P(guān)FS率，%(95CI)73(58-84)46(26-64)65(52-76)37(26-48)1年OS率：亞洲患者：布加替尼組(處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)量，n=15)，84%(95%CI，65%-93%)；克唑替尼組(n=15)，90%(75%-96%)非亞洲患者：布加替尼組(處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)量，n=25)，86%(95%CI，75%-92%)；克唑替尼組(n=26)，84%(73%-91%)Myung-JuAhn,etal.ASCO2019.Abstract9026P.全身客觀緩解率(意向性治療人群)亞洲患者非亞洲患者布加替尼N=59克唑替尼N=49OR(95%CI)布加替尼N=78克唑替尼N=89OR(95%CI)確認(rèn)的ORR，%(95%CI)75(62-85)71(57-83)1.28(0.53-3.09)P=0.5833*68(56-78)54(43-65)1.75(0.94-3.27)P=0.0753*確認(rèn)的CR，%5634確認(rèn)的PR，%69656549DCR，%(95%CI)90(79-96)92(80-98)82(72-90)83(74-90)ORR(全部緩解)，%(95%CI)80(67-89)84(70-93)0.80(0.28-2.22)P=0.6656*73(62-83)67(57-77)1.29(0.66-2.51)P=0.4541*CR，%121037PR，%68737161確認(rèn)緩解患者的中位DoR，月(95%CI)NR(NR-NR)11.0(9.2-NR)NR(NR-NR)NR(7.9-NR)12個(gè)月內(nèi)持續(xù)緩解率，%(95%CI)74(55-86)NR(NR-NR)81(65-90)58(38-73)*根據(jù)基線時(shí)有無腦轉(zhuǎn)移及既往有無接受過針對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療進(jìn)行分層后，評(píng)估ORs(布加替尼vs克唑替尼)和P值Myung-JuAhn,etal.ASCO2019.Abstract9026P.顱內(nèi)緩解率(無論基線時(shí)是否伴腦轉(zhuǎn)移)亞洲患者非亞洲患者BIRC-評(píng)估的緩解布加替尼N=20克唑替尼N=17OR(95%CI)布加替尼N=23克唑替尼N=30OR(95%CI)確認(rèn)的ORR，%(95%CI)60(36-81)35(14-62)12.38(1.20-127.32)P=0.0180*74(52-90)7(1-22)44.847.37-272.81P<0.0001*CR，%500267PR，%1035480顱內(nèi)ORR(全部緩解)，%(95%CI)70(46-88)41(18-67)11.341.26-102.36P=0.0139*87(66-97)13(4-31)42.388.20-219.02P<0.0001*可測(cè)量的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者數(shù)量不足以根據(jù)種族進(jìn)行亞組分析*根據(jù)基線時(shí)有無腦轉(zhuǎn)移及既往有無接受過針對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療進(jìn)行分層后，評(píng)估ORs(布加替尼vs克唑替尼)和P值Myung-JuAhn,etal.ASCO2019.Abstract9026P.治療期間的不良事件(TEAEs)：3級(jí)以上AE主要為血液CPK升高所有患者b發(fā)生率>25%的TEAEs(任何等級(jí))亞洲患者，%非亞洲患者，%布加替尼，N=59克唑替尼，N=48布加替尼，N=77克唑替尼，N=88任何等級(jí)等級(jí)≥3任何等級(jí)等級(jí)≥3任何等級(jí)等級(jí)≥3任何等級(jí)等級(jí)≥3腹瀉462440521613血液CPK升高37221324012171ALT升高2734261302711AST升高273352190198咳嗽240100260190惡心200544313572便秘200352100450嘔吐140382221402b患者至少接受1次研究藥物治療

Myung-JuAhn,etal.ASCO2019.Abstract9026P.劑量：51%的患者因AE導(dǎo)致的劑量中斷，8%的患者因AE導(dǎo)致停止治療亞洲患者非亞洲患者布加替尼N=59克唑替尼N=48布加替尼N=77克唑替尼N=88任何AE導(dǎo)致的劑量減少，%29172920任何AE導(dǎo)致的劑量中斷，%51405544任何AE導(dǎo)致的停止治療，%861419中位劑量強(qiáng)度，mg/天176500171500a患者至少接受1次研究藥物治療

Myung-JuAhn,etal.ASCO2019.Abstract9026P.2019年再回首，熱點(diǎn)依舊，爭(zhēng)議已去ALK通路一線治療進(jìn)展ALEX研究：阿來替尼一線治療PFS及OS更新，一線之爭(zhēng)落下帷幕ALTA-1L研究：布加替尼對(duì)比克唑替尼一線治療療效分析（亞裔患者VS.非亞裔患者）ALK通路二線及后線治療進(jìn)展J-ALTA研究：阿來替尼耐藥后布加替尼療效分析ALUR研究：III期的臨床研究，阿來替尼后線數(shù)據(jù)更新恩莎替尼二線：ALK陽性克唑替尼耐藥肺癌國內(nèi)II期臨床研究ALK通路真實(shí)世界研究日本真實(shí)世界：一線克唑替尼對(duì)比阿來替尼療效分析

美國真實(shí)世界研究：ALK陽性患者真實(shí)世界治療現(xiàn)狀及療效分析J-ALTA研究：阿來替尼耐藥后，Brigatinib療效如何？2019WorldConferenceonLungCancer,September7–10,Barcelona,Spain非隨機(jī),多中心2期,開放標(biāo)簽研究(NCT03410108)招募年齡≥20歲的日本患者

組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的IIIb/IIIc/IV期重排NSCLC*安全性評(píng)估導(dǎo)入期9例DLT可評(píng)估的患者前7天Brigatinib劑量為90mg/天,之后換為180mg/天(90mg→180mgQD),每28天為一個(gè)周期納入標(biāo)準(zhǔn)既往接受過ALK抑制劑治療(任意治療線)或未接受過治療既往抗腫瘤治療方案不超過3種(ALK抑制劑除外)目的旨在評(píng)估第一個(gè)周期即發(fā)生DLT的日本患者接受brigatinib90mg→180mgQD劑量治療的耐受性獨(dú)立中心和研究者根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的ORR評(píng)估藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)難治性擴(kuò)展期主要隊(duì)列:n=47;亞隊(duì)列:n≤20納入標(biāo)準(zhǔn)主要隊(duì)列:既往接受阿來替尼或阿來替尼和克唑替尼治療的患者(任意順序)亞隊(duì)列:既往接受任意順序≤2種ALK抑制劑治療的患者(阿來替尼,塞瑞替尼,克唑替尼,勞拉替尼)主要終點(diǎn)獨(dú)立中心根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)的ORR(主要隊(duì)列)TKI初治擴(kuò)展期n=32納入標(biāo)準(zhǔn)既往未接受過任何TKI治療的患者,包括ALK抑制劑主要終點(diǎn)獨(dú)立中心根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的12個(gè)月PFS率基線患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和疾病特征布加替尼(N=9)中位年齡，歲(范圍)53(31–73)性別，n(%)男性女性4(44)5(56)中位體重，kg吸煙分類，n(%)從不吸煙者當(dāng)前吸煙者既往吸煙者7(78)02(22)診斷時(shí)分期，n(%)IIIB/CIV1(11)8(89)基線伴腦轉(zhuǎn)移，n(%)4(44)初始診斷至開始研究治療的時(shí)間，月36.93ECOG

PS，n(%)013(33)6(67)既往抗腫瘤治療，n(%)任何ALK抑制劑僅阿來替尼阿來替尼和塞瑞替尼克唑替尼、阿來替尼和塞瑞替尼任何化療任何放療9(100)4(44)4(44)1(11)7(78)3(33)阿來替尼耐藥后，Brigatinib有效，ORR達(dá)55.6%2019WorldConferenceonLungCancer,September7–10,Barcelona,Spain

布加替尼對(duì)于阿來替尼耐藥的患者，顯示出良好的活（ORR達(dá)56%，DCR達(dá)89%），且耐受性良好，為一線阿來替尼耐藥后的全程管理提供新選擇。布加替尼(N=9)研究者評(píng)估的結(jié)果IRC評(píng)估的結(jié)果確認(rèn)的ORR，%(95%CI)確認(rèn)的CR，n(%)確認(rèn)的PR，n(%)SD，n(%)PD，n(%)NE，n(%)55.6(21.2–86.3)0(0.0)5(55.6)3(33.3)1(11.1)-55.6(21.2–86.3)0(0.0)5(55.6)1(11.1)2(22.2)1(11.1)Brigatinib治療的最佳應(yīng)答情況結(jié)論布加替尼90mg→180mgQD劑量治療日本患者的耐受性良好，并在阿來替尼治療后顯示初步抗腫瘤活性6個(gè)周期Brigatinib治療后靶病灶的最大減少(研究者評(píng)估)與基線相比，靶病灶的最佳變化(%)最佳應(yīng)答：SD最佳應(yīng)答：PR1.NCT03535740；2.NCT02706626評(píng)估布加替尼用于1L阿來替尼治療進(jìn)展后的研究正在進(jìn)行中布加替尼-20021局部晚期3B期或4期NSCLCIHC或FISH確診的ALK+疾病既往阿來替尼或塞瑞替尼治療后進(jìn)展預(yù)計(jì)招募103例患者布加替尼180mgQD(導(dǎo)入劑量為90mg)主要終點(diǎn)確認(rèn)的ORR1ARI-AT-002研究/ATOMIC2局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLCIHC或FISH確診的ALK+疾病既往新一代ALKTKI治療后進(jìn)展ECOGPS0-2預(yù)計(jì)招募120例患者布加替尼180mgQD(導(dǎo)入劑量為90mg)主要終點(diǎn)24-48個(gè)月的ORR1隊(duì)列A：任何新一代ALKTKI治療后進(jìn)展，除了1L阿來替尼或布加替尼(任何治療線)隊(duì)列B：1L阿來替尼治療進(jìn)展，未接受其他ALK抑制劑治療隊(duì)列C：既往接受布加替尼180mgQD治療≥4周，未發(fā)生>2級(jí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)研究設(shè)計(jì)&患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征基線特征阿來替尼

(n=79)化療(n=40)中位年齡,歲(范圍)55.0(21–82)58.5(37–80)男性,n(%)46(58.2)20(50.0)種族,n(%)亞洲人6(7.6)8(20.0)非亞洲人68(86.1)32(80.0)未知5(6.3)0(0.0)吸煙狀態(tài)

從不,n(%)38(48.1)19(47.5)ECOGPS0或1/2,n(%)73(92.4)/6(7.6)35(87.5)/5(12.5)伴CNS轉(zhuǎn)移,n(%)52(65.8)28(70.0)既往放療和CNS轉(zhuǎn)移狀態(tài),n(%)基線未伴CNS轉(zhuǎn)移30(38.0)12(30.0)基線伴CNS轉(zhuǎn)移但未接受既往放療21(26.6)10(25.0)基線伴CNS轉(zhuǎn)移且接受既往放療28(35.4)18(45.0)晚期或轉(zhuǎn)移性ALK+NSCLC開放標(biāo)簽既往1線含鉑化療克唑替尼治療進(jìn)展或?qū)诉蛱婺岵荒褪蹺COGPS0–2當(dāng)?shù)貦z測(cè)為ALKIHC/FISH陽性N=119*R2:1PD

阿來替尼600mgbidn=79培美曲塞500mg/m2q3w或多西他賽75mg/m2q3w

n=40如果有臨床獲益，可以選擇繼續(xù)阿來替尼治療一旦根據(jù)RECIST

v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估為PD，允許接受交叉阿來替尼治療*首次分析時(shí)納入107例患者，首次分析后繼續(xù)招募患者q3w,每3周一次主要終點(diǎn)PFS(INV,RECISTv1.1)關(guān)鍵次要終點(diǎn)CNSORR(IRC)探索性終點(diǎn)生物標(biāo)志物分析ALUR研究：阿來替尼后線數(shù)據(jù)完美更新，中位PFS達(dá)10.9mPFS(研究者評(píng)估)疾病進(jìn)展后，17例(22.1%)患者接受阿來替尼治療32例(86.5%)化療組患者交叉接受阿來替尼治療總生存期01.00624330.8無進(jìn)展生存率(%)時(shí)間(月)3018123212715901.00624360.8總生存率(%)時(shí)間(月)3018123213327159阿來替(n=79)化療(n=40)發(fā)生事件患者數(shù),n(%)52(65.8)34(85.0)中位PFS,月(95%CI)10.9(8.1–15.5)1.4(1.2–1.6)HR(95%CI)0.20(0.12–0.33)對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)p值<0.001阿來替尼(n=79)化療(n=40)發(fā)生事件患者數(shù),n(%)33(41.8)16(40.0)中位OS,月(95%CI)27.8

(18.2–NE)NE

(8.6–NE)HR

(95%CI)0.91(0.49–1.70)對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)p值0.763阿來替尼化療刪失阿來替尼化療刪失數(shù)據(jù)截止:2018年9月28日10.9個(gè)月1.4個(gè)月27.8個(gè)月NEALUR研究：數(shù)據(jù)更新結(jié)果總緩解率CNS總緩解率(IRC評(píng)估)*總緩解率(研究者評(píng)估)阿來替尼

(n=24)化療

(n=17)CNSBOR完全緩解,n(%)2(8.3)0(0.0)部分緩解,n(%)14(58.3)0(0.0)CNSORRn(%)16(66.7)0(0.0)95%CI§45–840–20CNSORR差異,%66.7

(p<0.001)阿來替尼

(n=79)化療

(n=40)BOR完全緩解,n(%)2(2.5)0(0.0)部分緩解,n(%)38(48.1)1(2.5)ORRn(%)40(50.6)1(2.5)95%CI§39–620–13ORR差異,%48.1

(p<0.001)*基線時(shí)伴可評(píng)估的CNS轉(zhuǎn)移患者§使用Clopper-Pearson法計(jì)算95%置信區(qū)間恩莎替尼二線來襲：ALK陽性克唑替尼耐藥肺癌國內(nèi)II期臨床研究晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC克唑替尼治療后進(jìn)展ALK陽性X-396225mgQD空腹或食物同服府IRC評(píng)估的ORR(RECIST1.1)研究設(shè)計(jì)：?jiǎn)伪鄱嘀行臉颖玖浚?60例2019CSCO研究結(jié)果：主要終點(diǎn)二線治療ORR52%克唑替尼耐藥后總體人群IRC評(píng)估ORR為52%，IRC評(píng)估DCR為93%顱內(nèi)轉(zhuǎn)移IRC評(píng)估ORR為70%，IRC評(píng)估DCR為98%總體可評(píng)估人群(N=147)*CNS(N=40)/基線可測(cè)量PR76(52%)28(70%)SD61(42%)11(28%)PD10(7%)1(3%)ORR76(52%)28(70%)DCR137(93%)39(98%)與基線相比，最大直徑之和的變化(%)患者PDSDPR恩沙替尼與其他二代ALK抑制劑二線治療PFS比較塞瑞替尼：5.4-8.9個(gè)月阿來替尼：10.9個(gè)月布加替尼：9.2-12.9個(gè)月恩沙替尼：9.6個(gè)月FinalresultsfromALUR，2019WCLC基線血漿ctDNA分析：恩莎替尼對(duì)于二代ALK-TKI耐藥靶點(diǎn)有效塞瑞替尼耐藥位點(diǎn)(%)阿來替尼耐藥位點(diǎn)二代共有耐藥位點(diǎn)二次突變類型及對(duì)應(yīng)ORR(n=45)二代ALK-TKI主要耐藥位點(diǎn)阿來替尼：G1202R，I1171塞瑞替尼：G1202R，F(xiàn)1174布加替尼：G1202R，E1210K恩沙替尼對(duì)二代TKI常見耐藥位點(diǎn)G1202R的ORR為33%；對(duì)阿來替尼耐藥的I1171位點(diǎn)及F1174的ORR分別為50%、71%可能對(duì)使用過其他二代ALK抑制劑的患者仍有效ALK通路二線及后線治療進(jìn)展小結(jié)J-ALTA研究：阿來替尼耐藥后，Brigatinib克服耐藥，ORR達(dá)55.6%，DCR達(dá)89%，為一線阿來替尼耐藥后的全程管理提供新選擇；

阿來替尼后線數(shù)據(jù)完美更新：中位PFS10.9m，CNSORR66.7%，阿來替尼對(duì)于ALK+患者不可或缺；恩莎替尼二線治療數(shù)據(jù)更新，為一/二代ALK-TKI耐藥后提供新的治療選擇；2019年再回首，熱點(diǎn)依舊，爭(zhēng)議已去ALK通路一線治療進(jìn)展ALEX研究：阿來替尼一線治療PFS及OS更新，一線之爭(zhēng)落下帷幕ALTA-1L研究：布加替尼對(duì)比克唑替尼一線治療療效分析（亞裔患者VS.非亞裔患者）ALK通路二線及后線治療進(jìn)展J-ALTA研究：阿來替尼耐藥后布加替尼療效分析ALUR研究：III期的臨床研究，阿來替尼后線數(shù)據(jù)更新恩莎替尼二線：ALK陽性克唑替尼耐藥肺癌國內(nèi)II期臨床研究ALK通路真實(shí)世界研究日本真實(shí)世界：一線克唑替尼對(duì)比阿來替尼療效分析

美國真實(shí)世界研究：ALK陽性患者真實(shí)世界治療現(xiàn)狀及療效分析Theimpactofsequentialtherapyofcrizotinibfollowedbyalectinib:realworlddataanalysisof840ALK-inhibitorna?vepatientswithNSCLCharboringALK-rearrangementSatomiWatanabe,DepartmentofMedicalOncology,KindaiUniversityFacultyofMedicine,JAPANS.Watanabe1,T.Yamanaka2,K.Ito3,S.Sakata4,H.Daga5,T.Kijima6,K.Hirano7,I.Okamoto8,A.Nakamura9,T.Kozuki10,M.Ishihara11,K.Azuma12,T.Seto13,T.Yokoyama14,Y.Oya15,H.Kobayashi16,K.Nishino17,Y.Hattori18,K.Nakagawa19,N.Yamamoto20真實(shí)世界：阿來替尼一線中位PFS再創(chuàng)新高（40.11m），一線治療中位OS尚未到達(dá)，或超88.44mWJOG9516L日本真實(shí)世界：一線克唑替尼對(duì)比阿來替尼療效分析入組的患者N=864接受克唑替尼作為首次ALK-TKI治療(克唑替尼組)N=535接受阿來替尼作為首次ALK-TKI治療(阿來替尼組)N=305進(jìn)行分析的患者N=840排除N=24終止期仍未接受ALK-TKI治療(N=15)納入其他臨床試驗(yàn)(N=4)無OS數(shù)據(jù)(N=2)重復(fù)(N=2)接受塞瑞替尼作為首次ALK-TKI治療(N=1)接受克唑替尼作為首次ALK-TKI治療(序貫治療組)N=301

?該研究共納入846例ALK重排的NSCLC患者;?研究分組定義如下：克唑替尼組(N=535)：接受克唑替尼作為首次ALK-TKI治療；阿來替尼組(N=305)：接受阿來替尼作為首次ALK-TKI治療；序貫治療組：克唑替尼組中克唑替尼治療失敗的患者接受阿來替尼治療;研究流程圖Abbreviation:ECOG,EasternCooperativeOncologyGroup;R,Randomization;ITT,intention-to-treat;DoR,Durationofresponse;DCR,Diseasecontrolrate;OS,Overallsurvival;BICR,blindedindependentcentralreview;TMB,tumor

mutationburden.PFS(firstALK-TKI)ALECgroupCRZgroupPFSCAMedian9.1340.11HR,pvalue0.360,<0.0001(%)Allpatients阿來替尼真實(shí)世界PFS再創(chuàng)新高，達(dá)40.11個(gè)月整體人群中，阿來替尼一線治療真實(shí)世界PFS再創(chuàng)新高，OS顯著優(yōu)于克唑替尼組OSALECgroupCRZgroupOSCAMedian53.62NRHR,pvalue0.549，<0.0001(mo)(%)Allpatients真實(shí)世界中，阿來替尼一線OS顯著優(yōu)于克唑替尼組1：OS存在獲益趨勢(shì)：一線克唑中能夠接受序貫治療的個(gè)患者只有一半左右，阿來替尼一線治療組未經(jīng)篩選的患者OS趨勢(shì)上優(yōu)于序貫治療組，雖然暫時(shí)還未達(dá)到中位值，值得期待；2：后續(xù)治療方案的可及性：2016年研究截止時(shí)，阿來替尼組進(jìn)展后，后續(xù)方案僅有化療，而序貫組至少有機(jī)會(huì)接受2線治療方案，阿來替尼一線治療OS有更多期待；S.Watanabe,etal.WCLC2019.比較序貫治療組和阿來替尼組的OS.阿來替尼組序貫治療組(月)(%)序貫治療組N=301阿來替尼組N=305中位值,月88.44NRHR[95%CI]0.954[0.689–1.319]p值0.7758620例美國ALK陽性患者真實(shí)世界研究ALKi=ALKinhibitor;RWD=realworlddataKrebs,etal.ESMO2019Goal:評(píng)估美國真實(shí)世界ALK陽性NSCLC患者不同治療方案的療效差異一線治療方案占比二線治療方案占比Yearofadvanceddiagnosis2018201120122013201420152016201701050100603020545552515354065707580859095Percentagepatients33.39.657.160.771.667.463.865.070.626.730.530.01.04.03.6Yearofadvanceddiagnosis2018201120122013201420152016201701050100603020545552515354065707580859095PercentagepatientsCombinationregimen*Singleagent,other§Typeoffirst-linetherapy(%)Singleagent,chemotherapyCombinationregimenwithanALKiSingleagent,ALKi55.538.945.766.785.777.477.770.264.328.63010.621.414.312.86.42.910.4一線治療PFS和OS結(jié)果比較rwPFS=realworldprogression-freesurvivalKrebs,etal.ESMO2019不同一線治療方案的PFS不同一線治療方案的OSAlectinib987136104110000000Ceritinib42111100000000Crizotinib3181689561403223151065311Non-ALKi200112634329121186651000.000.250.500.751.00PorportionofpatientswithoutPFS/deathTime(months)01260787236246546630184248AlectinibCeritinibCrizotinibNon-ALKi