滅菌制劑專題知識(shí)講座

1、掌握注射劑定義、質(zhì)量要求，熱原定義、組成、性質(zhì)、除去方法。2、掌握注射劑配制方法。3、掌握眼用制劑定義、質(zhì)量要求、影響吸收原因。4、熟悉滅菌制劑與無菌制劑定義，注射劑特點(diǎn)，給藥路徑，注射用水制備流程及處理方法。5、掌握輸液質(zhì)量要求、種類。6、了解注射劑附加劑。7、了解注射用油質(zhì)量要求。8、了解滴眼劑生產(chǎn)工藝、處方工藝與附加劑。學(xué)習(xí)要求滅菌制劑專題知識(shí)講座第1頁第一節(jié)概述有些藥品需要直接注入人體血液系統(tǒng)和特定器官組織，或直接用于黏膜和創(chuàng)口等特定部位，這類制劑通常稱為滅菌制劑或無菌制劑。滅菌制劑專題知識(shí)講座第2頁滅菌制劑：采取某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去制劑中全部活微生物一類藥品制劑。

注射劑眼藥水無菌制劑：在無菌環(huán)境中采取無菌操作或無菌技術(shù)制備不含任何活微生物一類藥品制劑。蛋白質(zhì)、核酸和多肽類

等生物大分子藥品。滅菌制劑專題知識(shí)講座第3頁第二節(jié)注射劑滅菌制劑專題知識(shí)講座第4頁第二節(jié)注射劑一、注射劑定義：

注射劑(Injection)俗稱針劑，系指藥品與適宜溶劑或分散介質(zhì)制成供注入體內(nèi)一個(gè)制劑。包含滅菌或無菌溶液、乳狀液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液無菌粉末。滅菌制劑專題知識(shí)講座第5頁二、注射劑分類(1)溶液型

對于易溶于水（或油）而且在水（或油）溶液中穩(wěn)定藥品，則制成溶液型注射劑。如：氯化鈉注射液，葡萄糖注射液、二巰丙醇注射液等。(2)混懸型水難溶性藥品或注射后要求延長藥效作用藥品，可制成水或油混懸液。如：醋酸可松注射液、喜樹堿靜脈注射液。這類注射劑普通僅供肌內(nèi)注射。滅菌制劑專題知識(shí)講座第6頁(三)乳劑型水不溶性液體藥品，依據(jù)醫(yī)療需要能夠制成乳劑型注射劑。如：膠丁鈣注射液和靜脈營養(yǎng)脂肪乳注射劑等。(四)注射用無菌粉末注射用無菌粉劑亦稱粉針，采取無菌操作法或凍干技術(shù)制成粉末制劑，臨用時(shí)加滅菌注射用水，溶解或懸浮。如：遇水不穩(wěn)定藥品青霉素，-糜蛋白酶等粉針劑。滅菌制劑專題知識(shí)講座第7頁三、注射劑給藥路徑(1)皮內(nèi)注射注射于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，慣用于過敏性試驗(yàn)或疾病診療，如青霉素皮試液和舊結(jié)核菌素稀釋液。

(2)皮下注射注射于真皮和肌內(nèi)之間松軟組織內(nèi)，注射劑量通常為1~2ml，皮下注射劑主要是水溶液，藥品吸收速度稍慢。(3)肌內(nèi)注射注射肌肉組織中，一次劑量普通在1~5ml，除水溶液外，油溶液、混懸液、乳濁液均可作肌內(nèi)注射。滅菌制劑專題知識(shí)講座第8頁三、注射劑給藥路徑(4)靜脈注射[intravenous(IV)route]靜脈注射分靜脈推注(用量小，5~50ml)和靜脈滴注(用量大，多至數(shù)千ml，又稱“大輸液”)。油溶液和普通混懸型注射液不能作靜脈注射。凡能造成紅血球溶解或使蛋白質(zhì)沉淀藥品，均不宜靜脈給藥。(5)

脊椎腔注射[vertebrocavalroute]其滲透壓應(yīng)與脊椎液相等，體積在10ml以下，pH值在5.0~8.0之間，注入速度應(yīng)遲緩?？鼓[瘤藥品采取動(dòng)脈內(nèi)注入，直接進(jìn)入靶組織，提升了藥品療效。滅菌制劑專題知識(shí)講座第9頁（6）動(dòng)脈內(nèi)注射（intra-arterialroute)注入靶區(qū)動(dòng)脈末端，如診療用動(dòng)脈造影劑、肝動(dòng)脈栓塞劑等。（7）其它包含心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘內(nèi)注射等。三、注射劑給藥路徑

滅菌制劑專題知識(shí)講座第10頁四、注射劑特點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)：1、藥效快速、作用可靠2、適合用于不宜口服藥品3、適合用于不能口服給藥病人4、準(zhǔn)確局部定位給藥5、可產(chǎn)生長期有效作用6、較其它液體制劑耐貯存

滅菌制劑專題知識(shí)講座第11頁四、注射劑特點(diǎn)

缺點(diǎn)：依從性較差（注射疼痛，使用不便）價(jià)格昂貴（制造過程復(fù)雜、生產(chǎn)成本高）質(zhì)量要求高滅菌制劑專題知識(shí)講座第12頁13五、注射劑質(zhì)量要求

(一)無菌

(二)無熱原

(三)澄明度

(四)安全性

(五)滲透壓

(六)pH

(七)穩(wěn)定性

(八)降壓物質(zhì)滅菌制劑專題知識(shí)講座第13頁(1)無菌

注射劑成品中不應(yīng)含有任何活微生物和芽孢。。

(2)無熱原

無熱原是注射劑主要質(zhì)量指標(biāo)，尤其是用大量，供靜脈注射及脊椎腔注射藥品制劑，均需進(jìn)行熱原檢驗(yàn)，合格后方能使用。

(3)澄明度

注射溶液要在要求條件下檢驗(yàn)，不得有肉眼可見混濁或異物。鑒于微粒引入人體所造成危害，當(dāng)前對澄明度要求更嚴(yán)。滅菌制劑專題知識(shí)講座第14頁(4)安全性

注射劑不能引發(fā)對組織刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)，尤其是非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過必要?jiǎng)游镌囼?yàn)，確保使用安全。(5)滲透壓

注射劑要有一定滲透壓，其滲透壓要求與血漿滲透壓相等或靠近。供靜脈注射大劑量注射劑還應(yīng)含有等張性。(6)pH

注射劑pH要求與血液相等或靠近，血液pH7.4，注射劑普通控制在4～9范圍內(nèi)。滅菌制劑專題知識(shí)講座第15頁(7)穩(wěn)定性注射劑多系水溶液，而且從制造到使用需要經(jīng)過一段時(shí)間，所以穩(wěn)定性問題比其它劑型突出，故要求注射劑含有必要物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全有效。(8)降壓物質(zhì)

有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合要求，以確保用藥安全。滅菌制劑專題知識(shí)講座第16頁六、注射劑處方組成（一）注射液用原料（二）注射用溶劑（三）注射用附加劑滅菌制劑專題知識(shí)講座第17頁（一）注射用原料必須符合藥典或國家質(zhì)量藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為預(yù)防不一樣批號間質(zhì)量差異，正式生產(chǎn)之前需做小樣試制，各項(xiàng)檢驗(yàn)合格后可大批生產(chǎn)。滅菌制劑專題知識(shí)講座第18頁（二）注射用溶劑包含：

注射用水、注射用油、其它注射用非水溶劑。滅菌制劑專題知識(shí)講座第19頁

制藥用水包含純化水、注射用水與滅菌注射用水。

1.純化水用飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜制得供藥用水，可作為配制普通藥品制劑溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑配制與稀釋。

2.注射用水為純化水經(jīng)蒸餾法或反滲透法制得水，主要用于注射劑、輸液、眼用制劑配制及其容器精洗。

3.滅菌注射用水為滅菌后注射用水，主要用于注射用滅菌粉末溶劑或注射液稀釋劑。1.注射用水滅菌制劑專題知識(shí)講座第20頁注射用水質(zhì)量要求

注射用水質(zhì)量要求在《中國藥典》年版中有嚴(yán)格要求。除普通蒸餾水檢驗(yàn)項(xiàng)目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、CO2、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合要求。pH為5.0~7.0,氨含量不超出0.00002%.還必須經(jīng)過熱原檢驗(yàn)。制備后12h內(nèi)使用。滅菌制劑專題知識(shí)講座第21頁熱原熱原(Pyrogens)，大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生熱原。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。含有熱原輸液注入人體，大約半小時(shí)以后，就使人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、惡心嘔吐等不良反應(yīng)嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險(xiǎn)。滅菌制劑專題知識(shí)講座第22頁A、熱原組成

熱原是微生物一個(gè)內(nèi)毒素，它存在于細(xì)菌細(xì)胞膜和固體膜之間。內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成復(fù)合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是內(nèi)毒素主要成份，含有尤其強(qiáng)熱原活性，因而大致能夠認(rèn)為熱原=內(nèi)毒素=脂多糖。脂多糖化學(xué)組成因菌種不一樣而異，從大腸桿菌分出來脂多糖中有68%～69%糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)，12～13%類脂化合物，7%有機(jī)磷和其它一些成份。熱原分子量普通為106左右。滅菌制劑專題知識(shí)講座第23頁B、熱原性質(zhì)(1)耐熱性（熱原在60℃加熱1h不受影響，100℃也不會(huì)發(fā)生熱解，在120℃4h能破壞98%左右，180~200℃干熱2h或250℃45分鐘，650℃1分鐘可徹底破壞）；(2)濾過性熱原體積小，約在1～5nm之間；(3)吸附性多孔性活性炭可吸附熱源；(4)水溶性；(5)不揮發(fā)性；(6)其它熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿破壞，也能被強(qiáng)氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所氧化，超聲涉及其一些表面活性劑（如去氧膽酸鈉）也能使之失活。滅菌制劑專題知識(shí)講座第24頁25C、污染熱原路徑(1)從溶劑中帶入，(2)從原輔料中帶入(3)生產(chǎn)過程中污染(4)從容器、用具、管道和裝置等帶入(5)從輸液器帶入滅菌制劑專題知識(shí)講座第25頁D、熱原除去方法(1)高溫法注射用針筒或其它玻璃器皿，洗滌干燥后，于250℃加熱30分鐘以上，可破壞熱原；(2)酸堿法玻璃容器等用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀NaOH處理，可將熱原破壞；(3)吸附法慣用吸附劑有活性炭，活性炭對熱原有較強(qiáng)吸附作用，同時(shí)有助濾脫色作用，所以在注射劑中使用較廣。慣用量為0.1%～0.5%。還可用活性炭與白陶土適用除去熱原；滅菌制劑專題知識(shí)講座第26頁(4)蒸餾法在蒸發(fā)室上部設(shè)有隔沫裝置，以分離霧滴和上升蒸汽，或采取旋風(fēng)分離法進(jìn)行水汽分離，除去熱原。(5)離子交換法國內(nèi)有用#301弱堿性陰離子交換樹脂10%與#122弱酸性陽離子交換樹脂8%成功地除去丙種胎盤球蛋白注射液中熱原；(6)凝膠過濾法國內(nèi)有用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)制備無熱原去離子水；(7)反滲透法用三醋酸纖維膜除去熱。(8)超濾法也能除去熱原，二次以上濕熱滅菌法，微波等。滅菌制劑專題知識(shí)講座第27頁2.注射用油

注射用油質(zhì)量要求，《中國藥典》年版二部附錄有明確要求:注射用油應(yīng)無異臭，無酸敗味；色澤不得深于黃色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液；在10℃時(shí)應(yīng)保持澄明。碘值為79～128；皂化值為185～200；酸值小于0.56。滅菌制劑專題知識(shí)講座第28頁3、其它注射用溶劑

(1)乙醇采取乙醇為注射用溶劑時(shí)濃度可高達(dá)50%，如氫化可松注射液。可供肌肉或靜脈注射，但濃度超出10%肌內(nèi)注射就有疼痛感。(2)甘油因?yàn)轲ざ群痛碳ば暂^大，不單獨(dú)作注射用溶劑，利用它對許多藥品含有較大溶解性特點(diǎn)，常與乙醇、丙二醇、水等混合應(yīng)用。慣用濃度普通為1～50%。滅菌制劑專題知識(shí)講座第29頁(3)丙二醇—1,2-丙二醇高溫下(250℃以上)可被氧化，其特點(diǎn)是溶解范圍較廣。可供肌內(nèi)、靜脈等給藥。采取丙二醇為溶劑有安定注射液。慣用濃度為10%～60%。(4)聚乙二醇(Polyethyleneglycols,PEG)聚乙二醇分子式可用HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH表示，PEG300、400，PEG300慣用濃度為1%～50%(5)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)

對藥品溶解度大，為澄明中性溶液，慣用濃度0.01%，連續(xù)使用注意慢性毒性。滅菌制劑專題知識(shí)講座第30頁（三）注射劑附加劑

為了提升注射劑有效性、安全性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加其它物質(zhì)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為“附加劑”。附加劑在注射液中主要作用：（1）增加藥品穩(wěn)定性；

（2）增加主藥溶解度；（3）調(diào)整滲透壓；（4）抑菌；（5）調(diào)整pH；（6）減輕疼痛或?qū)M織刺激性。滅菌制劑專題知識(shí)講座第31頁增溶劑、濕潤劑或乳化劑附加劑濃度范圍(%)聚氧乙烯蓖麻油1～65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐溫80)0.04～4.0聚維酮0.2~1.0聚乙二醇-40蓖麻油7.0～11.5卵磷脂0.5～2.3脫氧膽酸鈉0.21普郎尼克F-680.21滅菌制劑專題知識(shí)講座第32頁

緩沖劑：用量(%)

醋酸，醋酸鈉0.22,0.8枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5,4.0乳酸0.1酒石酸，酒石酸鈉0.65,1.2磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7,0.71碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005,0.06滅菌制劑專題知識(shí)講座第33頁

助懸劑：用量(%)

明膠2.0甲基纖維素0.03～1.05羧甲基纖維素鈉0.05～0.75果膠0.2滅菌制劑專題知識(shí)講座第34頁

螯合劑：用量(%)

EDTA?2Na0.01～0.05

抗氧劑：用量亞硫酸鈉0.1～0.2亞硫酸氫鈉0.1～0.2焦亞硫酸鈉0.1～0.2硫代硫酸鈉0.1滅菌制劑專題知識(shí)講座第35頁抑菌劑：用量(%)苯甲醇1～3苯酚0.25～0.5甲酚0.25～0.3三氯叔丁醇0.25～0.5硝酸苯汞0.001～0.002尼泊金類0.01～0.25滅菌制劑專題知識(shí)講座第36頁

穩(wěn)定劑：用量(%)

肌酐0.5～0.8甘氨酸1.5～2.25煙酰胺1.25～2.5辛酸鈉0.4滅菌制劑專題知識(shí)講座第37頁七、注射劑制備滅菌制劑專題知識(shí)講座第38頁滅菌制劑專題知識(shí)講座第39頁（一）水處理滅菌制劑專題知識(shí)講座第40頁41（二）容器處理

注射劑容器：有安瓿或容器(如青霉素小瓶、輸液瓶等)，亦有塑料容器。滅菌制劑專題知識(shí)講座第41頁1.安瓿安瓿式樣：有頸安瓿與粉末安瓿兩種。國內(nèi)強(qiáng)制推行曲頸易折安瓿（水針劑），即在安瓿上有一環(huán)或刻痕，此種安瓿又叫刻痕色點(diǎn)曲頸易折安瓿。滅菌制劑專題知識(shí)講座第42頁2.安瓿成份與產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)系

pH改變：若玻璃容器含有過多游離堿將增高注射pH值。玻璃容器若不耐水腐蝕，不耐堿或不耐侵蝕，在裝入磺胺嘧啶鈉等堿性較大或枸椽酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈣等鈣鈉鹽類注射液時(shí)往往滅菌后或長久貯存時(shí)發(fā)生“小白點(diǎn)”、“脫片”甚至產(chǎn)生混濁現(xiàn)象。耐熱性能差：則在熔封或加熱滅菌后往往發(fā)生爆裂、漏氣等現(xiàn)象。滅菌制劑專題知識(shí)講座第43頁44安瓿質(zhì)量要求：(1)安瓿玻璃應(yīng)無色透明；(2)應(yīng)含有低膨脹系數(shù)、優(yōu)良耐熱性；(3)熔點(diǎn)較低，易于熔封；(4)不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒；(5)要有足夠物理強(qiáng)度；(6)應(yīng)含有高度化學(xué)穩(wěn)定性；(7)對于光敏感藥品，可采取琥珀色玻璃安瓿。滅菌制劑專題知識(shí)講座第44頁安瓿玻璃材質(zhì)主要有：

中性玻璃、含鋇玻璃與含鋯玻璃三種。中性玻璃是低硼硅酸鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性很好，作為pH靠近中性或弱酸性注射劑容器，如各種輸液、葡萄糖注射液、注射用水等。含鋇玻璃耐堿性能好，可作堿性較強(qiáng)注射劑容器，如磺胺嘧啶鈉注射液(pH10～10.5)。含鋯玻璃系含少許氧化鋯中性玻璃，含有更高化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕。滅菌制劑專題知識(shí)講座第45頁3.安瓿檢驗(yàn)

物理檢驗(yàn)：主要檢驗(yàn)安瓿外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、熱穩(wěn)定性等，詳細(xì)要求及檢驗(yàn)方法，可參考中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)(安瓿)。化學(xué)檢驗(yàn)：玻璃容器耐酸性、耐堿性和中性檢驗(yàn)。裝藥試驗(yàn)：檢驗(yàn)安瓿和藥液相容性，證實(shí)無影響方能應(yīng)用。滅菌制劑專題知識(shí)講座第46頁4.安瓿洗滌

安瓿可先灌瓶蒸煮，進(jìn)行熱處理。普通使用離子交換水，質(zhì)量較差安瓿須用0.5%醋酸水溶液，灌滿后，以100℃、30分鐘熱處理。此項(xiàng)操作在滅菌器內(nèi)或熱處理連動(dòng)機(jī)內(nèi)進(jìn)行。安瓿慣用洗滌方法:(1)甩水洗滌法:5ml以下安瓶。

(2)加壓噴射氣水洗滌法：氣-水-氣-水-氣(4~8次，適于大安瓿瓶和曲頸安瓿）。

(3)超聲波洗滌滅菌制劑專題知識(shí)講座第47頁5.安瓿干燥或滅菌

烘箱內(nèi)用120～140℃溫度干燥。盛裝無菌操作或低溫滅菌安瓿則須用180℃干熱滅菌1.5小時(shí)。大量生產(chǎn)，現(xiàn)多采取隧道式烘箱，采取適當(dāng)輻射原件組成遠(yuǎn)紅外干燥裝置，溫度可達(dá)250～350℃，普通350℃經(jīng)5分鐘，能到達(dá)安瓿滅菌目標(biāo)，而且安瓿極為潔凈。滅菌制劑專題知識(shí)講座第48頁49滅菌制劑專題知識(shí)講座第49頁

(三)、藥液配制1.投料計(jì)算在配制前，先將原料按處方要求正確計(jì)算其用量，假如在制備過程中（如滅菌后）或在貯存過程中藥品含量易發(fā)生下降時(shí)，應(yīng)酌情增加投料量。滅菌制劑專題知識(shí)講座第50頁

2.配制用具選擇與處理大量生產(chǎn)用夾層配液鍋，同時(shí)應(yīng)裝配攪拌器，夾層鍋能夠通蒸汽加熱也可通冷水冷卻。玻璃、不銹鋼、耐酸堿搪瓷、聚乙烯等材料容器。調(diào)配器具使用前，要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈。臨用前用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。每次配液后，一定要馬上刷洗潔凈，玻璃容器可加入少許硫酸清潔液或75%乙醇放置。滅菌制劑專題知識(shí)講座第51頁52配液方式有兩種，稀配法和濃配法注意事項(xiàng)：(1)配制時(shí)，所用器具、原料、附加劑盡可能無菌；(2)劇毒藥品，嚴(yán)格稱量與校核，預(yù)防交叉與污染；(3)不穩(wěn)定藥品，注意調(diào)配次序，先加穩(wěn)定劑或通惰性氣體等，還有控溫與避光操作。(4)對于不易濾清藥液可加0.1%～0.3%活性炭或經(jīng)過鋪有炭層布氏漏斗。也可加入紙漿或紙漿混炭過濾，效果很好；配制油性注射液普通先將注射用油在150～160℃滅菌1～2小時(shí)，冷卻后進(jìn)行配制。

3.配液方法滅菌制劑專題知識(shí)講座第52頁（四）灌裝與封口1.注射液濾過

預(yù)濾：(1)垂熔玻璃濾器這種濾器系用硬質(zhì)中性玻璃細(xì)粉燒結(jié)而成。通常有垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。依據(jù)濾板孔徑大小制成1～6號，垂熔玻璃濾器在注射劑生產(chǎn)中常作精濾或膜濾器前預(yù)濾。6號作無菌濾過。(2)砂濾棒過濾器價(jià)廉易得，適合大生產(chǎn)粗濾。滅菌制劑專題知識(shí)講座第53頁精濾：微孔濾膜(3)微孔濾膜孔徑0.25~14μm，多鐘規(guī)格，慣用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚酰胺（尼龍）膜、聚四氟乙烯膜等。適合大生產(chǎn)精濾。滅菌制劑專題知識(shí)講座第54頁

濾過裝置

A.高位靜壓濾過裝置C.加壓濾過裝置B.減壓濾過裝置滅菌制劑專題知識(shí)講座第55頁減壓濾過裝置

滅菌制劑專題知識(shí)講座第56頁加壓濾過裝置滅菌制劑專題知識(shí)講座第57頁滅菌制劑專題知識(shí)講座第58頁2.注射液灌封灌封包含灌裝注射液和封口兩步。灌裝:(1)計(jì)量準(zhǔn)確，藥液不沾瓶口(2)注入容器量要比標(biāo)示量稍多。易流動(dòng)液體可增加少些，粘稠性藥液宜增加多些。見表10-7P199滅菌制劑專題知識(shí)講座第59頁封口分為拉封和頂封。安瓿封口要嚴(yán)密不漏氣，頸端圓整光滑，無尖頭和小泡。因?yàn)槔夥饪趪?yán)密，不會(huì)象頂封那樣易出現(xiàn)毛細(xì)孔，故當(dāng)前多主張拉封。粉末安瓿或含有廣口其它類型安瓿，都必須拉封。滅菌制劑專題知識(shí)講座第60頁滅菌制劑專題知識(shí)講座第61頁62充氣（不穩(wěn)定、易氧化產(chǎn)品∶通入惰性氣體，置換空氣）高純度氮可不經(jīng)處理，純度差氮?dú)饪上冉?jīng)過緩沖瓶，然后經(jīng)硫酸、堿性焦性沒食子酸、1%高錳酸鉀溶液處理。二氧化碳可用裝有濃硫酸、硫酸銅溶液、1%高錳酸鉀溶液與50%甘油溶液洗氣瓶處理。滅菌制劑專題知識(shí)講座第62頁63純度差氮?dú)饩彌_瓶硫酸堿性焦性沒食子酸1%高錳酸鉀安瓿滅菌制劑專題知識(shí)講座第63頁64二氧化碳濃硫酸1%高錳酸鉀溶液50%甘油溶液安瓿硫酸銅溶液滅菌制劑專題知識(shí)講座第64頁滅菌制劑專題知識(shí)講座第65頁

（五）滅菌和檢漏1.滅菌對熱不穩(wěn)定產(chǎn)品，在避菌條件很好情況下生產(chǎn)注射劑，普通1～5ml安瓿可用流通蒸氣滅菌100℃、30分鐘，10～20ml安瓿使用100℃、45分鐘。滅菌時(shí)間還可依據(jù)情況延長或縮短。注射劑從配制到滅菌，必須在要求時(shí)間內(nèi)完成(普通12小時(shí))。凡能耐熱產(chǎn)品，宜采取115℃、30分鐘滅菌。滅菌制劑專題知識(shí)講座第66頁2.安瓿檢漏滅菌后，放入冷水降溫，關(guān)緊鍋門開始抽氣，抽氣完成開啟色水閥，開啟氣閥使鍋內(nèi)壓力回復(fù)常壓，色液被吸入漏氣空瓶中?？商蕹?。滅菌后，趁熱馬上放顏色水于滅菌鍋內(nèi)，安瓿遇冷內(nèi)部壓力收縮，顏色水即從漏氣毛細(xì)孔進(jìn)入而被檢出。深色注射液檢漏，可將安瓿倒置進(jìn)行熱壓滅菌，滅菌時(shí)安瓿內(nèi)氣體膨脹，將藥液從漏氣毛細(xì)孔擠出，使藥液降低或成空安瓿而被檢出。滅菌制劑專題知識(shí)講座第67頁八、注射劑質(zhì)量檢驗(yàn)(一)澄明度檢驗(yàn)我國對澄明度檢驗(yàn)要求：取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合衛(wèi)生部關(guān)于澄明度檢驗(yàn)判斷標(biāo)準(zhǔn)要求。BY-1型澄明度檢測儀滅菌制劑專題知識(shí)講座第68頁

(二)熱原檢驗(yàn)家兔對熱原反應(yīng)和人是相同，熱原檢驗(yàn)當(dāng)前各國藥典法定方法仍為家兔法。詳見《中國藥典》版。鱟試驗(yàn)法：鑒于家兔法費(fèi)時(shí)較長，操作繁瑣，近年來發(fā)展了體外熱原試驗(yàn)法即鱟試驗(yàn)法，原理：利用鱟變形細(xì)胞溶解物與內(nèi)毒素之間凝集反應(yīng)。滅菌制劑專題知識(shí)講座第69頁

鱟試驗(yàn)法

鱟試劑(普通0.1～0.2ml)供試品(普通0.1～0.2ml)37C水浴中培育60分鐘37C水浴中培育60分鐘觀察結(jié)果滅菌制劑專題知識(shí)講座第70頁

(三)無菌檢驗(yàn)

任何注射劑在滅菌操作完成后，必須抽出一定數(shù)量樣品進(jìn)行無菌試驗(yàn)，以確保制品滅菌質(zhì)量。經(jīng)過無菌操作制備成品更應(yīng)注意無菌檢驗(yàn)結(jié)果。詳細(xì)檢驗(yàn)方法參看《中國藥典》年版。滅菌制劑專題知識(shí)講座第71頁(四)pH測定pH試紙或pH酸度計(jì)，4.0~9.0。(五)其它檢驗(yàn)相關(guān)物質(zhì)、降壓物質(zhì)檢驗(yàn)、異常毒性檢驗(yàn)、刺激性、過敏性試驗(yàn)及抽針試驗(yàn)等。滅菌制劑