移植與多發(fā)性骨髓瘤詳解

移植與多發(fā)性骨髓瘤課件目前一頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)多發(fā)性骨髓瘤的治療19601970198019902000馬法蘭MP首次報(bào)道大劑量Tt1983VAD1984ASCT>CC1996沙利度胺1999雙次ASCT>單次2003萬(wàn)珂2004,Lenalidomide2005傳統(tǒng)治療移植新藥±移植

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附屬第一醫(yī)院目前二頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)01020304050607080901000123456+Estimatedpercentagestillalive24.4%23.0%19.4%18.0%1.4%SD1.4(log-rank

2P>.1;NS)–Allocatedcct(%±SD)–AllocatedMP(%±SD)MyelomaTrialists'CollaborativeGroup.JClinOncol.1998;16;12:3832YearsMPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527RandomizedTrials;6633patients傳統(tǒng)化療療效CC的CR率﹤10％，OS:33mons

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附屬第一醫(yī)院目前三頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)MM干細(xì)胞移植方法單次自體骨髓／外周血造血干細(xì)胞移植雙次自體骨髓／外周血造血干細(xì)胞移植單次外周血造血干細(xì)胞移植序貫非清髓異基因干細(xì)胞移植異基因干細(xì)胞移植

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附屬第一醫(yī)院目前四頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)

比較雙次和單次移植的5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果Author/TrialNo.PatientsTandemvs.singleMedianFollow-up（months)EFSmonths(median)OSmonths(median)TRM(%)AttalM/IFM94trial200vs.1997530vs.25(p=.03)58vs.48(p=.01)6%vs.4%CavoM/Bologna96158vs.1637035vs.23(p=.001)71vs.65(p=.9)4%vs.3%GoldschmidtH/GMMG-HD2180vs.178-29vs.2577vs.72

5%vs.2%EinseleH/DSMM-198vs.100-36.4vs.43.4Notreachedvs.Notreached4%vs.3%FermandJ/MAG95114vs.1137334vs.3175vs.57(p=.09)7%vs.12%2010年后無(wú)新的研究報(bào)告均未應(yīng)用新藥進(jìn)行誘導(dǎo)治療雙次移植和單次移植在新藥時(shí)代背景下的優(yōu)劣性仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證

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附屬第一醫(yī)院目前五頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)StudySchemaofBMTCTN0102trialDavidG.Maloney2011Patientswere

classifiedashavingstandardriskdiseaseiftheirserumβ-2microglobulin

was<4·0mg/L

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附屬第一醫(yī)院目前六頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)PFSandOSforstandardriskpatients

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附屬第一醫(yī)院目前七頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)PFSandOSforhighriskpatients

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附屬第一醫(yī)院目前八頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)異基因移植的發(fā)展概況BrunoB,etal.MeditJHematInfectDis2010;2(2)

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附屬第一醫(yī)院目前九頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)BrunoB,etal.MeditJHematInfectDis2010;2(2)

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附屬第一醫(yī)院目前十頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)自體移植優(yōu)于傳統(tǒng)化療9個(gè)RCT共納入2411例NDMM患者的Meta分析顯示單次自體移植的PFS優(yōu)于傳統(tǒng)化療

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附屬第一醫(yī)院目前十一頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)MM一直以來(lái)是歐美進(jìn)行自體移植最多的血液病NHLHodgkindiseaseMDS/MPDAplasticAnemiaOtherCancer

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附屬第一醫(yī)院目前十二頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)自體骨髓／外周血造血干細(xì)胞移植目前尚存在的幾個(gè)臨床問(wèn)題1.自體造血干細(xì)胞來(lái)源（骨髓vs.外周血）對(duì)長(zhǎng)生存有影響嗎？2.移植前療效與移植后療效的關(guān)系？移植后VGPR以上療效PFS、OS相似嗎？新藥誘導(dǎo)治療取得較好療效后移植的作用？3.移植后的鞏固、維持治療的必要性？4.早期vs晚期移植？5.腎功能不全在新藥+移植年代是否仍然為獨(dú)立的預(yù)后不良因素？

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附屬第一醫(yī)院目前十三頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)自體骨髓vs.外周血造血干細(xì)胞移植

傳統(tǒng)治療時(shí)代兩者長(zhǎng)生存無(wú)差異Harousseauetal.Blood.

1995;3077-3085DataformIFM,1984-1991

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附屬第一醫(yī)院目前十四頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)自體骨髓vs.外周血造血干細(xì)胞移植

傳統(tǒng)治療時(shí)代兩者長(zhǎng)生存無(wú)差異DataformUK,1989-1995NRaje,etal.BJH.

1997;1684--1689

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附屬第一醫(yī)院目前十五頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)在新藥時(shí)代，自體造血干細(xì)胞來(lái)源（骨髓vs.外周血）對(duì)長(zhǎng)生存有影響嗎

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附屬第一醫(yī)院目前十六頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)骨髓移植vs.外周血移植-近期療效BeforeASCTN=20AfterASCTN=74CRnCRPRNCCRnCRPRNCPB39.235.714.37.157.121.47.114.3BM42.936.719.05.155.730.411.42.5Pvalue0.9630.226資料來(lái)源：中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院（未發(fā)表）

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附屬第一醫(yī)院目前十七頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)骨髓移植vs.外周血移植—長(zhǎng)期療效骨髓：NR外周血：NRP=0.485骨髓：NR外周血：30.63mP=0.022OSPFS資料來(lái)源：中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院（未發(fā)表）

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附屬第一醫(yī)院目前十八頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)NDMM,R/RMMeligibleforASCTInduction:Bortezomibbasedregimensfor2-4cyclesHD-CTX+G-CSFmobilizationPBSCTPBSCcollectionBMTMel200mg/m2HematologicRecoveryThal200mgQNMaintenanceStemCellreinfusionMel200mg/m2Schema

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附屬第一醫(yī)院目前十九頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)小結(jié)1傳統(tǒng)治療時(shí)代，自體骨髓移植與外周血造血干細(xì)胞移植的預(yù)后無(wú)差異我們中心的數(shù)據(jù)表明，新藥誘導(dǎo)序貫自體骨髓移植PFS優(yōu)于外周血造血干細(xì)胞移植可能的機(jī)制探討：

--大劑量CTX是否有利于MM細(xì)胞歸巢？

--G-CSF動(dòng)員骨髓瘤干細(xì)胞?--免疫細(xì)胞對(duì)移植后MM進(jìn)展的影響？

--骨髓間質(zhì)細(xì)胞對(duì)MM長(zhǎng)生存的影響？

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附屬第一醫(yī)院目前二十頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)自體骨髓／外周血造血干細(xì)胞移植目前尚存在的幾個(gè)臨床問(wèn)題1.自體造血干細(xì)胞來(lái)源（骨髓vs.外周血）對(duì)長(zhǎng)生存有影響嗎？2.移植前療效與移植后療效的關(guān)系？移植后VGPR以上療效PFS、OS相似嗎？新藥誘導(dǎo)治療取得較好療效后移植的作用？3.移植后的鞏固、維持治療的必要性？4.早期vs晚期移植？5.腎功能不全在新藥+移植年代是否仍然為獨(dú)立的預(yù)后不良因素？

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附屬第一醫(yī)院目前二十一頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)102030%CRVAD5%自體移植ASCT30-40%VAD誘導(dǎo)治療自體移植的CR率

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附屬第一醫(yī)院目前二十二頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)含新藥的移植前誘導(dǎo)方案StudyNo.ofPatientsRegimen≥nCROSPost-Induction(%)Post-ASCT(%)Harousseauetal240VD14.835.081.4at3yrs242VAD818.477.4at3yrsCaveetal236VTD355586at3yrs238TD114184at3yrsLokhorstetal201TAD316NR201VAD211NRRajkumaretal214RD18NR75at2yrs208Rd14NR87at2yrs

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附屬第一醫(yī)院目前二十三頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)移植前療效對(duì)移植后療效的影響移植前療效移植后療效CRnCRPRMRNCCRN=3535(100%)0000nCRN=3712(32.4%)25(67.6%)000PRN=164(25.0%)3(18.8%)8(50.0%)1(6.3%)0MRN=2002(100.0%)00NCN=401(25.0%)021(50.0%)11(25.0%)RR=0.788，P<10-4資料來(lái)源：中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院（未發(fā)表）

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附屬第一醫(yī)院目前二十四頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)移植后療效對(duì)生存的影響CR：NRnCR：NRPR：61.6m≤MR：29.9mP=0.005CR：NRnCR：42.3mPR：20.7m≤MR：8.6mP=0.012OSPFS資料來(lái)源：中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院（未發(fā)表）

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附屬第一醫(yī)院目前二十五頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)VD方案誘導(dǎo)后續(xù)移植VS.繼續(xù)原方案對(duì)MM患者長(zhǎng)期療效觀察

李娟中華內(nèi)科雜志2012,51(4)期

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附屬第一醫(yī)院目前二十六頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)不同治療策略的PFSPFS41.1±9.818.7±1.518.5±1.9P=0.001

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附屬第一醫(yī)院目前二十七頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)不同治療策略的總體生存OSNotReached37.5±12.935.6±2.5P=0.001

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附屬第一醫(yī)院目前二十八頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)目前無(wú)任何數(shù)據(jù)支持長(zhǎng)期新藥維持治療優(yōu)于移植!!

目前二十九頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)小結(jié)2移植前療效好的MM患者移植后可獲得較高的CR移植后PR.nCR.CR不同緩解水平對(duì)病人PFS.OS有影響新藥年代自體造血干細(xì)胞移植仍然是年輕MM的主要治療方法

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附屬第一醫(yī)院目前三十頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)自體骨髓／外周血造血干細(xì)胞移植

目前尚存在的幾個(gè)臨床問(wèn)題1.自體造血干細(xì)胞來(lái)源（骨髓vs.外周血）對(duì)長(zhǎng)生存有影響嗎？2.移植前療效與移植后療效的關(guān)系？移植后VGPR以上療效PFS、OS相似嗎？新藥誘導(dǎo)治療取得較好療效后移植的作用？3.移植后的鞏固、維持治療的必要性？4.早期vs晚期移植？5.腎功能不全在新藥+移植年代是否仍然為獨(dú)立的預(yù)后不良因素？

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附屬第一醫(yī)院目前三十一頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)時(shí)間（年）適合移植患者的治療誘導(dǎo)-/+ASCT鞏固維持PRVGPRCRsCRmR

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附屬第一醫(yī)院目前三十二頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)VRD誘導(dǎo)-ASCT-VRD鞏固-來(lái)那度胺維持

IFM2008II期研究誘導(dǎo)治療：3程VRD來(lái)那度胺25mg/d(第1到14天)硼替佐米1.3mg/m2(第1,4,8,11天)口服地塞米松40mg/天(第1,8,14天)外周血干細(xì)胞采集≥5x106/kg(環(huán)磷酰胺3g/m2和G-CSF5μg/kg/d)ASCT

馬法蘭200mg/m2

（第-2天）+培非司亭6mg第2天鞏固治療：2程VRD維持治療12個(gè)月：來(lái)那度胺來(lái)那度胺10mg/天共3個(gè)月，如果耐受好則改為15mg/天免疫表型分析免疫表型分析免疫表型分析療效評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià)采用IMWG標(biāo)準(zhǔn)和免疫表型sCRCourtesyofMurielRousselRousseletal.ASH2011(Abstract1872),posterpresentation

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附屬第一醫(yī)院目前三十三頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)VRD誘導(dǎo)-ASCT-VRD鞏固-來(lái)那度胺維持

IFM2008II期研究緩解率的改善：鞏固治療:患者緩解率改善(P＜0.05)Rousseletal.ASH2011(Abstract1872),posterpresentation患者數(shù)（n=31）%VRD誘導(dǎo)后ASCT后VRD鞏固治療后來(lái)那度胺維持治療后（3療程）（2療程）（12個(gè)月）sCR17363938CR66910VGPR39263628

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附屬第一醫(yī)院目前三十四頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)鞏固治療2例行移植后鞏固治療1例在1療程PAD鞏固治療后由nCR→CR1例在2療程PAD鞏固治療后由PD→CR資料來(lái)源：中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院（未發(fā)表）

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附屬第一醫(yī)院目前三十五頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)維持治療對(duì)生存的影響有維持治療：NR無(wú)維持治療：28.9mP<10-7有維持治療：40.5m無(wú)維持治療：20.7mP=0.01OSPFS資料來(lái)源：中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院（未發(fā)表）

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附屬第一醫(yī)院目前三十六頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)小結(jié)3自體移植后的維持治療可延長(zhǎng)PFS和或OS

鞏固治療的作用有待進(jìn)一步臨床研究

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附屬第一醫(yī)院目前三十七頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)自體骨髓／外周血造血干細(xì)胞移植目前尚存在的幾個(gè)臨床問(wèn)題1.自體造血干細(xì)胞來(lái)源（骨髓vs.外周血）對(duì)長(zhǎng)生存有影響嗎？2.移植前療效與移植后療效的關(guān)系？移植后VGPR以上療效PFS、OS相似嗎？新藥誘導(dǎo)治療取得較好療效后移植的作用？3.移植后的鞏固、維持治療的必要性？4.早期vs晚期移植？5.腎功能不全在新藥+移植年代是否仍然為獨(dú)立的預(yù)后不良因素？

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附屬第一醫(yī)院目前三十八頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)含新藥方案誘導(dǎo)治療療效

已明顯提高ASCT的作用和時(shí)機(jī)？

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附屬第一醫(yī)院目前三十九頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)在Imid-based誘導(dǎo)治療中

早期vs晚期ASCT的作用比較回顧性研究N=290誘導(dǎo)：TDorRD早期ASCT：診斷12月內(nèi)(n=173)；晚期ASCT：診斷時(shí)間大于12月(n=112)結(jié)果：4年OS兩組均為78%，但TTP在早期20月：晚期16月

Kumaretal,Cancer，2011

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附屬第一醫(yī)院目前四十頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)含硼替佐米的誘導(dǎo)化療序貫ASCT治療多發(fā)性骨髓瘤的時(shí)機(jī)選擇：早期移植

or晚期移植ChinJCancerRes,2013,25(2):166-174中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科

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附屬第一醫(yī)院目前四十一頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)結(jié)果—療效EfficacyofBortezomib-basedinductionfollowedbyASCTEfficacyPost-inductionPost-ASCTNDMMR/RMMNDMMR/RMMORR42(91.3%)#13(81.2%)45(97.8%)#15(93.8%)CR10(21.7%)5(31.2%)24(52.2%)7(43.8%)nCR22(47.8%)4(25%)15(32.6%)6(37.5%)CR/nCR32(69.5%)#9(56.2%)39(84.8%)#13(81.3%)PR10(21.7%)4(25%)6(13.0%)2(12.5%)#NewlydiagnosedVS.relapsed/refractory,P>0.05

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附屬第一醫(yī)院目前四十二頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)結(jié)果—干細(xì)胞采集#P<0.05vsnewlydiagnosedandR/Rwithoutexposuretoalkylatingagent*P<0.05vsnewlydiagnosedandR/Rwithoutexposuretoalkylatingagent

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附屬第一醫(yī)院目前四十三頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)結(jié)果—造血重建#P<0.05vsnewlydiagnosedandR/Rwithoutexposuretoalkylatingagent*P<0.05vsnewlydiagnosedandR/Rwithoutexposuretoalkylatingagent

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附屬第一醫(yī)院目前四十四頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)結(jié)果：OSP=0.522

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附屬第一醫(yī)院目前四十五頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)結(jié)果：PFS46PFS

rate1year2year3yearMedianPFS（mons）NDMM95.1%72.4%65.8%48R/RMM93.8%51.1%14.6%25P=0.005

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附屬第一醫(yī)院目前四十六頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)結(jié)果：PFS的影響因素47MultivariateanalysisofPFSinpatientswithMuitiplemyelomaFacorsP-valueHazardratio95%CINewdiagnosed/R/R0.0007.5682.725-21.013Mproteintype0.0050.4140.222-0.769ISS分期0.0441.9041.016-3.569接受移植的時(shí)機(jī)、不同M蛋白類型、ISS分期均是影響PFS的獨(dú)立因素

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附屬第一醫(yī)院目前四十七頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)我們的結(jié)論

接受早期移植患者的OS和晚期移植患者的OS無(wú)差別接受早期移植患者的PFS明顯長(zhǎng)于晚期移植患者多因素分析顯示移植時(shí)機(jī)的選擇是影響PFS的獨(dú)立因素

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附屬第一醫(yī)院目前四十八頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)目前能否區(qū)分出哪些患者可晚期ASCT？NOTYET

IFM2009Study：危險(xiǎn)度分析方法msMART-off-study:

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附屬第一醫(yī)院目前四十九頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)IFM/DFCI2009Study

NewlyDiagnosedMMPts(SCTcandidates)RandomizeRVD×3CY(3g/m2)MOBILIZATIONGoal:5×104cells/kgMelphalan200mg/m2+ASCTRVD×2RevlimidPET-CT/MRI/MRDevaluationPET-CT/MRI/MRDevaluationStratificationISS,FISHSystematicGEP,CGH→Risk-adaptedstrategyRVD×3CY(3g/m2)MOBILIZATIONGoal:5×104cells/kgRVD×5RevlimidPET-CT/MRI/MRDevaluationSCTatrelapseMEL200mg/m2if<65yrs，≥65yrs140mg/m2

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附屬第一醫(yī)院目前五十頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)mSMART-Off-Study

TransplantEligibleHgihRisk4cyclesofVRdAutologousstemcelltransplant,especiallyifnotinCRVRdforminimumof1yearIntermediateRisk4cyclesofCyBordAutologousstemcelltransplantBortezomibbasedtherapyforminimumof1yearStandardRisk4cyclesofRdorCyBordCollectStemCellsAutologousstemcelltransplantContinueRdLenalidomidemaintenanceDispenzierietal.MayoClinproc2007;82-323-341;Kumareral.MayoClinproc200984:1095-1110v9Revisedandupdated:Jun2011

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附屬第一醫(yī)院目前五十一頁(yè)\總數(shù)五十八頁(yè)\編于二十三點(diǎn)小結(jié)4晚期移植：增加復(fù)發(fā)和耐藥的機(jī)會(huì)腎功能衰竭↑PS↓相關(guān)死亡率↑早期：晚期移植符合條件90%：75%早期移植：自體移植相關(guān)死亡率小于2%費(fèi)用早期比晚期少OS:早期移植與晚期相當(dāng)PFS:早期移植優(yōu)于晚期預(yù)后差早期優(yōu)于晚期早期移植仍是大部分適合移植MM病人的首選