HCV感染相關(guān)冷球蛋白血癥

HCV感染相關(guān)冷球蛋白血癥第一頁，共17頁。冷球蛋白是一種含有類風(fēng)濕因子（RF）的單克隆或多克隆的免疫球蛋白，由B淋巴細(xì)胞增殖所致，是在低溫時(shí)沉淀的免疫復(fù)合物。冷球蛋白血癥是由于冷球蛋白沉積于血管內(nèi)皮，導(dǎo)致皮膚、腎臟、周圍神經(jīng)等病變，產(chǎn)生皮膚血管炎、腎小球腎炎和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等主要累及中小動(dòng)脈的系統(tǒng)性血管炎。定義第二頁，共17頁。冷球蛋白是在低溫（0~4℃）沉淀，復(fù)溫至37℃時(shí)再溶解的免疫球蛋白或免疫復(fù)合物，檢測(cè)時(shí)在37℃取20ml血樣在4℃低溫放置7d，通過冷沉比容方法測(cè)定離心沉淀物量，通過免疫固定電泳分型。根據(jù)免疫化學(xué)成分冷球蛋白分為三型：Ⅰ型是單克隆冷球蛋白；Ⅱ型和Ⅲ型是混合性冷球蛋白；Ⅱ-Ⅲ型混合性冷球蛋白（免疫迎跡法）

血清中Ⅰ型和Ⅱ型冷球蛋白的含量高，常大于5mg∕ml,Ⅲ型冷球蛋白的含量較低，常小于1mg∕ml.冷球蛋白的性質(zhì)及分類

第三頁，共17頁。類型

組成

發(fā)病率

病因Ⅰ型

單克隆IgG、IgA,IgM10%~15%多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥，

白血?。埽?、非何杰金淋巴瘤等淋巴增生性疾?、蛐?/p>

單克隆IgM-RF50%~60% 感染（主要是HCV感染），（混合性）

（或IgG,IgA）自身免疫或淋巴增生性疾病

與多克隆Ig（主要是IgG）結(jié)合“原發(fā)性”少見

Ⅱ-Ⅲ型

寡克隆IgM-RF或多克隆

（混合性）

和單克隆混合的IgM

Ⅲ型

多克隆Ig與多克隆Ig-RF30%~40%感染（主要是HCV感染）（混合性）

（主要是IgM）結(jié)合

自身免疫性疾病多見，“原

發(fā)性”少見

冷球蛋白血癥的分類及病因第四頁，共17頁。冷球蛋白血癥主要見于三類疾?。海?）腫瘤：如多發(fā)性骨髓瘤，華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細(xì)胞白血病、非何杰金淋巴瘤，產(chǎn)生單克隆冷球蛋白：（2）自身免疫性疾?。喝缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干澡綜合征和其它自身免疫性疾病：（3）感染：包括病毒（如HBV、HCV

、EB病毒，柯薩奇B病毒和HIV）、細(xì)菌（如鏈球菌、梅毒螺旋體、結(jié)核分枝桿菌）和寄生蟲（如克氏錐蟲、瘧原蟲）。冷球蛋白血癥的病因及發(fā)生機(jī)制

第五頁，共17頁。一般MC與HCV感染密切相關(guān)。影響HCV感染者產(chǎn)生冷球蛋白血癥的因素地理位置（歐洲南部60%的HCV感染者存在冷球蛋白血癥），病程（冷球蛋白血癥是HCV感染的后期表現(xiàn)。其感染HCV的病程是不伴冷球蛋白血癥的2倍）、肝病嚴(yán)重程度（MC者進(jìn)展至肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)是不伴冷球蛋白血癥的倍冷球蛋白的檢測(cè)方法HCV感染與冷球蛋白血癥

第六頁，共17頁。HCV相關(guān)的MC的形成經(jīng)歷三個(gè)重要的階段：（1）慢性HCV感染;(2)B淋巴細(xì)胞克隆增殖：（3）免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎，

慢性HCV感染通過多種病毒蛋白與B淋巴細(xì)胞表面抗體結(jié)合持續(xù)刺激，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞的克隆增殖，產(chǎn)生IgM-RF是形成MC的關(guān)鍵。HCV感染冷球蛋白血癥產(chǎn)生的機(jī)制第七頁，共17頁。混合性冷球蛋白血癥的臨床特征?皮膚紫癜98%乏力98%關(guān)節(jié)痛91%周圍神經(jīng)病變81%肝臟損害73%雷諾現(xiàn)象32%干燥綜合征51%腎臟損害31%非何杰金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤11%非侵蝕性關(guān)節(jié)炎8%

第八頁，共17頁。肝細(xì)胞癌3%Ⅱ/Ⅲ冷球蛋白血癥2/1補(bǔ)體C3（mg/dl）（參考值60~130mg/dl）93±30補(bǔ)體C4（mg/dl）（參考值20~55mg/dl）10±12抗核抗體30%抗線粒體抗體9%抗平滑肌抗體18%HCV-Ab或HCV-RNA92%HBsAb32%HBsAg 1%第九頁，共17頁。臨床表現(xiàn)尿檢異常：腎病范圍的蛋白尿（約20%）

鏡下血尿肉眼血尿20%~30%的患者伴有不同程度的腎功能減退甚至表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎綜合征約半數(shù)的患者會(huì)出現(xiàn)較嚴(yán)重的高血壓冷球蛋白血癥性腎損害

第十頁，共17頁。病理改變Ⅰ型膜增生性病變最常見，光鏡：為腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)見冷球蛋白組成的“栓子”，常伴單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，內(nèi)皮下見大量沉積物，可占據(jù)整個(gè)腎小球毛細(xì)血管袢，HE染色時(shí)為嗜伊紅性，PAS呈陽性，Masson三色染色為紅色，非嗜銀，剛果紅染色陰性［24］.約30%可伴中小動(dòng)脈病變，包括壞死性血管炎，內(nèi)皮下沉積物等；

免疫熒光：腎小球毛細(xì)血管袢沉積物的成分與冷球蛋白的組成相一致，通常是IgM、IgG,可伴補(bǔ)體C3、C4、C1q及纖維素，IgA較少沉積于腎小球毛細(xì)血管袢，且IgM常伴k輕鏈的沉積；

電鏡：觀察內(nèi)皮下可見大量電子致密物，有時(shí)凸向管腔，形成毛細(xì)血管袢腔內(nèi)栓子，常呈直徑約30nm的管狀結(jié)構(gòu)，或呈束狀曲線樣，橫切面則呈輪狀改變，毛細(xì)血管內(nèi)出現(xiàn)含有大吞噬性溶酶體的單核細(xì)胞。冷球蛋白血癥性腎損害第十一頁，共17頁。針對(duì)HCV相關(guān)冷球蛋白血癥發(fā)生的不同階段分別給予干預(yù)措施。

尿蛋白水平和腎功能減退程度HCV相關(guān)冷球蛋白血癥性腎臟損害的治療

第十二頁，共17頁。

HCV感染清除HCV病毒血癥（pegy-IHF+Riba）B細(xì)胞克隆增殖免疫抑制劑（CTX或RTX）產(chǎn)生不同的自身抗體、RF單克隆B細(xì)胞增殖B細(xì)胞淋巴瘤化療循環(huán)免疫復(fù)合物、混合性冷球蛋白

血漿置換冷球蛋白血癥血管炎皮質(zhì)激素

混合性冷球蛋白血癥治療的靶點(diǎn)

第十三頁，共17頁。1.中量蛋白尿和（或）腎功能GFR﹥50ml/min.1.73m2

抗病毒治療（pegy-IFN+Riba,療程12月）

（1）pegy-IFNpegy-IFN-a-2a180ug/周，皮下注射（肌酑清除率下降時(shí)調(diào)整為135ug/w）或周。皮下注射（肌酐清除率下降時(shí)調(diào)整為1.0ug/kg.周）

（2）口服

（3）EPO皮下注射，根據(jù)血Hb水平調(diào)整劑量第十四頁，共17頁。2.中量蛋白尿和（或腎功能CFR﹤50ml/min.1.73m2）

抗病毒治療

（pegy-IFN+Riba,療程12月）

不推薦

使用Riba，或在密切監(jiān)測(cè)以下使用：

(1)小劑量的Riba，200mg/d或200-400mg*3/周

（2）每周監(jiān)測(cè)血Hb水平

（3）大劑量EPO皮下注射，20000或40000IU/周第十五頁，共17頁。3.腎病范圍蛋白尿和（或）快速進(jìn)展性腎功能減退

第1階段：

（1）血漿置換3/周，療程