進(jìn)階糖尿病的口服藥物演示文稿

進(jìn)階糖尿病的口服藥物演示文稿1目前一頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)（優(yōu)選）進(jìn)階糖尿病的口服藥物目前二頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)理想的糖尿病口服藥物需要滿足什么條件減少胰島素抵抗改善β細(xì)胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于單藥治療聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程3目前三頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)現(xiàn)有的2型糖尿病降糖藥物的作用靶點(diǎn)4α-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取葡萄糖，減少脂肪組織分解磺脲類刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加雙胍類(二甲雙胍)增加肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖原分解和糖異生美格列奈刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加DPP-4抑制劑選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平目前四頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)指南對(duì)2型糖尿病治療路徑的建議中國(guó)2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.5生活方式干預(yù)一線藥物治療二甲雙胍胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物或DDP-4抑制劑二線藥物治療基礎(chǔ)胰島素或每日1-2次預(yù)混胰島素胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物或DDP-4抑制劑三線藥物治療基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素或每日1-2次預(yù)混胰島素四線藥物治療生活方式干預(yù)或GLP-1受體激動(dòng)劑血糖不達(dá)標(biāo)（HbA1c≥7.0%）則進(jìn)入下一步治療主要治療路徑次要治療路徑或目前五頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1降糖藥物的選擇2目

錄6目前六頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)如何選擇合適的藥物治療？根據(jù)患者的病理生理特征肥胖非肥胖根據(jù)糖代謝異常的特點(diǎn)：血糖水平的高低根據(jù)個(gè)體的特點(diǎn)：病程、年齡等根據(jù)治療指南7目前七頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)病

例8男性，46歲，因乏力就診，無(wú)多尿口渴多飲癥狀。有T2DM家庭史，否認(rèn)肝腎病史。BMI29Kg/M2查靜脈血糖：9.1mmol/L;HbA1c7.9%，尿糖++，酮體（-）病例特點(diǎn)肥胖，初發(fā)糖尿病有家庭史肝腎功能正常目前八頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)9噻唑烷二酮類雙胍類磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑α-糖苷酶抑制劑選擇中的困惑：患者究竟適合哪類降糖藥物？目前九頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)一線治療藥物二甲雙胍中國(guó)2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.NathanDM,etal.DiabetesCare,2006;29(8):1963-1972.102型糖尿病藥物治療的首選藥物是二甲雙胍。如果沒(méi)有禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病的治療方案中。理由降糖效果安全性、副作用、耐受性費(fèi)用分析對(duì)心血管疾病危險(xiǎn)因素的作用目前十頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)二甲雙胍全面針對(duì)病理生理的異常KirpichnikovD,etal.AnnInternMed,2002Jul2;137(1):25-33.FéryFetal.Metabolism,1997Feb;46(2):227-33.DeFronzoRA,etal.JClinEndocrinolMetab,1991Dec;73(6):1294-301.GreenBD,etal.EurJPharmacol,2006Oct10;547(1-3):192-9.11二甲雙胍降低餐后血糖減少腸內(nèi)葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平間接改善胰島素敏感性改善細(xì)胞對(duì)葡萄糖的應(yīng)答通過(guò)抑制糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出提高外周組織葡萄糖利用降低游離脂肪酸水平降低基礎(chǔ)肝糖輸出以達(dá)到減低空腹血糖降低餐后血糖降低血糖目前十一頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)二甲雙胍可改善肌肉和肝臟對(duì)胰島素的敏感性CusiK,etal.DiabetesRev1998;6:89-131.12Wu,1990Shepherd,1994Hother-Nielsen,1989Jepessen,1994Inzucchi,1998DeFronzo,1991Prager,1986McIntyre,1991Reaven,1992Johnson,1993Groop,1989Riccio,1991McIntyre,1991Marena,1994Nosadini,1987胰島素刺激全身葡萄糖攝取的增加（%）目前十二頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)二甲雙胍降低HbA1c可達(dá)1.5%NathanDM,etal.DiabetesCare,2006.2006;29(8):1964.13單藥治療降低HbA1c的幅度預(yù)期HbA1c降低(%)目前十三頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)薈萃分析顯示：二甲雙胍不會(huì)增加體重BolenS,etal.AnnInternMed,2007;147(6):386-99.14有利于第一個(gè)藥物不利于第一個(gè)藥物合并效應(yīng)（95%CI）研究數(shù)（人數(shù)）SUvs.二甲雙胍（RCT≥24周）二甲雙胍+SUvs.二甲雙胍SUvs.二甲雙胍（RCTs<24周）TZDvs.二甲雙胍SUvs.AcarboseTZDvs.SUSUvs.二甲雙胍+SUSUvs.Repag體重（Kg）的權(quán)重平均差大部分口服降糖藥增加1-5公斤體重目前十四頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)二甲雙胍的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

低于磺脲類與胰島素WrightAD,etal.JDiabetesComplications.2006;20(6):395-401.1505101520253035所有低血糖2-4級(jí)低血糖低血糖年發(fā)生率（%）二甲雙胍飲食磺脲類基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素7.9UKPDS73研究低血糖分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):1級(jí):癥狀短暫且不影響日常活動(dòng);2級(jí):暫時(shí)喪失活動(dòng)能力但不需要他人幫助;3級(jí):喪失活動(dòng)力且需要他人幫助;4級(jí):需要就醫(yī)或注射葡萄糖.目前十五頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)UKPDS34證明：

二甲雙胍具有心血管保護(hù)作用UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:854-65.16糖尿病相關(guān)死亡全因死亡任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)心肌梗死卒中P=0.021P=0.0034*與飲食治療比較，P<0.05P=0.032相對(duì)事件危險(xiǎn)性改變（%）目前十六頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)適合使用二甲雙胍的糖尿病患者中國(guó)2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.17新診斷2型糖尿病患者無(wú)肝、腎臟功能不全超重或肥胖目前十七頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)二甲雙胍主要副作用為胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉發(fā)生率為1%~30%輕微、短暫、自限性GarberAJ,etal.JClinEndocrinolMetab.2003Aug;88(8):3598-604.GarberAJ,etal.DiabetesObesMetab.2002May;4(3):201-8.BlondeL,etal.DiabetesObesMetab.2002Nov;4(6):368-75.18胃腸道反應(yīng)多出現(xiàn)于治療早期目前十八頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)二甲雙胍胃腸道副作用的劑量關(guān)系GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7.19二甲雙胍劑量(mg/day)%患者胃腸道副作用率因胃腸道副作用中斷治療率目前十九頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)減少胃腸道反應(yīng)的有效方法是

從小劑量開(kāi)始服用中國(guó)2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.NathanDM,etal.DiabetesCare,2006;29(8):1968-9.20方法起始低劑量（500mg），Qd/Bid，餐時(shí)服用（早餐和/或晚餐）5-7天后，如果無(wú)胃腸道反應(yīng)，則增加劑量,早餐或晚餐前增加至850或1000mg提高劑量后如果發(fā)生胃腸道反應(yīng)，將劑量降至之前較低的劑量，過(guò)一段時(shí)間再嘗試增大劑量目前二十頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)二甲雙胍嚴(yán)重不良反應(yīng)是乳酸性酸中毒程偉等.中國(guó)醫(yī)師雜志,2002;S1:301.21患者，男，71歲。因“厭食、惡心、嗜睡8d”入院。既往5年非胰島素依賴型糖尿病。入院前3d，服用二甲雙胍片0.75g/次，每日3次，連服3d。查體：血壓75/40mmHg、脈搏76次/min。呼吸深，無(wú)爛蘋(píng)果味?？诖阶辖C。輔助檢查：心電圖示心肌供血不足;化驗(yàn):尿糖(+)，尿酮(-)，空腹血糖10.06mmol/L，二氧化碳結(jié)合力降低，乳酸顯著增高。診斷為:1、乳酸性酸中毒；2、2型糖尿?。?）討論：大量二甲雙胍能促進(jìn)糖無(wú)氧酵解、產(chǎn)生乳酸，在存在血容量不足情況下誘發(fā)乳酸性酸中毒病例分析：1、在血容量不足情況下，

藥物服用劑量過(guò)大,加重?zé)o糖酵解，產(chǎn)生乳酸2、個(gè)體對(duì)雙二甲雙胍敏感性不一致目前二十一頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)出現(xiàn)二甲雙胍禁忌證時(shí)應(yīng)選擇其它藥物治療雙胍類藥物罕見(jiàn)的嚴(yán)重副作用是誘發(fā)乳酸性酸中毒，下列情況下要禁用腎功能不全血肌酐水平：男性>1.5mg/dl，女性>1.4mg/dl或腎小球?yàn)V過(guò)率<60ml/min肝功能不全嚴(yán)重感染缺氧或接受大手術(shù)在作造影檢查使用碘化造影劑時(shí)中國(guó)2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.22目前二十二頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)23噻唑烷二酮類雙胍類磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑α-糖苷酶抑制劑選擇中的困惑：患者究竟適合哪類降糖藥物？目前二十三頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)一線治療藥物胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑中國(guó)2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.24不適合二甲雙胍治療者可選擇胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑促胰島素分泌劑磺脲類格列奈類目前二十四頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)2型糖尿病β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降StolarMW.etal.JManagCarePharm.2008;14(5)(supplS-b):S2-S19.25代謝活性–10–5051015202530胰島素抵抗胰島素水平β細(xì)胞功能糖尿病病程目前二十五頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)中國(guó)DM患者β細(xì)胞功能缺陷更明顯TorrensJI,etal.DiabetesCare2004;27:354-361.包玉倩等.上海醫(yī)學(xué).2001,24(4):203.26華裔及日裔美國(guó)人β細(xì)胞功能低于白種人HOMA%β指數(shù)p=0.0011p=0.00250102030405060中國(guó)人更早發(fā)生胰島素分泌降低NW：正常體重組（BMI<25）OW/OB：超重/肥胖組（BMI≥25）NW-NGT(142)OW/OB-NGT(159)OW/OBIFG/IGT(88)OW/OB-DM(115)NW-DM(76)MIN(mU/L)OGTT(0-120min)目前二十六頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)與胰島素敏感性變化相比，

中國(guó)患者胰島素分泌功能下降更為嚴(yán)重根據(jù)空腹血糖分組：DM1:100mg/dL≤FPG<125mg/dLDM2:125mg/dL≤FPG<150mg/dL27DM3:150mg/dL≤FPG<175mg/dLDM4:175mg/dL≤FPG<200mg/dL中國(guó)糖尿病患者胰島素分泌功能下降更為嚴(yán)重-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常組DM1DM2DM3DM4senig30HOMA-β與正常對(duì)照組相比的百分比Sen-胰島素敏感性指數(shù)；ig30-胰島素初期分泌功能指數(shù)目前二十七頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)胰島素促泌劑可促進(jìn)胰島素第一時(shí)相的分泌LawrenceS.DiabetesCare,2002;25:1271-1276.28瑞格列奈與格列本脲相比P<0.05(?),P<0.01(*).格列吡嗪與格列本脲相比P<0.05(?)),P<0.01(§).目前二十八頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)適合使用胰島素促分泌劑的糖尿病患者中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).中華內(nèi)分泌代謝雜志,2012;4:261-265.29不適合使用二甲雙胍的2型糖尿病患者無(wú)胰島素促泌劑使用禁忌有一定β細(xì)胞功能目前二十九頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)磺脲類藥物促進(jìn)胰島素分泌的疑問(wèn)30磺脲類藥物促進(jìn)胰島素分泌，會(huì)使胰島β細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化嗎？目前三十頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)磺脲類降糖藥并未加速-β細(xì)胞的功能衰竭UKPDSStudy16.Diabetes.1995;44:1249-1258.31肥胖病人年0123456??n=110年n=511非肥胖病人β細(xì)胞功能(%)02550751000123456??n=159n=376磺脲類飲食二甲雙胍?P<0.0001，β細(xì)胞功能減退有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義UKPDS16研究：6年隨訪目前三十一頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)磺脲類降糖藥長(zhǎng)期治療仍非常有效TurnerRC,etal.JAMA.1999;281(21):2005-12.32UKPDS49研究：肥胖患者9年隨訪結(jié)果NSA1C<7.0%的患者比例

(%)11%24%13%P<0.0010102030飲食磺脲雙胍目前三十二頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)許雯等.中國(guó)糖尿病雜志2003,11(2):88-91.33結(jié)

論2型糖尿病患者存在腹型肥胖，則胰島素抵抗明顯BMI仍是反映胰島素抵抗的較佳指標(biāo)結(jié)

果2型糖尿病患者腹型肥胖組LnIAI明顯低于非腹型肥胖組腹型肥胖組中BMI與LnIAI相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=-0.488，p=0.021非腹型肥胖組中各指標(biāo)與LnIAI均不相關(guān)肥胖是評(píng)價(jià)胰島素抵抗的一個(gè)重要臨床特征目前三十三頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)UKPDS34.Lancet1998;352:854-65.34體重變化(kg)

隨機(jī)化后的年數(shù)氯磺丙脲常規(guī)治療格列本脲胰島素二甲雙胍10-5052468100超重病人磺脲類藥物可誘導(dǎo)體重增加

因此超重或肥胖患者不宜首選目前三十四頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)1、低血糖的發(fā)生因素：高齡，飲酒，肝/腎疾病，多種藥物相互作用2、根據(jù)患者情況選擇合適藥物35磺脲類低血糖反應(yīng)長(zhǎng)效格列齊特嚴(yán)重格列本脲較嚴(yán)重，老年人，尤其是合并腎功能減退患者，可引起嚴(yán)重而持久的低血糖反應(yīng)氯磺丙脲格列美脲輕格列吡嗪控釋劑短效格列喹酮格列吡嗪在臨床上需要注意

磺脲類藥物的不良反應(yīng)：低血糖目前三十五頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)副作用小的胰島素促分泌劑：

格列奈類藥物的問(wèn)世36192119292010200419981997199619951980197919661955發(fā)現(xiàn)胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素α-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類似物餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑40多年醫(yī)學(xué)界不斷研究的結(jié)果目前三十六頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)早時(shí)相胰島素分泌缺失直接導(dǎo)致餐后高血糖MitrakouA,etal.Diabetes,1990;39:1381.37目前三十七頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)格列奈類可快速恢復(fù)胰島素早時(shí)相分泌NovartisdataonfileStudyP117386050403020100140120100806040200–20–40

0 1 2 3 4 那格列奈120mg

安慰劑胰島素的變化(μU/ml)血糖的變化(mg/dl)用藥后時(shí)間（小時(shí)） 血漿胰島素 血漿血糖

0 1 2 3 4用藥后時(shí)間（小時(shí)）目前三十八頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)過(guò)依，寧光等.《中華內(nèi)分泌代謝雜志》2005年:21(3)206-210.39IVGTT（靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)）05101520250306090120150180時(shí)間（min）303540胰島素（mU/L）格列吡嗪5mg瑞格列奈0.5mg

格列吡嗪控釋片

5mg

格列本脲2.5mg安慰劑格列奈類改善早相優(yōu)于磺脲類目前三十九頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)DelPratoS,etal.DiabetesCare2003;26(7):2075-2080.40*血糖水平<3.3mmol/l伴有低血糖癥狀低血糖發(fā)生率(%)>64歲病人2.26.500.401234567確診低血糖*低血糖發(fā)生率(%)所有病人0.9012345678確診低血糖*那格列奈(n=2204)格列本脲(n=293)二甲雙胍(n=436)安慰劑(n=769)那格列奈(n=737)格列本脲(n=92)二甲雙胍(n=104)安慰劑(n=237)格列奈類低血糖發(fā)生率低目前四十頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)41服藥后時(shí)間(分鐘)0100200瑞格列奈濃度

(mg/l)2520151050300400起效時(shí)間：<30分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期：1小時(shí)4-6小時(shí)被清除與人血漿蛋白的結(jié)合大于98％代謝產(chǎn)物主要自膽汁排泄，<8％經(jīng)腎排出。糞便中的原形藥物少于1％格列奈類達(dá)峰迅速更少發(fā)生低血糖目前四十一頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)42碳水化合物的吸收未使用阿卡波糖使用阿卡波糖十二指腸空腸回腸未使用阿卡波糖碳水化合物的吸收碳水化合物使用阿卡波糖α-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物的吸收目前四十二頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)Panchangyu,etal.ClindrugInvest2007;27(6):397-405.43α-糖苷酶抑制劑在中國(guó)患者控制血糖效果顯著目前四十三頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)指南推薦α-糖苷酶抑制劑的適用范圍《中國(guó)2型糖尿病防治指南》2010版：α-糖苷酶抑制劑通過(guò)抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖，適用于以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者中國(guó)2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.44目前四十四頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)適當(dāng)?shù)慕o藥方案減少胃腸道不良反應(yīng)May,C.DiabetesStoffw,1995;4:3-8.4580治療時(shí)間(天)503010220406070安慰劑阿卡波糖

逐步增加劑量方案

(n=55)*阿卡波糖全量方案(n=54)有胃腸道不良反應(yīng)患者的比例(%)103050700“小劑量開(kāi)始，逐漸增加”的給藥方案可減少胃腸道不良反應(yīng)目前四十五頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)α-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理.wmv46目前四十六頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)噻唑烷二酮類藥物和DPP-4抑制劑

被指南定義為二線治療藥物中國(guó)2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.47不適合使用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑者可選用TZDs或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。目前四十七頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)DeFronzoR.Diabetes1988;37:667–687.Reginato&Lazar.TrendsEndocrinolMetab,1999;10:9–13.Saltiel&Olefsky.Diabetes1996;45:1661–1669.48吡格列酮肌肉葡萄糖攝取和利用增加肝臟葡萄糖攝取增加VLDL膽固醇降低脂肪組織葡萄糖攝取和利用增加游離脂肪酸攝取增加其他脂肪細(xì)胞因子的改變

改善代謝失衡吡格列酮改善胰島素抵抗，

改善2型糖尿病的代謝調(diào)節(jié)目前四十八頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)SakamotoJ,etal.BBRC2000;278:704-11.49吡格列酮羅格列酮-11-10-9-8-7-6-5-40123402468log[conc.(M)]foldinduction(PPARγ)foldinduction(PPARα)-11-10-9-8-7-6-5-40123402468log[conc.(M)]foldinduction(PPARγ)foldinduction(PPARα)PPARγPPARαPPARγPPARα治療濃度下吡格列酮同時(shí)活化PPAR-γ

及PPAR-α，同時(shí)調(diào)節(jié)血糖血脂目前四十九頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)羅格列酮存在潛在的不良缺血性心血管事件StevenE,etal.NEnglJMed2007;356:1-15..50羅格列酮因心血管風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題：歐洲退市，美國(guó)則嚴(yán)格限定其使用范圍中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部發(fā)文，要求加強(qiáng)羅格列酮及其復(fù)方制劑的使用管理：對(duì)于未使用過(guò)該藥的糖尿病患者，只有在無(wú)法使用其他降糖藥，或使用其他降糖藥無(wú)法控制血糖的情況下，才可考慮使用該藥。正在使用該藥的患者，應(yīng)評(píng)估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥目前五十頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)為什么噻唑烷二酮類被指南定義為

二線治療藥物？體重增加和水腫：與胰島素聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)更加明顯骨折和心衰風(fēng)險(xiǎn)增加，這類藥物的使用在患者選擇上受到一定的限制，禁止使用的患者：指南：羅格列酮的安全性問(wèn)題尚存爭(zhēng)議，其使用在我國(guó)受到較嚴(yán)格的限制許嶺翎.中國(guó)社區(qū)醫(yī)師,2011,(07).中國(guó)2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.51有心衰(紐約心衰分級(jí)Ⅱ以上)的患者有活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶增高超過(guò)正常上限2.5倍的患者以及有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者未使用過(guò)的患者：只能在無(wú)法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無(wú)法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑對(duì)于已經(jīng)使用的患者者：應(yīng)評(píng)估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后決定是否繼續(xù)用藥目前五十一頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)新型口服降糖藥物：DPP-4抑制劑中國(guó)2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.52目前五十二頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)DPP-4抑制劑的使用方法給藥方式：口服藥物劑量：沙格列?。和扑]劑量：2.5mg或5mg，每日一次，不考慮進(jìn)餐西格列汀推薦劑量：100mg，每日一次，可與或不與食物同服。維格列?。号c二甲雙胍或噻唑烷二酮類藥物合用時(shí)，每日推薦給藥劑量為100mg，早晚各給藥一次，每次50mg使用注意：腎功能不全患者根據(jù)腎臟損傷程度減量或停用53目前五十三頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)腸促胰島激素Aminoacidsshowninorangearehomologouswiththestructureofglucagon.StrictlyConfidential.ProprietaryinformationofNovartis.ForinternaluseONLY.March2010.GAL10.497.Novartis.54目前五十四頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)GLP-1在人體中作用DruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.LarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422.LarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422.NauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553.FlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520.55促進(jìn)飽感降低食欲肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌降低β細(xì)胞負(fù)荷增加β細(xì)胞反應(yīng)目前五十五頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平引自：KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876–913.版權(quán)所有?1999，TheEndocrineSociety.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744.經(jīng)允許引自：CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16：75–85.版權(quán)所有?1979Springer-Verlag.56胰腺腸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)信號(hào)

葡萄糖激素信號(hào)GLP-1GIP胰高血糖素（GLP-1）

胰島素

（GLP-1,GIP）神經(jīng)信號(hào)α細(xì)胞β細(xì)胞目前五十六頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)2型糖尿病中腸促胰素作用減弱NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.57020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時(shí)間(min)*******0204060800306090120150180時(shí)間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應(yīng)值相比p≤.05目前五十七頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)胰島素和胰高糖素分泌異常導(dǎo)致T2D高血糖Mülleretal.NEnglJMed.1970;283:109-115.58目前五十八頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療DruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100.AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.59腸道GLP-1釋放無(wú)活性GLP-1(9-36)進(jìn)餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制劑DPP-4酶GLP-1類似物目前五十九頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)RosenstockaJ,etal.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.2009;25(10):2401–2411.60在通過(guò)運(yùn)動(dòng)和飲食血糖控制不佳患者中，西他列汀單藥治療24周，有效降低患者FPG、PPG和HbA1c水平治療24周較基線相比血糖變化，經(jīng)安慰劑校正（5mg,n=105）0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7-0.8-0.7%-15mg/dl-37mg/dl0-10-20-30-40HbA1CFPG2小時(shí)PPG基線HbA1c

8.0%N=105DPP-4抑制劑全面有效降低

糖尿病患者血糖水平目前六十頁(yè)\總數(shù)六十七頁(yè)\編于二十點(diǎn)DPP-4抑制劑不增加體重，

低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著低于磺脲類Naucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.61西格列汀+二甲