《T細(xì)胞研究進(jìn)展》

T淋巴細(xì)胞研究進(jìn)展2010.6.5分子免疫學(xué)尹丙姣整理pptThetypesandsubsetsoflymphocytes55%25%10%10%5%整理ppt整理pptRecognitionActivationproliferationDifferentiationmigrationEffectorfunctionMemoryApoptosisMaturationCellBehaviors整理pptT淋巴細(xì)胞一、T細(xì)胞庫的形成機(jī)制二、T細(xì)胞分化發(fā)育三、T細(xì)胞表面標(biāo)志四、T細(xì)胞分類及其功能整理ppt一、T細(xì)胞庫的形成機(jī)制

—TCR多樣性及其分子機(jī)制

每個(gè)T細(xì)胞克隆都有其獨(dú)特的TCR，該TCR特異性識(shí)別一個(gè)抗原肽-MHC復(fù)合物（pMHC）。體內(nèi)約有1018個(gè)T細(xì)胞克隆，構(gòu)成了一個(gè)龐大的T細(xì)胞庫，以便應(yīng)對(duì)自然界千變?nèi)f化的抗原肽。整理ppt1.TCR基因結(jié)構(gòu)2.TCR基因重排3.TCR多樣性的機(jī)制TCR多樣性及其分子機(jī)制整理pptTCR-CD3復(fù)合物immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif整理ppt

TCR的每條肽鏈分別由分布于不同染色體的多個(gè)不連續(xù)基因片段所編碼；

V基因片斷編碼V區(qū),C基因片斷編碼C區(qū),二者之間有J基因片斷編碼，即V-J-C；

TCR中，鏈由V-J-C

連接而成；鏈:V-D-J-C；TCR中，鏈由V-J-C

連接而成；鏈:V-D-J-C；V基因片斷數(shù)目最多。1.TCR的基因結(jié)構(gòu)整理ppt人TCR胚系基因結(jié)構(gòu)示意圖14號(hào)染色體長臂7號(hào)染色體長臂V70-J61-CV52-(D-J7-C)2整理ppt12-8人TCR

胚系基因結(jié)構(gòu)示意圖14號(hào)染色體長臂7號(hào)染色體短臂V5-D3-J4-CV12-J5-C2整理pptTCR基因結(jié)構(gòu)及其多樣性

肽鏈染色體定位基因片段及排列

a14號(hào)長臂V70-J61-C

b7號(hào)長臂V52-(D-J7-C)2

g7號(hào)短臂V12-J5-C2

d14號(hào)長臂V5-D3-J4-C

上述基因的隨機(jī)排列組合，使TCR的數(shù)目達(dá)10151018整理ppta（g）鏈?zhǔn)荲/J基因重排，b（d）鏈基因V/D/J(/Cb)重排；C基因編碼TCR的C區(qū)、胞外區(qū)和跨膜區(qū)重排順序：在胸腺內(nèi)的前T細(xì)胞TCRb鏈的D-J連接DJ-Vb連接a鏈的V/J重排各自與C片段連接功能性TCRa、b基因轉(zhuǎn)錄翻譯合成a、b鏈隨機(jī)組合產(chǎn)生多樣性TCRab2.

TCR基因重排整理pptRearrangedTcR1°transcriptSplicedTcRmRNAL&Vx52D1JC1D2JC2GermlineTcRTCRbgenerearrangementSOMATICRECOMBINATIOND-JJoiningV-DJjoiningC-VDJjoining7號(hào)染色體長臂整理ppt2.TCR基因重排整理ppt3.TCR多樣性產(chǎn)生的機(jī)制組合造成的多樣性：包括V（D）J基因重排時(shí)的隨機(jī)組合、重排后-及-之間隨機(jī)組合連接造成的多樣性：胚系基因重排時(shí)，V、D、J基因片段連接點(diǎn)可發(fā)生核苷酸插入和缺失。整理ppt多樣性機(jī)制abgd

V7052125D0203J611354組合多樣性

4.3x1031.4x1036060V區(qū)基因數(shù)5.8x1066x102連接多樣性

2x10111013總計(jì)101810153.TCR多樣性產(chǎn)生機(jī)制整理pptT淋巴細(xì)胞一、T細(xì)胞庫的形成機(jī)制二、T細(xì)胞分化發(fā)育三、T細(xì)胞表面標(biāo)志四、T細(xì)胞分類及其功能整理pptT淋巴細(xì)胞概述

來源于骨髓→在胸腺（Thymus）內(nèi)發(fā)育成熟→移行至外周淋巴組織→執(zhí)行特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答參與對(duì)TD抗原的體液免疫應(yīng)答

整理pptThethymusisrequiredforTcellmaturationAthymicmice(nude)andhumans(DiGeorgesyndrome)areimmunodeficientduetoalackofTcellsNeonatalthymectomyNomatureTcellsInadultNothymectomyMatureTcellsInadult整理pptT細(xì)胞在胸腺的發(fā)育過程途徑：皮質(zhì)皮、髓質(zhì)交界處髓質(zhì)過程：雙陰性細(xì)胞（CD4-CD8-,doublenegative,DN)

雙陽性細(xì)胞（CD4+CD8+,doublepositive,DP）

陽性選擇（獲得MHC限制性識(shí)別能力）

和陰性選擇（獲得自身耐受）

成熟的單陽性細(xì)胞

(CD4+T和CD8+T細(xì)胞）整理pptThethymusLobulatedstructurewithaSTROMAofepithelialcells&connectivetissueStromaprovidesamicroenvironmentforTcelldevelopment&selectionLobulesdifferentiatedintoanouterCORTEX&innerMEDULLA,bothfilledwithbone-marrow-derivedTHYMOCYTESCortexMedullaCorticalepithelialcellMedullaryepithelialcellDendriticcellThymocyteMacrophage*胸腺基質(zhì)細(xì)胞：黏附胸腺細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞因子（IL-1,6,7)和胸腺激素促進(jìn)T細(xì)胞分化發(fā)育*DC、巨噬細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞：向T細(xì)胞提呈抗原肽/MHC分子整理pptMousethymus5x107perdayTcellsmatureinthethymusbutmostdiethere.98%ofcellsdieinthethymuswithoutinducinganyinflammationoranychangeinthesizeofthethymus.Thymicmacrophagesphagocytoseapoptoticthymocytes.2x106perdayConstant1-2x108cells整理ppt清除無用的T細(xì)胞T細(xì)胞不能識(shí)別胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞提呈的肽/MHC復(fù)合物，即發(fā)生凋亡。整理ppt

獲得MHC限制性DP細(xì)胞的CD4結(jié)合皮質(zhì)胸腺上皮細(xì)胞的MHCII類分子，CD8丟失，成為CD4T細(xì)胞；而CD8結(jié)合MHCI類分子，則CD4丟失，成為CD8T細(xì)胞。整理ppt清除自身反應(yīng)性（有害）T細(xì)胞DP細(xì)胞TCR識(shí)別經(jīng)陽性選擇的T細(xì)胞與髓質(zhì)DC和巨噬細(xì)胞提呈的自身肽/MHC復(fù)合物高親和力結(jié)合，則發(fā)生凋亡。整理pptT細(xì)胞在胸腺中的陽性選擇和陰性選擇整理ppt陽性選擇：DP細(xì)胞TCR與胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表面的MHCI/II類分子以適當(dāng)親和力結(jié)合，分化為CD8/CD4的SP細(xì)胞；不能結(jié)合或高親和力結(jié)合的DP細(xì)胞發(fā)生凋亡。陰性選擇:能與DC或M提呈的自身肽/MHC復(fù)合物高親和力結(jié)合的SP細(xì)胞，發(fā)生凋亡；而不能識(shí)別抗原的SP細(xì)胞則發(fā)育成熟。T細(xì)胞的分化發(fā)育整理ppt

重要事件

*功能性TCR形成（RAG1表達(dá)，TCR基因重排）；*陽性選擇*陰性選擇。

意義*獲得功能性與多樣性的TCR；*獲得MHC的限制性；*獲得對(duì)自身抗原的耐受性。T淋巴細(xì)胞的發(fā)育整理pptT淋巴細(xì)胞一、T細(xì)胞庫的形成機(jī)制二、T細(xì)胞分化發(fā)育三、T細(xì)胞表面標(biāo)志四、T細(xì)胞分類及其功能整理pptT細(xì)胞表面分子及其功能1.TCR-CD3復(fù)合物2.TCR共受體3.協(xié)同刺激分子4.其他表面分子整理ppt1.TCR-CD3復(fù)合物immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif整理ppt2.TCR共受體:CD4/CD8CD8MHCClassIMHCClassII32TCRTCRCD4LckPTKLckPTKCD4andCD8canincreasethesensitivityofTcellstopeptideantigenMHCcomplexesby~100fold整理ppt3.T細(xì)胞表面的共刺激分子CD28/CTLA-4：B7-1/B7-2CD2（LFA-2，SRBC）：CD58（LFA-3）LFA-1：ICAM-1，2，3CD40L：CD40ICOS:ICOSL整理ppt整理pptInhibitionofTcellactivationbyCTLA-4整理ppt3.T細(xì)胞表面的共刺激分子CD28/CTLA-4：B7-1/B7-2CD2（LFA-2，SRBC）：CD58（LFA-3）LFA-1：ICAM-1，2，3CD40L：CD40ICOS:ICOSL整理pptMenuBLFA-1/ICAM-1CD2/LFA-3整理pptTcellaccessorymoleculesandtheirligands整理ppt3.T細(xì)胞表面的共刺激分子CD28/CTLA-4：B7-1/B7-2CD2（LFA-2，SRBC）：CD58（LFA-3）LFA-1：ICAM-1，2，3CD40L：CD40ICOS:ICOSL整理pptTh2細(xì)胞輔助B細(xì)胞活化、增殖和分化整理pptTh通過CD40L、ICOS等輔助B細(xì)胞活化、增殖和分化整理pptT細(xì)胞表面其他表面分子１.病毒受體:HIV受體－CD4２.絲裂原受體:PHA、ConA、PWM３.MHC分子:MHC-I及MHC-II類分子(活化T)４.細(xì)胞因子受體:如IL-1R,IL-2R,IL-4R,等等整理pptT淋巴細(xì)胞一、T細(xì)胞庫的形成機(jī)制二、T細(xì)胞分化發(fā)育三、T細(xì)胞表面標(biāo)志四、T細(xì)胞分類及其功能整理ppt

四、T細(xì)胞分類按對(duì)抗原的應(yīng)答狀態(tài)不同分類按TCR肽鏈組成分類按CD4和CD8表型分類按T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子譜分類按T細(xì)胞功能分類整理ppt（一）按對(duì)抗原應(yīng)答的狀態(tài)分類初始T細(xì)胞（naiveTcell,即Tn,CD45RA+）效應(yīng)T細(xì)胞(effectorTcell,即Te,如Th1、Th2、Tfh、Th17、Treg等)記憶T細(xì)胞(memoryTcell,即Tm,CD45RO+)整理ppt記憶性T細(xì)胞功能特點(diǎn)來源于效應(yīng)T細(xì)胞，還可由naiveT細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化而來。對(duì)再次入侵的病原體產(chǎn)生比naiveT細(xì)胞更快、更強(qiáng)和更有效的免疫反應(yīng)。能存活數(shù)年甚至數(shù)十年，具有長期的保護(hù)效應(yīng)。是疫苗應(yīng)用的理論基礎(chǔ)。能防止長期寄生在體內(nèi)的低致病性病原體傷害機(jī)體。整理ppt記憶性T細(xì)胞的亞類及特點(diǎn)小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，抗原初次刺激之后，T細(xì)胞有一個(gè)程序性的分化途徑：未致敏T細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)TEMTCM.

TCMTEM分布表型CD45RACD45ROCD62Lhi和CCR7+受抗原刺激后

維持記憶的時(shí)間淋巴結(jié)-+高表達(dá)高表達(dá)CD40L分泌IL-2和增殖能力較高長時(shí)間外周組織-+低表達(dá)或不表達(dá)細(xì)胞毒作用強(qiáng)分泌IL-2和增殖能力較低短時(shí)間整理pptT細(xì)胞分類按對(duì)抗原的應(yīng)答狀態(tài)不同分類按TCR肽鏈組成分類按CD4和CD8表型分類按T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子譜分類按T細(xì)胞功能分類整理ppt（二）按TCR肽鏈組成分類NKT整理ppt

T細(xì)胞和T細(xì)胞特性的比較—整理pptT細(xì)胞分類按對(duì)抗原的應(yīng)答狀態(tài)不同分類按TCR肽鏈組成分類按CD4和CD8表型分類按T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子譜分類按T細(xì)胞功能分類整理ppt

（三）CD4+T與CD8+T細(xì)胞的比較

CD4+T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞表型CD3+CD4+CD8-CD3+CD8+CD4-識(shí)別抗原肽1318AA810AAMHC限制性MHC-II類分子MHC-I類分子輔助體液Ir+++-細(xì)胞毒作用++++整理pptT細(xì)胞分類按對(duì)抗原的應(yīng)答狀態(tài)不同分類按TCR肽鏈組成分類按CD4和CD8表型分類按T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子譜分類按T細(xì)胞功能分類整理pptTh0：屬于naive細(xì)胞Th1：分泌IFN-、IL-12，參與細(xì)胞免疫應(yīng)答Th2：分泌IL-4，參與體液免疫應(yīng)答Tfh：分泌IL-21，輔助B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞Th3：分泌TGF-,屬于Treg細(xì)胞亞群Th17:分泌IL-17,

參與炎癥反應(yīng)Th9：分泌IL-9，也可分泌IL-10，但無免疫抑制效應(yīng)，可介導(dǎo)某些炎癥性疾病。（四）按CD4+T細(xì)胞的分泌細(xì)胞因子不同分類整理ppt

目前公認(rèn)的CD4+Th亞群Immunity.2009Mar20;30(3):324-35.Review.整理pptT細(xì)胞分類按對(duì)抗原的應(yīng)答狀態(tài)不同分類按TCR肽鏈組成分類按CD4和CD8表型分類按T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子譜分類按T細(xì)胞功能分類整理ppt（五）按T細(xì)胞功能分類輔助性T細(xì)胞（helpTcell，Th）抑制性T細(xì)胞（regulatoryTcells,Treg）細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxicTcell，Tc)整理ppt輔助性T細(xì)胞Th1:分泌IFN-、IL-12，激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞，介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，又名TDTH。Th2:分泌IL-4,高表達(dá)CD40L，輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。Tfh:定位于淋巴濾泡，主要輔助B細(xì)胞的T細(xì)胞亞群。Th17:分泌IL-17,誘導(dǎo)局部細(xì)胞分泌吸引中性粒細(xì)胞的細(xì)胞因子和趨化因子,參與機(jī)體早期抗病原微生物的炎癥反應(yīng)和自身免疫病。整理pptEffectorfunctionsofTh1cellspCTLCTLLysisoftargetInductionofCTLdifferentiationIFN-InflammatoryTh1TcellTh1MacrophageActivatedmacrophageKillingofintracellularbacteriaIL-12IFN-IL-2整理pptTh2Th0VDJCCIgisotypeswitchfactorIgGVD

JCIgECD40L-CD40+IL-4BEffectorfunctionsofTh2cellsIL-4alsoenhancesIgM,huIgG4andmuIgG1整理pptTh1&Th2polarisationmaybeinfluencedbythetypeofinfectionIL-12IFN-MacrophageNKcellIL-4MastcellTh1Th2Th0IFN-整理pptCounterregulationofThcellsubsetsBalancedresponseTh2IFN-IL-4--Th1Th2DominantTh1IL-4Th2-Th1DominantTh2Th1IFN--HumoralimmunityCellmediatedimmunity整理ppt輔助性T細(xì)胞Th1:分泌IFN-、IL-12，激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞，介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，又名TDTH。Th2:分泌IL-4,高表達(dá)CD40L，輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。Tfh（Tfollicularhelpercells）定位于淋巴濾泡，主要負(fù)責(zé)輔助B細(xì)胞的T細(xì)胞亞群。Th17:分泌IL-17,誘導(dǎo)局部細(xì)胞分泌吸引中性粒細(xì)胞的細(xì)胞因子和趨化因子,參與機(jī)體早期抗病原微生物的炎癥反應(yīng)和自身免疫病。整理pptTfhTh0VDJCCIgisotypeswitchfactorIgGVD

JCIgECD40L-CD40ICOS-ICOSLIL-21BEffectorfunctionsofTh2cellsIL-4alsoenhancesIgM,huIgG4andmuIgG1整理pptT細(xì)胞輔助B細(xì)胞—40年的研究歷史整理pptTfh的定義：

Tfh

定位于淋巴濾泡，主要負(fù)責(zé)輔助B細(xì)胞的T細(xì)胞亞群，表達(dá)CXCR5+CD40LhiICOShi；Bcl-6是控制Th0細(xì)胞分化為Tfh的轉(zhuǎn)綠因子；IL-6、IL-21是誘導(dǎo)Tfh

的關(guān)鍵細(xì)胞因子。Tfh

與Th2的區(qū)別Tfh

高表達(dá)CXCR5andBCL-6；低表達(dá)BLIMP1和Th2相關(guān)的CCR4。整理pptThemulti-signalpathwayforTfhcellgenerationTcellzoneTcell–BcellborderCXCL13與CXCR5結(jié)合趨化Th細(xì)胞至GC整理pptMultiplesignalsandstepsforthegenerationofTfhcellsandT-dependentantibodyresponsesTcell–BcellborderTcellzone整理pptAntibodyclassswitchingisdirectedbycytokinesproducedbyTh1andTh2cells

整理ppt輔助性T細(xì)胞Th1:分泌IFN-、IL-12，激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞，介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，又名TDTH。Th2:分泌IL-4,高表達(dá)CD40L，輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。Tfh（Tfollicularhelpercells）定位于淋巴濾泡，主要負(fù)責(zé)輔助B細(xì)胞的T細(xì)胞亞群。Th17:分泌IL-17,誘導(dǎo)局部細(xì)胞分泌吸引中性粒細(xì)胞的細(xì)胞因子和趨化因子,參與機(jī)體早期抗病原微生物的炎癥反應(yīng)和自身免疫病。整理pptTh17的研究歷史(1)1986年:Mosmann和Coffman提出Th1-Th2假說。1988年：注射IL-12orIFN-r阻斷EAE發(fā)生

IFN-r基因敲除或被抗體中和促進(jìn)EAE發(fā)生2000年：發(fā)現(xiàn)IL-23由p19和p40兩個(gè)亞單位組成，而p40是IL-12的一個(gè)亞單位。2002年：發(fā)現(xiàn)IL-12R2表達(dá)在naiveT細(xì)胞上，

Il-23表達(dá)在活化的T細(xì)胞表面。

整理ppt2003-2005年：

IL-12p40和Il-23p19缺陷鼠抵抗EAE;IL-12-/-鼠易患超急性EAE;IL-23-/-鼠抵抗EAE，且不產(chǎn)生IL-17;提示IL-23可能在一個(gè)未知的炎癥細(xì)胞群體中起調(diào)節(jié)作用，促使人們?nèi)ふ夷苷T導(dǎo)慢性炎癥的Il-23依賴的細(xì)胞亞群。IL-23促進(jìn)活化的T細(xì)胞分泌IL-17；

TransferIL-17產(chǎn)生的CD4+T可誘發(fā)EAE。Th17的研究歷史(2)整理pptTh17的研究歷史(3)2005-2006年：提出Th17的概念最早參與抗感染應(yīng)答的效應(yīng)T細(xì)胞其特異性的核轉(zhuǎn)錄因子RORrt。

整理pptTh17的功能分泌IL-17誘導(dǎo)感染局部的細(xì)胞分泌吸引PMN的細(xì)胞因子和趨化因子分泌IL-22和IL-17誘導(dǎo)角化細(xì)胞表達(dá)抗微生物肽（如-防御素等）參與機(jī)體早期抗病原微生物的炎癥反應(yīng)和自身免疫病整理ppt按T細(xì)胞功能分類輔助性T細(xì)胞（helpTcell，Th）抑制性T細(xì)胞（regulatoryTcells,Treg）細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxicTcell)整理ppt調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg）包括CD4+Treg，CD8+Treg和CD4-CD8-TregCD4+CD25+FoxP3+Treg1)天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）

2)誘導(dǎo)性T細(xì)胞(iTreg)

Tr1(由IL-10誘導(dǎo)產(chǎn)生，分泌更多IL-10)Th3(口服低劑量抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生,分泌更多TGF-)

整理pptTreg的免疫抑制機(jī)制整理ppt

各種CD4+T細(xì)胞的功能Immunity.2009Mar20;30(3):324-35.Review.整理ppt各種輔助性T細(xì)胞的來源及聯(lián)系整理pptHelper