中藥新藥研發(fā)思路和方法淺談

中藥新藥研發(fā)選題和設(shè)計(jì)的幾個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)

山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院李青山1、注冊藥物分類及說明

1、未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑。2、新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3、新的中藥材代用品。

4、藥材新的藥用部位及其制劑。5、未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6、未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。

7、改變國內(nèi)己上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8、改變國內(nèi)己上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9、己有國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥、天然藥物。

2、在立項(xiàng)選題時(shí)要注意的幾個(gè)問題

（1）臨床需要和用藥合理原則在新藥研究開發(fā)立項(xiàng)時(shí)，既要考慮其臨床的必要性和迫切性，又要必須考慮到劑型的合理性。（2）市場需求原則市場需求是新藥研究開發(fā)的根本動(dòng)力（3）切實(shí)可行原則

（4）創(chuàng)新性原則（5）科學(xué)性與合法

原則科學(xué)性體現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上：特別是在工藝設(shè)計(jì)和各項(xiàng)研究的方法學(xué)研究上；合法性3、制備工藝的研究制備工藝的研究，是基礎(chǔ)，也是成敗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一3.1原料前處理3.1.1原料的鑒定與檢驗(yàn)鑒定與檢驗(yàn)的依據(jù)對特殊藥材（毒性藥材、來自瀕危物種的藥材）的要求3.1原料前處理3.1.2藥材的炮制與加工凈制切制炮炙粉碎3.2劑型選擇依據(jù)劑型是藥物使用的形式，劑型不同，其載藥量、釋放藥物成分的條件和方式也不一致，在體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)過程亦不同。因此，應(yīng)根據(jù)臨床需要，科學(xué)地、客觀地選擇劑型；由于中藥制劑多為復(fù)方組成，成分復(fù)雜，各類成分性質(zhì)各異，溶解性、化學(xué)穩(wěn)定性、體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)過程以及吸收、代謝、分布、排泄情況皆不相同，以致劑型對以上情況均有直接影響，因此，應(yīng)根據(jù)不同處方、不同藥物、不同有效成分選擇不同劑型：此外，還應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)、貯藏、運(yùn)輸、應(yīng)用方便等要求，盡可能選用新劑型、充分發(fā)揮各類劑型的特點(diǎn)。1、臨床需要

由于病有緩急，證有表里，須因病施治，對證下藥，因此，對劑型的要求也各不相同.2藥物性質(zhì)有些藥物本身性質(zhì)要求制成適宜的劑型才能應(yīng)用。例如天花粉蛋白是從中藥天花粉中提取并精制得到的一種結(jié)晶物，用于中期妊娠、死胎等的引產(chǎn)，具有使用方法簡便、療效高、出血少等優(yōu)點(diǎn)，該中藥只有經(jīng)提取精制，深部肌肉注射一定劑量才顯效、而中藥天花粉藥材水煎液口服并無引產(chǎn)的藥效。八味丸治療糖尿病用藥材粉末丸劑有效，而水浸膏無效，與該丸中主要藥味之一的山茱萸所含齊墩果酸、熊果酸在水中不能溶出有關(guān)。3用藥對象用藥劑候量藥物的安繼全性其他因綿素3.3閱工藝研項(xiàng)究的視評價(jià)方迅法化學(xué)方什法生物學(xué)喂方法《中藥嫂新藥藥嚴(yán)學(xué)研究宇指南》增（19騎93年媽）分析處方緒的內(nèi)容和粗各藥味間屬的關(guān)系，鑒參考各藥湖味所含成頭分的理化梁性質(zhì)及藥袋理作用的進(jìn)研究結(jié)果孤，根據(jù)與橡治療作用情相關(guān)的有稅效成分或書有效部位悉的理化性兆質(zhì)結(jié)合劑樸型制備上營的要求，蹲進(jìn)行提取吊和制劑的早工藝路線臘設(shè)計(jì)和篩捏選《中藥耕新藥藥壓學(xué)研究遣指南》礙（1響993排年）對提取效償果的評價(jià)您，不宜單茂純用浸膏糊中總固體準(zhǔn)量作為評僻價(jià)指標(biāo)，瘡因總固體敵量的高低東往往并不鼻代表提取普效果的優(yōu)己劣，可采淋用處方內(nèi)敢某藥味的夜指標(biāo)成分閃在浸膏中裂的總量作孝為評價(jià)指介標(biāo)?！吨兴幓倚滤幩帤q學(xué)研究釀指南》序（1哨993肢年）應(yīng)根據(jù)藥卡物性質(zhì)選笑用不同的詠濃縮方法應(yīng)根據(jù)昂藥物所忙含有效景成分或鏟有效部描位的理須化性質(zhì)劈燕選擇不繞同的精波制方法根據(jù)藥物看性質(zhì)不同被選用不同毫的干燥方徹法可測定鵝某藥味汗指標(biāo)成茶分的含孤量作為臨干燥物列質(zhì)量的憂評價(jià)指儲(chǔ)標(biāo)《中藥歲新藥藥弄學(xué)研究凡指南》甲（1憤999爽年）工藝設(shè)計(jì)映應(yīng)根據(jù)方削劑的功能水、主治，蓋通過文獻(xiàn)閘資料的查倘閱，分析眼每味中藥靠的有效成受分與藥理蜜作用；結(jié)捏合臨床要逆求與新藥醒類別、所揭含有效成罵分或有效鑒部位的理蛛化性質(zhì)，富選擇適宜有的提取方帶法，設(shè)計(jì)舒合理的工麗藝路線。《中藥新固藥藥學(xué)研通究指南》諷（19弱99年）采用準(zhǔn)墊確、簡甚便、具水代表性型可量化偶的綜合腦性評價(jià)烏指標(biāo)與摧方法，趁優(yōu)選合牙理的提碰取工藝誦技術(shù)條屑件?？疾榧儨p化精制司方法各訂步驟的悶合理性鼓幾所測罰成分的鋒保留率桌/應(yīng)以濃縮日干燥物的殖收率及指鋼標(biāo)成分含限量評價(jià)工灰藝過程的牢合理性與隙可行性。3.4評鉆價(jià)工藝的圖要素有效成分年、指標(biāo)成灘分評價(jià)工藝濱路線評價(jià)工蛇藝參數(shù)轉(zhuǎn)移率評價(jià)工純藝的要吐素指標(biāo)成易分的選荷擇應(yīng)與藥駁理作用首相吻合應(yīng)可能凍兼顧其救他成分檢測方塘法較成門熟3.5挽提取六工藝研鐵究為了達(dá)到貝療效高、冷劑量小的每要求，除溝少數(shù)情況燒可直接使錯(cuò)用藥材粉鍋末外，一傲般藥材都呀需要經(jīng)過提亞取，提韻取工藝該研究可袋從以下泊幾方面灣進(jìn)行1、藥持材的鑒包定與前冰處理中藥材的惠鑒定與前功處理是保雹障制劑質(zhì)才量的基礎(chǔ)皆，投料前安原料藥材銅必須經(jīng)過建鑒定，包寄括真?zhèn)舞b掀定和優(yōu)劣咳鑒定，符鋒合法定標(biāo)合準(zhǔn)與處方華要求者方慨能使用。滾老中醫(yī)開個(gè)方子，有高的藥味品狐種、產(chǎn)地滿不分，如佛南北五味抱子，野葛繳和粉葛，闖青翹和老械翹等，但鼓科研開發(fā)池則必須固煌定品種，葡規(guī)定主產(chǎn)狀地。此外，還橋應(yīng)根據(jù)方紡劑對藥性螞的需要，損依照《中煩華人民共碌和國藥典歷》、《中咱藥材炮制霉規(guī)范》的委規(guī)定，對車藥材進(jìn)行孫凈選、切腦制、炮制泰、粉碎等奸加工處理邀。炮制方侍法如為藥爭典、各省丸、自治區(qū)襖的炮制規(guī)廊范，不需擇進(jìn)行過多及說明，如匪自己制定發(fā)的炮制方利法，應(yīng)提慕供炮制目勵(lì)的和方法繞的依據(jù)，盆炮制成品懶要有質(zhì)量邁標(biāo)準(zhǔn)，同槽時(shí)要考慮紐奉大生產(chǎn)的萄可行性。魚例如有一征藥廠所用佛紅參用人思乳炮制，振產(chǎn)品效果訓(xùn)特好，但揭在大生產(chǎn)辭中卻不可爛行，后進(jìn)桃行提取工抹藝路線莫的設(shè)計(jì)亂：方法選擇臘要有依據(jù)黨。要按照省科學(xué)性劃、先進(jìn)幅性及生燒產(chǎn)中可盡行性的獻(xiàn)原則進(jìn)瓶行設(shè)計(jì)其。中藥成分焰復(fù)雜、藥信效各異，摸組成復(fù)方逼并非簡單籌相加，因此對復(fù)加方中藥一汗般應(yīng)復(fù)方浙提取(但不迅要造成歸束縛)告。在工飾藝設(shè)計(jì)國前應(yīng)根課據(jù)方劑甚的功能巡壽、主治造，通過槳文獻(xiàn)資桃料的查端閱，分悄析每味累中藥的狼有效成寇分與藥橡理作用唐，結(jié)合系臨床要肺求與新?lián)Q藥類別細(xì)，根據(jù)膠有效成奔分或有君效部位殊及其理茅化性質(zhì)埋、提取路的原理填，結(jié)合燭劑型制均備上的包要求，帆選擇適咱宜的溶竄劑和提旺取方達(dá)疏，設(shè)計(jì)稻合理的虎工藝路媽線，簡劃明列出第工藝條脹件與主怎要技術(shù)窮參數(shù)，黑并要求瓜提供提削取工藝忘設(shè)計(jì)的正依據(jù)。技術(shù)條件純的確定3.6分夏離與純化直工藝研究分離與致純化工騎藝包括駛兩個(gè)方沫面：一是將廉藥液與訓(xùn)藥渣及貓其可見斃微粒分恥離二是將停無效和趕有害組憶分除去常用的糧分離方你法常用的純魄化方法方法選擇妄的依據(jù)技術(shù)條件配的確定3.7濃但縮與干燥拐工藝研究濃縮與干女燥是分離渡溶劑與溶遙質(zhì)的過程棟，應(yīng)根據(jù)揪物料的性端質(zhì)及影響擁濃縮、干盈燥效果的引因素，優(yōu)跡選方法與戀條件，使寶達(dá)到一定干的相對密胸度或含水市量。并應(yīng)章以濃縮、轟干燥物的寬收率及指猜標(biāo)成分含愈量，評價(jià)扭本工藝過攏程的合理鈴性與可行門性。濃縮方法句，如減壓判濃縮、薄舉膜濃縮(職離心式、外循環(huán)式翠、強(qiáng)制循停環(huán)式)等篩濃縮時(shí)的蜂藥液溫度圾和受熱時(shí)畝間的長短周對藥效均浴有影響，眼因此在制備工藝嫩中宜規(guī)穗定濃縮穴的方法剪和溫度獻(xiàn)。如在董濃縮過役程中因造升溫過狗高或藥漁液流動(dòng)丸小使在仁鍋壁結(jié)焦，將堡影響濃質(zhì)縮液質(zhì)況量，可沿用測定革濃縮液功中水不煩溶物量右占總固血體量的趙高低作閱為濃縮脖液質(zhì)量的評價(jià)，框濃縮物應(yīng)工有適當(dāng)?shù)慕镔|(zhì)量控制律要求，如和測定相對身密度或其趙總固體量貫，或某藥寧物指標(biāo)成分的湯量等。干燥方政法，如差真空干桌燥、噴墾霧干燥集、冷凍鞭干燥等宰方式，拘在干燥柔過程中殖溫度對擔(dān)藥品的困質(zhì)量影昏響較大免，應(yīng)在繡工藝中答規(guī)定方芒法和溫眼度及干偏燥程度雞，可測旬定干浸誤膏中水役不溶物輩量及某腿味藥指撞標(biāo)成分餅的含量屈作為干疫燥物質(zhì)然量的評簡價(jià)指標(biāo)肅。常用的濃唐縮方法常用的干蟲燥方法方法選飲擇的依茂據(jù)技術(shù)條件木的確定3.8僵制劑成驚型性研究制劑成茶型性研枝究應(yīng)在柜提取工群藝技術(shù)就條件穩(wěn)乞定與半原成品質(zhì)割量合格弊的前提迎下進(jìn)行不，包括跪制劑處方迅設(shè)計(jì)與組制劑成云型工藝鏟設(shè)計(jì)研篩究兩方救面1、制劑給處方設(shè)計(jì)這是根據(jù)難半成品性互質(zhì)、劑型饞特點(diǎn)、臨掃床要求、烤給藥途徑省等篩選適耽宜的輔料沸及確定制臭劑處方的過縱程。原則箭上，應(yīng)首想先研究與寧制劑成型鞭性、穩(wěn)定刺性有關(guān)的濁原輔料理掠化學(xué)性質(zhì)源及其影響因素，燈然后根據(jù)擊在不同劑濁型中各輔撓料作用的延特點(diǎn)，建景立相應(yīng)的覆評價(jià)指標(biāo)旗與方法，與有針對性地篩碎選輔料予的種類紫與用量步。制劑處僑方量應(yīng)紫以10主00個(gè)沸單位(販片、粒邊、g、啦m1)拒計(jì)，并傻寫出輔雷料名稱臉及用量物，明確意制劑分值劑量與記應(yīng)用劑鉗量確定滋的依據(jù)宿，最終果應(yīng)提供獲包括選齒擇輔料忘的目的某、試驗(yàn)方法溝、結(jié)果(數(shù)據(jù))與結(jié)論等懼研究資料聯(lián)。制劑處讓方設(shè)計(jì)制劑處方鼻量應(yīng)以1索000個(gè)俊制劑單位羨計(jì)輔料品犧種及用各量的確炕定制劑分羽劑量與忍使用量貢的確定2、制劑鑰成型工藝急研究制劑成型拆工藝是將撒半成品與漸輔料進(jìn)行拔加工處理屬，制成劑尊型并形成荷最終產(chǎn)品鎮(zhèn)的過程。湯一般應(yīng)根倘據(jù)物料特嘗性，通過仍試驗(yàn)選用攻先進(jìn)的成跪型工藝路概線，并處教理好與制柜劑處方設(shè)咽計(jì)間的關(guān)障系，篩選院各工序合型理的物料便加工方法礦與方式，姑應(yīng)用相應(yīng)更的先進(jìn)成柏型設(shè)備，恐選用適宜愁的成品內(nèi)包裝材蔥料，同時(shí)躬提供詳細(xì)蜜的成型工鉛藝流程、透各式序技棄術(shù)條件試植驗(yàn)依據(jù)等墳資料。3.9中叫試研究藥理毒司理、穩(wěn)熔定性研理究和臨溪床研究塘須為中雙試產(chǎn)品封；通過帝中試使光工藝一掃步到位。中試研務(wù)究目的中試目脆的：中鉤試研究夕是對實(shí)富驗(yàn)室工葛藝合理盈性研究辨的驗(yàn)證梢與完善略，是保腥證制劑榴“制法逗’’達(dá)蝕到生產(chǎn)衰可操作盾性的必信經(jīng)環(huán)節(jié)那。供質(zhì)爬量標(biāo)準(zhǔn)察、穩(wěn)定姥性、藥炒理與毒猜理、臨脹床研究凍用的樣壺品，應(yīng)抬是經(jīng)中遣試研究餡的成熟煉工藝制熄備的產(chǎn)蒜品。規(guī)模:應(yīng)為制適劑處方良量的10倍以上。批次:附應(yīng)提供摩至少三挨批中試寨樣品。須提供績的數(shù)據(jù)典:應(yīng)提供至陡少三批中鄭試生產(chǎn)數(shù)溜據(jù)，包括剩原料量、義半成品量冊及質(zhì)量指強(qiáng)標(biāo)、輔料蹄用量、成扣品量及成雀品率等換，以及后提供制壓劑通則礦要求的棵一般質(zhì)武量檢查爽、微生憲物限度忍檢查和哥含量測亦定結(jié)果4、質(zhì)占量標(biāo)準(zhǔn)圖研究研炮究的技傻術(shù)要求4.1名亮稱漢語拼感音按制劑命刷名原則制芒定4.2奇處方名稱書寫授規(guī)范藥味排列耗有序處方量樸以出成拳品10江00單茅位計(jì)4.3制侄法寫出全過風(fēng)程列出關(guān)鍵六技術(shù)條件控制半成沫品質(zhì)量4.4性池狀劑型藥品色澤業(yè)、形態(tài)、疑氣味等4.5晉鑒別常用鑒蹈別方法顯微鑒別獄：主要針任對細(xì)粉入始藥的制劑理化鑒別薄層鑒亮別其他鑒別良方法數(shù)量4.6慎檢查制劑通須則規(guī)定伙的項(xiàng)目毒性成杏分重金屬諒、砷鹽其他新劑型4.7浸文出物測定應(yīng)有針峽對性和繼質(zhì)控意泰義4.7含哀量測定測定對急象測定方拖法方法學(xué)考摟察含量限（博幅）度的粘制定含量限度悅低于萬分去之一注射劑的悠含量限度4.9跟功能與訂主治、姓用法與跡用量伐注意4.10犯規(guī)格重量裝量4.1狼1貯藏5穩(wěn)定性研閑究初步穩(wěn)辟定性試劉驗(yàn)穩(wěn)定性試港驗(yàn)加速穩(wěn)墨定性試脹驗(yàn)影響因素戀試驗(yàn)高溫試改驗(yàn)高濕度試蠟驗(yàn)強(qiáng)光照弱射試驗(yàn)6、對賤照品研愧究技術(shù)駝要求化學(xué)對江照品中檢所提住供的對照申品說明批樹號、類胸別其他途徑逃獲得的對吩照品原料及制添備方法結(jié)構(gòu)確震診的有屋關(guān)文獻(xiàn)龜、參數(shù)導(dǎo)、圖譜純度檢啦查含量對照藥等材品種鑒定已有國家籮標(biāo)準(zhǔn)的中蝦成藥和天全然藥物制蓄劑注冊技枝術(shù)要求(幫即仿制學(xué)申）處方、制梳法、制成辭總量與被敞仿藥品一野致質(zhì)量標(biāo)刃準(zhǔn)有所癥提高加速穩(wěn)定聲性試驗(yàn)申報(bào)資料向的整理綜述資料1.藥品葛名稱2.證蠻明性文訓(xùn)件3.立題埋目的與依惜據(jù)4.對扯主要研唉究結(jié)果膠的總結(jié)輔與評價(jià)5.藥孕品說明果書樣稿破、起草姥說明書酷及參考真文獻(xiàn)6.包甘裝、標(biāo)塔簽設(shè)計(jì)香樣稿藥學(xué)研哭究資料7藥學(xué)燒研究資裙料綜述8.藥材稠來源及鑒巾定依據(jù)藥材來源鑒定依騙據(jù)9.藥材毒生態(tài)環(huán)境畜、生長特索征、形態(tài)塑描述、栽療培或培植久技術(shù)、產(chǎn)僅地加工和絹炮制方法爪等10.