藥物化中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

藥物化中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第1頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日目錄第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥1第二節(jié)抗癲癇藥2第三節(jié)抗精神病藥3第四節(jié)中樞興奮藥4第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥5第2頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日世界衛(wèi)生組織２００１年世界衛(wèi)生報告說，全世界共約有4.5億各類精神和腦部疾病患者，每４個人中就有１人在其一生中的某個時段產(chǎn)生某種精神障礙，精神心理衛(wèi)生已經(jīng)成為一個突出的社會問題．報告指出，隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展以及競爭壓力，失業(yè)．生活節(jié)奏變化等因素的影響，精神心理障礙對健康的危害日益突出和嚴重．失眠抑郁癥．神經(jīng)癥，酗酒．藥物依賴．自殺發(fā)生率在世界均呈上升趨勢，老年精神障礙如老年性癡呆，老年期抑郁癥的比例也在增高．在我國以15—34歲為主要自殺群體，每年不低于30萬人死于自殺，200多萬人未遂。

第3頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥催眠藥：引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物；鎮(zhèn)靜藥：使服用者處于安靜或思睡的狀態(tài)。按結(jié)構(gòu)分類{巴比妥類苯并二氮卓類咪唑并嘧啶類酒石酸唑吡坦#其它類如水合氯醛#第4頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日常見的巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物

（結(jié)構(gòu)見教材P12）類型藥物名稱顯效時間

（小時）

作用維持時間

（小時）主要用途長效巴比妥、苯巴比妥（1）0.5-16-8抗驚厥

鎮(zhèn)靜催眠

中效異戊巴比妥、環(huán)己烯巴比妥0.25～0.53-6抗驚厥

鎮(zhèn)靜催眠短效司可巴比妥、戊巴比妥0.252-3抗驚厥

鎮(zhèn)靜催眠超短效己鎖巴比妥、硫噴妥鈉立即0.25靜脈麻醉

本品為環(huán)狀丙二酰脲類藥物第5頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日常見苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥其它還有奧沙西泮、替馬西泮、三唑侖等第6頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日異戊巴比妥Amobarbital化學(xué)名：5-乙基-（3-甲基丁基）-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮一、物理性質(zhì)：P13二、化學(xué)性質(zhì):1、弱酸性*2、水解性*3、雙縮脲反應(yīng)*4、與硝酸汞、硝酸銀試液反應(yīng)*5、硝化反應(yīng)*巴比妥類藥物第7頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日1、弱酸性

丙二酰脲結(jié)構(gòu)發(fā)生內(nèi)酰亞胺-內(nèi)酰胺互變異構(gòu)形成烯醇式，呈酸性，pKa=7.8，可溶解于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中；

第8頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日

2、水解性異戊巴比妥鈉水溶液放置后易水解，分解成2-異戊基丁酰脲沉淀而失去療效。

水解速度與溫度、pH有關(guān)，溫度越高、pH越高，水解越快（pH=6最穩(wěn)定）。故只能制成粉針使用。第9頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日3、雙縮脲反應(yīng)

本品分子中-CONHCONHCO-結(jié)構(gòu)，與吡啶和硫酸銅溶液作用，產(chǎn)生紫藍色絡(luò)合物。此法可用于含量測定。含硫巴比妥，如硫噴妥鈉顯綠色！SS第10頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日4、與硝酸汞試液反應(yīng)

本品與硝酸汞試液作用生成白色膠狀沉淀，可溶解于過量的試劑和氨試液中。

第11頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日與硝酸銀試液反應(yīng)

與硝酸銀試液生成一銀鹽沉淀，瞬間與本品鈉鹽作用，轉(zhuǎn)化為可溶性絡(luò)合物，再被硝酸銀分解為一銀鹽沉淀，該沉淀溶解于碳酸鈉液形成可溶性銀鈉鹽，最后與過量的硝酸銀形成不溶性的二銀鹽。第12頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日5、硝化反應(yīng)（含苯環(huán)巴比妥類藥物有此反應(yīng)）

苯環(huán)在硝酸鉀和濃硫酸作用下，發(fā)生硝化反應(yīng)，生成黃色的二硝基衍生物，溶解于氫氧化銨溶液中，加熱分解為二硝基苯基丁酰脲，再經(jīng)硫化銨處理顯紅棕色。不含苯基的巴比妥類藥物無此反應(yīng)。第13頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日三、巴比妥類藥物的代謝主要在肝臟進行代謝。包括5-取代基的氧化、水解開環(huán)等；苯巴比妥代謝產(chǎn)物為對羥基苯乙基巴比妥，占原藥的11-25%。此類藥物需用至鎮(zhèn)靜劑量時才顯示抗焦慮作用。由于本類藥物的安全性遠不及苯二氮卓類，且較易發(fā)生依賴性，因此，目前已很少用于鎮(zhèn)靜和催眠。其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癲癇持續(xù)狀態(tài)；硫噴妥偶而用于小手術(shù)或內(nèi)窺鏡檢查時作靜脈麻醉。巴比妥類連續(xù)久服可引起習(xí)慣性。突然停藥易發(fā)生“反跳”現(xiàn)象。此時，快動眼睡眠時間延長，夢魘增多，迫使病人繼續(xù)用藥，終至成癮。成癮后停藥，戒斷癥狀明顯，表現(xiàn)為激動、失眠、焦慮，甚至驚厥。第14頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日四、巴比妥類藥物解離度與藥效的關(guān)系1、本類藥物需要通過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，需要適當(dāng)?shù)闹峙湎禂?shù)；2、藥物通常是以分子形式通過細胞膜，以離子形式發(fā)生作用；3、在生理PH下，解離度越小的藥物越易通過血腦屏障，作用越快。但太小，作用過強，易產(chǎn)生驚厥作用。4、5-位取代基的不同構(gòu)成作用強弱，起效時間快慢和持續(xù)時間長短的不同藥物。第15頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日五、巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系R2以甲基取代起效快以硫取代起效快若R（R1）=H則無活性，應(yīng)有碳數(shù)為2-5碳鏈取代，或有一為苯環(huán)取代，R、R1的總碳數(shù)為4-8最好。第16頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日五、巴比妥類藥物合成路線：第17頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日地西泮Diazepam化學(xué)名：1-甲基-5-苯基-7-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮卓-2-酮，又名安定、苯甲二氮卓。物理性質(zhì)：本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，mp.130-134°C。溶解度：水(1:400)乙醇(1:17)、氯仿、丙酮(1:2)、乙醚(1:40)?；瘜W(xué)性質(zhì)：1、水解；2、沉淀。苯并二氮卓類第18頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日1、水解反應(yīng)：本品的酰胺和烯胺結(jié)構(gòu)，遇酸或堿液，受熱易水解開環(huán)。按1，2位或4，5位開環(huán)，平行進行。4，5位開環(huán)為可逆性水解，在體溫和酸性條件下，4，5位開環(huán)水解，當(dāng)pH提高到中性時重新環(huán)合。（口服不影響療效的原因）7位和1，2位有強吸電子基團時，水解幾乎都為4，5位水解。（前藥設(shè)計）中性可逆水解第19頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日2、沉淀反應(yīng)：本品的稀鹽酸溶液，加碘化鉍鉀試液，產(chǎn)生橘紅色沉淀（B?HBiI4），放置顏色漸深。第20頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日苯二氮卓類的合成苯二氮卓類藥物均以3-苯-5-氯恩呢為原料，進行一系列反應(yīng)合成。第21頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日苯二氮卓類構(gòu)效關(guān)系1、苯二氮卓類分子中七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)（A）應(yīng)為必需；2、1，3，7和2’的取代基較為有利，尤其是7

和2’位引入吸電子取代基能顯著增強活性；3、B環(huán)7位引入吸電子取代基后，與受體親和力和抗驚厥作用增強，次序為NO2>Br>CF3>Cl；4、A環(huán)內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)中羰基氧原子被硫原子取代或變?yōu)榧装坊钚韵陆担?、B環(huán)N1-原子上引入甲基，受體親和力和活性明顯增強，若取代基碳鏈增長，位阻增大，影響與受體結(jié)合，活性反而降低；6、C環(huán)的2’位上引入鹵素，受體親和力和抗驚厥作用增強；7、1，2-位用雜環(huán)稠合，提高化合物的穩(wěn)定性；如三唑侖（14頁）8、苯環(huán)被其它雜環(huán)（如吡啶、噻吩等）取代，仍有較好的活性。第22頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日苯二氮卓類衍生物的體內(nèi)代謝該類藥物口服吸收很好，在2-4小時內(nèi)血藥濃度達到高峰，半衰期2-50小時不等；代謝主要在肝臟進行。代謝途徑有N-去甲基化、C3為羥基化等；羥基代謝物與葡萄糖醛酸形成結(jié)合物由尿排出。第23頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日地西泮的代謝產(chǎn)物奧沙西泮具有很好的活性。有旋光性。奧沙西泮水解產(chǎn)物具有芳伯胺基，可以進行重氮化偶合反應(yīng)，生成橙色的偶氮化合物，放置后顏色漸變深。*第24頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日水合氯醛ChloralHydrate化學(xué)名：2，2，2-三氯-1，1-乙二醇本品穩(wěn)定的原因：電負性大的氯原子通過誘導(dǎo)效應(yīng)，降低碳氧鍵的極性，同時存在分子內(nèi)氫鍵。本品久置會氧化分解為三氯乙酸和鹽酸；本品與氫氧化鈉共熱時，分解為氯仿和甲酸鈉兩澄清的二液層；分解后的溶液中加入苯胺，產(chǎn)生有惡臭的異氰（C6H5NC），可供鑒別。本品有特臭，味苦和胃腸道刺激性，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造制得衍生物：第25頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥，臨床用其酒石酸鹽，歐美國家用藥。選擇性與苯二氮卓ω1受體亞型結(jié)合，起效快，鎮(zhèn)靜催眠作用強，作用達6小時。但與ω2和ω3受體亞型結(jié)合力差，所以少抗焦慮作用、肌肉松弛作用和抗驚厥作用。劑量小、作用時間短，少成癮性和耐受性。衍生物阿吡坦（Alpidem）無鎮(zhèn)靜、肌松作用，作抗焦慮藥。唑吡坦Zolpidem第26頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日第二節(jié)抗癲癇藥癲癇：由于大腦局部病灶神經(jīng)興奮性過高，產(chǎn)生陣發(fā)性放電，并向周圍擴散而出現(xiàn)的大腦功能失調(diào)綜合癥。癲癇是一組由已知或未知病因所引起，腦部神經(jīng)元高度同步化，且常具自限性的異常放電所導(dǎo)致，以反復(fù)發(fā)作性、短暫性、通常為刻板性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的綜合征。

分為：大發(fā)作、小發(fā)作、精神運動性發(fā)作、局限性發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)?？拱d癇藥主要用于防止和控制癲癇的發(fā)作。第27頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日據(jù)WHO統(tǒng)計，目前全球癲癇患者約有5000萬人，其中80%在發(fā)展中國家。每年還出現(xiàn)200萬新癲癇患者。短短20年時間，我國癲癇患者人數(shù)已升至900萬之多，且每年有將近40萬的新發(fā)病人。目前國際市場上抗癲癇藥物的發(fā)展熱點主要集中在高效、低風(fēng)險和低副作用上。近幾年，國外上市了不少新的抗癲癇藥物，如非氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪和氨己烯酸等，其中非氨酯因不良反應(yīng)較大已停止使用。這些新藥和以前的傳統(tǒng)藥物相比，在提高療效、降低毒副作用的同時，價格也大幅上漲，通常是傳統(tǒng)藥物單位價格的10-15倍。隨著這些昂貴藥物進入市場，2000年國際醫(yī)藥市場上抗癲癇藥物的銷售額達到6.369億美元。經(jīng)過20多年的發(fā)展，在國內(nèi)市場上，老產(chǎn)品苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉仍然占據(jù)了絕對的市場份額，其中卡馬西平與丙戊酸鈉兩個產(chǎn)品合計在數(shù)量和金額上都占據(jù)抗癲癇藥物市場的半壁江山。第28頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日抗癲癇藥分類失2位氧失6位羰基失3，4位酰胺基，加3位亞甲基失3，4位酰胺基，加3位氧氫化嘧啶二酮類乙內(nèi)酰脲類惡唑酮類丁二酰亞胺類撲米酮R1=-C2H5R2=-C6H5苯妥因R1=-C6H5R2=-C6H5R3=-H三甲雙酮R1=-CH3R2=-CH3R3=-CH3苯琥胺R1=-HR2=-C6H5R3=-CH3第29頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日苯妥因鈉PhenytoinSodium化學(xué)名：5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽物理性質(zhì)：白色粉末，無臭味苦，吸濕性強，堿性強，可吸收二氧化碳析出苯妥因?；瘜W(xué)性質(zhì)：1、苯妥因溶解于氨試液，加入氯化汞，產(chǎn)生白色銀鹽沉淀，該沉淀不溶于氨試液；

2、苯妥因鈉與吡啶硫酸銅溶液作用生成藍色絡(luò)鹽，（1，2可與巴比妥類藥物區(qū)別）。

3、本品與堿加熱可分解為二苯基氨基乙酸和氨氣。第30頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日制備方法：以苯甲醛為原料，在氰化鈉存在下經(jīng)安息香縮合為苯甲酰苯甲醇，經(jīng)硝酸氧化為聯(lián)苯甲酰，再與脲在堿性下加熱縮合，經(jīng)二苯羥乙酸型重排，即得。第31頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日卡馬西平Carbamazepine化學(xué)名：5H-二苯并[b，f]氮雜卓

-5-甲酰胺，又稱酰胺咪嗪。物理性質(zhì)：白色晶性粉末，具多晶型，mp189-193°C?；瘜W(xué)性質(zhì)：1、本品用硝酸處理加熱數(shù)分鐘后，產(chǎn)生橙色的顏色反應(yīng)，可用于鑒別；

2、本品光照易分解為二聚體和10，11-環(huán)氧化物，需避光保存；第32頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日丙戊酸鈉SodiumValproate化學(xué)名：2-丙基戊酸鈉物理性質(zhì)：白色或近白色晶體，可溶于水和乙醇，不溶于乙醚。吸濕性強，但在丙戊酸（VPA）鈉中加入少量有機酸（如硬脂酸等)，生成VPA-VPANa復(fù)合物，可明顯改善吸濕性?；瘜W(xué)性質(zhì)：1、本品穩(wěn)定性好；

2、本品分子中的羧基與醋酸氧鈾反應(yīng)形成不解離的羧酸氧鈾配合物，再與羅丹明B結(jié)合，生成可溶于苯的粉紅色染料。第33頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日普羅加比Progabide化學(xué)名：4-[[（4-氯苯基）（5-氟-2-羥基苯基）甲叉基]氨基]丁酰胺物理性質(zhì)：mp.133-135°C，可用環(huán)己烷和甲苯結(jié)晶。結(jié)構(gòu)特點：二苯亞甲基使藥物更易進入腦內(nèi)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)外被代謝成氨基丁酰胺及再進一步代謝為氨基丁酸而發(fā)揮作用。由于分子中有亞氨基，在室溫、酸性或堿性下易水解，生成取代二苯甲酮，pH6-7時最穩(wěn)定。第34頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日第三節(jié)抗精神失常藥精神失常（psychiatricdisorders）是由多種原因引起的精神活動障礙的一類疾病。治療這類疾病的藥物統(tǒng)稱為抗精神失常藥。根據(jù)臨床用途，分為三類：即抗精神病藥（antipsychoticdrugs）、抗躁狂抑郁癥藥（antimanicandantidepressivedrugs）及抗焦慮藥（antianxietydrugs）根據(jù)藥物主要適應(yīng)證，分為：

抗精神病藥######

抗憂郁藥和抗焦慮藥######第35頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日一、抗精神病藥又稱安定藥、神經(jīng)阻滯藥或抗神經(jīng)分裂癥藥。作用：用于神經(jīng)分裂癥，能在不影響意識清醒的條件下，控制興奮、躁動及幻覺、妄想等癥狀，也能激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀。本類藥物長期應(yīng)用一般不產(chǎn)生成癮性。作用機制：阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA（多巴胺）受體，減低DA功能。分類：吩噻嗪類#；噻噸類#（硫雜蒽類）；丁酰苯類；苯二氮卓類#；其它類第36頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日鹽酸氯丙嗪

ChlorpromazineHydrochloride化學(xué)名：N，N-二甲基-2-氯

-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽物理性質(zhì)：白色或乳白色晶性粉末，具微臭，味極苦。極易溶于水（1：0.4），5%水溶液pH為4-5?；瘜W(xué)性質(zhì)：1、注射液在日光下降解變質(zhì)，pH下降，病人使用后在日光下發(fā)生光化毒反應(yīng)；

2、苯并噻嗪母環(huán)易氧化，在空氣或日光中漸變紅色，溶液中加入抗氧化劑（對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C），可防變色；第一個用于治療精神病的藥物第37頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日

3、本品水溶液遇氧化劑變色：加硝酸顯紅色（形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)）；與三氯化鐵試液顯穩(wěn)定的紅色。構(gòu)效關(guān)系：此氮原子用-C-取代仍保持藥效氯原子是活性必要原子用吸電子基團取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-COOCH3、-SO2N（NH3）2取代硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性側(cè)鏈可以改變，如用哌嗪基取代-N（CH3）2形成新類型，改變油水分配系數(shù)，哌嗪基上還可取代第38頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日制備方法：鄰氯苯甲酸與間氯苯胺進行Ullmann（烏爾門）反應(yīng)；在高溫脫羧后，與硫熔融環(huán)合；再與1-氯-3-二甲氨基丙烷縮合；最后與鹽酸成鹽。第39頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日氯丙嗪的結(jié)構(gòu)修飾前藥：藥物名稱取代基-R1-R2乙酰丙嗪Acetylpromazine-COCH3-CH2CH2CH2N（CH3）2奮乃靜Perphenazine-Cl-CH2CH2CH2NNCH2CH2OH氟奮乃靜Fluphenazine-CF3-CH2CH2CH2NNCH2CH2OH氟奮乃靜庚酸酯FluphenazineEnanthate-CF3-CH2CH2CH2NNCH2CH2OR氟奮乃靜癸酸酯FluphenazineDecanoate-CF3-CH2CH2CH2NNCH2CH2OR第40頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日氯普噻噸Chlorprothixene化學(xué)名：（Z）-N，N-二甲基

-3-(2-氯-10H-亞噻噸基)-1-丙胺物理性質(zhì)：淡黃色結(jié)晶，幾乎不溶于水，溶于乙醇、醚、氯仿。mp.97-98°C；側(cè)鏈叔胺與酸成鹽，鹽酸鹽mp.221°C?；瘜W(xué)性質(zhì)：本品通常條件下穩(wěn)定，紫外光照或強堿下分解，有明顯的氨味；第41頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日氯氮平Clozapine化學(xué)名：8-氯-11-（4-甲基-1-

哌嗪基）-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜卓物理性質(zhì)：黃色結(jié)晶。mp.183-184°C（丙酮/石油醚）；三環(huán)不在一個片面，哌嗪基旋轉(zhuǎn)受限?；瘜W(xué)性質(zhì)：本品通常條件下穩(wěn)定，紫外光照或強堿下分解，有明顯的氨味；第42頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日其它：1、氟哌啶醇（二苯丁基哌啶類）2、舒必利（苯甲酰胺類）第43頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日二、抗焦慮藥及抗憂郁藥焦慮癥：以發(fā)作性或持續(xù)性情緒焦慮、緊張為主要特征的一組神經(jīng)官能癥，伴有自主神經(jīng)功能障礙和運動性不安，嚴重可驚恐發(fā)作。苯二氮卓類藥物為焦慮癥首選治療藥物。憂郁癥：以情緒異常低落為主要特征的精神疾病，常有自殺意向。臨床治療藥物有去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類）、單胺氧化酶抑制劑、5-羥色胺再攝取抑制劑等。第44頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日鹽酸丁螺環(huán)酮BuspironeHydrochloride化學(xué)名：8-[4-[4-（2-嘧啶基）

1-哌嗪基]丁基]-8-氮雜螺[4，5]癸烷-7，9-二酮鹽酸鹽物理性質(zhì)：白色結(jié)晶粉末。易溶于水、甲醇和二氯甲烷，乙醇和乙氰中溶解度低，微溶于乙酸乙酯。mp.201.5-202.5°C（乙醇）。藥理作用：本品可降低5-羥色胺（5-HT）的神經(jīng)傳導(dǎo)亢進而起抗焦慮作用，目前未發(fā)現(xiàn)依賴性和成癮性，無鎮(zhèn)靜、催眠、肌松作用。不要求第45頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日鹽酸丙米嗪ImipramineHydrochloride化學(xué)名：N，N-二甲基-10，

11-二氫-5H-二苯并[b，f]-氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽物理性質(zhì)：白色結(jié)晶粉末。易溶于水、乙醇和氯仿，微溶于乙醚。mp.170-174°C。遇光漸變色。藥理作用：本品用于遲緩性的內(nèi)因性抑郁癥，也可用于兒童遺尿癥?；瘜W(xué)性質(zhì)：本品加硝酸顯紅色。同類物有鹽酸阿米替林第46頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日第四節(jié)中樞興奮藥中樞興奮藥：能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能活動的藥物，主要作用于大腦、延髓和脊髓，對中樞神經(jīng)的不同部位有一定程度的選擇性。本品用量過大，不僅作用加強，同時選擇性下降，經(jīng)驚厥轉(zhuǎn)化為抑制，不能再被興奮藥消除，會危及生命。按作用部位和效用分類興奮延髓呼吸中樞如尼可剎米、洛貝林促進大腦功能恢復(fù)如茴拉西坦、甲氯芬酯興奮大腦皮層如咖啡因#、哌醋甲酯按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類生物堿類酰胺類衍生物苯乙胺類其它類第47頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日咖啡因Caffeine化學(xué)名：1，3，7-三甲基

-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物物理性質(zhì)：本品含一分子結(jié)晶水，為白色柔韌有弱光的針狀結(jié)晶，無臭，味苦。露置干燥空氣中可風(fēng)化，受熱易升華。略溶于水和醇，可溶于氯仿，同時分離出水，微溶于乙醚。水溶液對石蕊呈中性。本品在水中可與苯甲酸鈉、水楊酸鈉、枸櫞酸鈉或桂皮酸鈉等結(jié)合形成復(fù)鹽而溶于水，如與苯甲酸鈉形成分子間氫鍵，生成安鈉咖，水溶性增大，可制成注射液。第48頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日化學(xué)性質(zhì)：1、本品有酰脲結(jié)構(gòu)，對堿不穩(wěn)定，與堿共熱水解開環(huán)生成咖啡亭，但石灰水對咖啡因無影響；2、本品的飽和水溶液遇碘試液及稀鹽酸反應(yīng)，生成紅棕色沉淀，在過量氫氧化鈉溶液中，沉淀又溶解。3、咖啡因的飽和水溶液遇碘化汞鉀試液不產(chǎn)生沉淀；若有沉淀說明有其它生物堿存在。4、咖啡因與鹽酸、氯酸鉀在水浴上加熱蒸干，所得殘渣遇氨生成顯紫色四甲基紫脲酸銨，再加氫氧化鈉試液數(shù)滴，紫色消失。此反應(yīng)稱為紫脲酸銨反應(yīng)，是黃嘌呤類生物堿的共同反應(yīng)。第49頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日咖啡因（1）、柯柯豆堿（2）和茶堿（3）均為黃嘌呤N-甲基衍生物，臨床應(yīng)用較廣，主要用作興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，興奮心臟，松弛平滑肌和利尿。作用強度不同，如中樞興奮（1）>（3）>（2）；興奮心臟等（3）>（2）>（1），因此咖啡因主要用于中樞興奮，茶堿主要用作平滑肌松弛、利尿和強心，柯柯豆堿現(xiàn)已少用。茶堿雖是黃嘌呤類生物堿中利尿作用最強的，但高效利尿藥的出現(xiàn)，它現(xiàn)在主要用作舒緩平滑肌，治療支氣管哮喘。茶堿與乙二胺形成的鹽——氨茶堿，作用與茶堿相似，毒性小，溶解于水，可制成注射液。第50頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日茴拉西坦Aniracetam化學(xué)名：1-（4-甲氧苯甲?；?2-吡咯烷酮物理性質(zhì)：本品為白色結(jié)晶。mp.121-122°C

。藥理作用：本品為γ-內(nèi)酰胺類腦功能改善藥，有較強的促進記憶力功能和抗腦組織缺氧功能，通過對谷氨酸受體通道的調(diào)節(jié)作用實現(xiàn)。臨床用于治療老年癡呆和腦血管病造成的思維功能下降。衍生物有：吡拉西坦、奧拉西坦、普拉西坦、尼拉西坦（55頁）不要求第51頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日【藥理作用】本品有較強的促進記憶力功能。動物實驗證實本品對膽堿拮抗劑，腦缺血，電驚厥休克等模似的記憶和學(xué)習(xí)功能的損害有一定的逆轉(zhuǎn)效應(yīng)；對人健康志愿者進行的研究結(jié)果表明，缺氧性低氧癥引起的腦電圖改變在服用本藥后減輕；另外，有報道本品對東莨菪堿造成的識別能力損傷也有效。本品的藥理作用主要通過對谷氨酸受體通道的調(diào)節(jié)實現(xiàn)。另外，能促進海馬部位乙酰膽堿的釋放，增強膽堿能傳遞。

藥代動力:本品口服吸收完全，起效快，作用強，毒性低。存在明顯首過效應(yīng)，口服后僅0.2％能進入全身循環(huán)。血漿蛋白結(jié)合率約66％，血漿清除半衰期35min；84％由尿排出，0.8％經(jīng)糞便，另11％隨CO2形式呼出。

【適應(yīng)癥】用于腦血管病后遺精神行為障礙，可使生活能力提高，記憶再現(xiàn)。無鎮(zhèn)靜作用。第52頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日合成方法：第53頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥疼痛：許多疾病的一種常見癥狀，是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的反映，也是一種保護性警覺功能。鎮(zhèn)痛藥：一類對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物。不影響意識，不干擾神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，對觸覺和聽覺無影響，但有麻醉性和成癮性，屬國家管制藥品。分類：阿片受體激動劑、阿片受體部分激動劑、阿片受體拮抗劑。第54頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日嗎啡

Morphine物理性質(zhì)：無色針狀結(jié)晶，見光色變深，130°C失去結(jié)晶水，熔點254-256

°C（分解），比旋光度為-130.9°（甲醇）。存在于阿片中（20%左右），1804年分離出純品，1847年確定分子式，1927年闡明結(jié)構(gòu)，1952年全合成成功，1968年證明絕對結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)特點：五環(huán)剛性結(jié)構(gòu)，五個手性碳原子（C-5R、C-6S、C-9R、C-13S、C-14R），16個光學(xué)異構(gòu)體。整個分子呈T型，作用與構(gòu)型有密切關(guān)系。第55頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日化學(xué)性質(zhì)：1、有叔氮原子和酚羥基，為兩性，能與鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫氧化鈉、氫氧化鈣等成鹽，臨床用鹽酸鹽。mp.200

°C。2、酚羥基易氧化（自由基反應(yīng)）?？諝庵醒酢⑷展?、紫外線或鐵離子可加速反應(yīng)，pH4時穩(wěn)定，注射液中充氮，用焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和EDTA-2Na作穩(wěn)定劑。3、鐵氰化鉀氧化嗎啡，自身還原為亞鐵氰化鉀；再與三氯化鐵作用，生成藍色亞鐵氰化鐵。第56頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日4、鹽酸嗎啡的顏色反應(yīng)：與中性三氯化鐵試液顯藍色；與甲醛硫酸試液顯藍紫色（Marquis反應(yīng)）；與鉬酸銨硫酸試液顯紫色，繼變藍色，最后棕色（Frohde反反應(yīng)）；本品溶于稀硫酸中，加入碘酸鉀溶液，析出碘顯棕色，再加氨水，顏色變深，幾乎變黑。以上顏色反應(yīng)可與可待因區(qū)別。第57頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日5、本品與鹽酸或磷酸加熱，脫水、重排生成阿樸嗎啡（催吐劑）。有鄰二酚結(jié)構(gòu)，可被稀硝酸氧化為鄰醌結(jié)構(gòu)顯紅色；或在水-醚體系中，被碘氧化，水層為棕色，醚層紅色。6、可待因中混入的少量嗎啡鑒別：加入亞硝酸，再加氨水顯黃棕色（喹尼特洛+2-亞硝基嗎啡）。第58頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日構(gòu)效關(guān)系：酚羥基為必需基團，被醚化、?；钚约俺砂a性均下降。羥基被烴基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成癮性增加。雙鍵可被還原，活性及成癮性增加。N為鎮(zhèn)痛活性的關(guān)鍵，可被不同取代基取代，從激動劑轉(zhuǎn)為拮抗劑。第59頁，共65頁，2023年，2月20日，星期日嗎啡與受體結(jié)構(gòu)特征（三點結(jié)合學(xué)說）：嗎啡：1、分子中有一個平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)；

2、一個堿性中心，在生理