抗充血性心力衰竭藥

第16章抗慢性心功能不全藥藥理學(xué)教研室教學(xué)目的掌握強心苷的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及防治。熟悉ACEI、AT1受體阻斷藥、血管擴張藥治療心衰的藥理依據(jù)和意義。3.了解慢性心功能不全的病理生理改變及治療藥物的分類。慢性心功能不全又稱充血性心力衰竭（CHF)

是多種病因所引起的各種心臟病的終末階段。指在靜脈回流正常的情況下，由于心肌收縮力降低,心臟排出血量絕對或相對減少，不能滿足全身組織器官代謝需要的一種病理狀態(tài)。一、CHF時神經(jīng)內(nèi)分泌變化

1．交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增高

早期的代償機制，但久后心肌氧耗量增加，后負荷增加，反使病情惡化，形成惡性循環(huán)CHF的病理生理學(xué)

2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增加

早期有一定的代償作用。長期則引起心臟的負荷增加，心肌肥厚、心室重構(gòu)加重CHF。二、心臟結(jié)構(gòu)變化1．心肌細胞凋亡2．心肌細胞外基質(zhì)的變化心肌組織纖維化3．心肌肥厚與重構(gòu)（又稱心臟構(gòu)形重建）

出現(xiàn)心肌細胞肥大、心肌組織纖維化、并最終發(fā)展為心力衰竭。正性肌力藥

強心苷類：地高辛、毛花苷C（西地蘭）、毒毛花苷K（毒毛旋花子苷K）、洋地黃毒苷

非強心苷類：扎莫特羅、多巴酚丁胺、米力農(nóng)減輕心臟負荷藥

利尿藥：噻嗪類

擴血管藥：硝普鈉腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥血管緊張素受體Ⅱ阻斷藥β受體阻斷藥三、常用抗CHF藥物

第1節(jié)正性肌力藥一、強心苷類1.定義：是具有強心作用，選擇性作用于心肌，加強心肌收縮力的苷類化合物。2.來源：玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。

口服吸收率

蛋白結(jié)合率

肝腸循環(huán)

腎排出

血漿

(%)(%)(%)(%)t1/2洋地黃毒苷90~1009726107d

地高辛60~8525760~901.5d

毒毛花苷K2~55少90~10019h[體內(nèi)過程]不同強心苷體內(nèi)過程比較表[藥理作用]A加快心肌收縮速度，使心肌收縮敏捷，收縮期縮短，舒張期相對延長。1.正性肌力作用（1）特點:B.降低衰竭心肌耗氧量C.增加衰竭心臟的心輸出量影響心肌耗氧量的因素：衰竭心臟用強心苷后收縮力↓↑心率↑↓心室壁張力↑↓總耗氧量↑↓強心苷強心作用與抑制心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶，使心肌細胞內(nèi)Ca2+濃度增加有關(guān)。抑制Na+-K+-ATP酶，胞內(nèi)Na+↑，促進Na+-Ca2+

交換機制，使Ca2+

內(nèi)流↑，導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+

濃度增加及肌漿網(wǎng)攝Ca2+

增多而產(chǎn)生強心作用。

[強心作用機制]強心苷為什么能使心肌胞內(nèi)Ca2+增加呢?抑制心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶

細胞內(nèi)Na+↑Na+-Ca2+交換肌漿網(wǎng)釋Ca2+

細胞內(nèi)Ca2+↑--收縮力↑（2）正性肌力作用機制鈉泵鈉鈣交換AP2K+3Na+[K+]i[Na+]i[Ca2+]i強心苷的作用機制強心苷（—）

中毒量重度抑制Na＋-K＋--ATP酶，使胞內(nèi)Na+、Ca2＋大量增加，K+減少而致各種心律失常。禁鈣補鉀！

2.減慢心率作用（負性頻率）—間接

機制：心輸出量↑→竇弓壓力感受器→反射性興奮迷走神經(jīng)→心率↓；

心率↓，心臟作功↓，耗O2↓心率↓，舒張期延長，心臟休息充分心率↓，舒張期延長，回心血量↑→心搏量↑心率↓，舒張期延長，冠A血液灌注時間↑，心肌自身供血↑有利于心功能恢復(fù)

3.負性傳導(dǎo)作用治療量

迷走神經(jīng)活性增強，使房室結(jié)、蒲肯野纖維傳導(dǎo)減慢，不應(yīng)期延長，但是心房的不應(yīng)期縮短，可阻止過多的室上性沖動下傳到心室，減慢心室率。

大劑量

可直接抑制竇房結(jié)、房室結(jié)和蒲肯野纖維傳導(dǎo)，使部分心房沖動不能到達心室。4、對血管和腎臟作用強心苷可提高迷走神經(jīng)的活性，降低外周阻力而增加組織的血液供應(yīng)。對腎臟是利尿作用。①通過正性肌力作用，心排出量↑，腎血流量↑→利尿。②抑制腎小管Na+、K+-ATP酶，抑制腎小管對Na+的重吸收，排Na+利尿。5、對神鞠經(jīng)和內(nèi)懇分泌系裝統(tǒng)的作盾用中毒量：中毒量碎則增強硬交感神團經(jīng)活性吳，同時貼重度抑悔制Na+棗-K守+-貸ATP酶，使宿胞內(nèi)Na+、Ca2漂+大量增子加，K+減少而齊致各種心心律失事常。治療量:興奮迷登走神經(jīng)糕，抑制饅交感神編經(jīng)和RAAS禁鈣補鉀1.治療（充血性嫁心力衰襲竭，CHF）【臨床應(yīng)用】1.伴有房顫面及心室率液快：療效最利好2.繼發(fā)于偽瓣膜病踢、先心條、高心耽：療效較好3.繼發(fā)于能晌量代謝障決礙甲亢、省嚴重貧血粥、vitB1缺乏：較差4.繼發(fā)于肺佛心病、心撲肌炎、風(fēng)借濕活動期捧，嚴重心祥肌損傷療效差5.對嚴重乒心瓣膜宰病、縮掙窄性心前包炎無錘效。2.治療某買些心律孩失常（1）心房顫范動心房率350識-60臉0次/分，不規(guī)挽則。CG通過抑框制房室赴傳導(dǎo)，像使較多敘的心房門沖動不也能下傳寬到心室蘭，從而肢減慢心惰室率，娛增加心英輸出量怒，改善才循環(huán)障墨礙。（2）心房撲攤動心房率250-班300次/分，規(guī)則（3）陣發(fā)性遣室上性心既動過速迷走神喚經(jīng)活性質(zhì)增強，擇使房室構(gòu)結(jié)傳導(dǎo)流減慢，逆不應(yīng)期影延長，轉(zhuǎn)可阻止摟過多的兇室上性穿沖動下抵傳到心屢室，減沾慢心室祖率。CG可縮短心怕房的有效槳不應(yīng)期，陪使撲動變悅成顫動，坐進而通過斯治療房顫鏡的機制產(chǎn)菜生療效。安全范圍澡小，個體艇差異大，耐易中毒。強心苷魂類的毒唐性反應(yīng)1胃腸道反策應(yīng)：惡心，趨嘔吐，站腹瀉，征厭食。統(tǒng)是中毒碧的早期表現(xiàn)。葵但要與心雜衰引起的蘭胃腸道反右應(yīng)進行鑒匹別。2神經(jīng)系統(tǒng)霸反應(yīng)及視尋覺障礙：失眠，垃頭暈，楊疲乏，孕視覺障錦礙（視輕力模糊碧，復(fù)視茄，黃視烏，綠視登癥）【不良反應(yīng)】3.心臟毒述性：1)快速型心磨律失常:室早(33優(yōu)%)、二聯(lián)鉆律、三樣聯(lián)律一跳般出現(xiàn)抽較早，悄為中毒偽先兆，娘停藥指雨征之一滴。3)竇性心遭動過緩聲：心憐率降低禿至60次/min廁,中毒先必兆，停棉藥指征誕之一。2)房室傳辱導(dǎo)阻滯1、預(yù)防崖：（1）避免誘救發(fā)中毒的讓各種因素電解質(zhì)減紊亂：浸低K+、低Mg2+、高Ca2+等。疾病因素姐：甲低、冒嚴重心衰貪、嚴重心叼肌損害等踏。肝、腎猾功能不終全、老寸年人等乳也易中荷毒。（2）識別中報毒先兆，黨了解停藥求指征如：室性庫早搏、心巷動過緩、取色視障礙裝。（3）監(jiān)測血流藥濃度，夢避免中毒迫發(fā)生【中毒防治】★鉀離子能告與強心苷鳥競爭心肌賭細胞膜上Na＋-K＋-ATP酶，減裙少強心竟苷與酶辮的結(jié)合轉(zhuǎn)，從而藥減輕或尾阻止毒角性的發(fā)鏡生和發(fā)趙展。治療：立即停用岔強心苷及嫁排K+利尿藥1.快速型積心律失教常：（1）補鉀（2）苯妥英嶺鈉強心苷類稻中毒引起刪的快速性醉心律失常露療效較好掙。（3）利多卡列因強心苷類勝中毒導(dǎo)致徒的室性心愁動過速和哲心室顫動者；（4）嚴重塌中毒者地高辛特辟異抗體Fab片段i.v，能結(jié)款合并中拜和地高給辛?？雇畜wFab每80m津g能拮抗1mg地高辛，20mi幼n起效，80在min效應(yīng)達高活峰。2.緩慢型煌心律失苦常可選用松阿托品稿或異丙瞎腎上腺默素治療揀。給藥方準法1.傳統(tǒng)給醉藥方法癢（洋地孤黃化-維持法灶）2.現(xiàn)代給搭藥方法姻（逐日鹽恒量給漁藥法）1、傳統(tǒng)給峽藥方法（鐘洋地黃化-維持法）(1)全效量法：即先在晝短期內(nèi)給目予能充分沖發(fā)揮效應(yīng)刃而不致中耀毒的劑量歲，使達“工洋地黃化椅”，即全階效量。然紙后再給予維持量，以補面充每日艘排出的假藥量而甩維持療拘效。全慘效量分鄙為速給翁法及緩笑給法兩跡種。速給法：腐適用于病絡(luò)情緊急，仗兩周內(nèi)未足用過強心卻苷者。在24小時內(nèi)達劣全效量。緩給法：賣適用于病島情不急的乳病例，于3-4鼓d內(nèi)達全享效量。（2）維持良量：達刃全效量擋后，每且日應(yīng)使絮用一定鑰劑量以版維持療錘效。地戚高辛、援洋地黃唇毒苷均位能口服壞，作用姿持久，室均適用聽于作維吩持給藥氏。2、現(xiàn)代桿給藥方門法（逐戶日恒量找給藥法翁）每日維持伏量法：近年脆來證明另，對病最情不急紙或兩周斜內(nèi)未用委過強心愉苷者，藍不必先密給全效榨量，而此是采用裳無負荷飄量的維醉持量法爛，可減在少中毒呈發(fā)生率領(lǐng)。常選嚴用地高喘辛0.2澇5mg擠/d，6～7天可達呢到穩(wěn)態(tài)刺血濃度蟲。洋地烘黃毒苷能因半衰糖期過長福而不適揀用。2.抗心律難失常藥萍提高地奮高辛的造血藥濃港度3.擬腎上腺認素藥能提熊高心肌的致敏感性1.與排鉀偽利尿藥均合用易牙中毒【相互作截用】二.非強心苷蹲類（一）β受體激動錘藥扎莫特羅選擇性β1受體激動竿藥，對交吉感神經(jīng)有慣雙向調(diào)節(jié)徐作用。輕度CHF:發(fā)揮激菠動藥作嚼用，引扇發(fā)β效應(yīng)；重度CHF或在患者俯運動、激采動時：起β受體阻斷職作用，降蹈級β受體興果奮對心程臟的效危應(yīng)。對輕、妄中度CHF患者療絨效較好（二）棉多巴胺窮類藥[藥理作喉用]主要興辟奮β1受體，增丟強心肌收?？s性，使代心輸出量棒增加、左伍室充盈壓纖下降、室哈壁張力降肅低，而心農(nóng)肌耗氧量絲式增加不明灘顯。[臨床應(yīng)閃用]頑固性津心力衰萄竭、心雁肌梗死奔后心力蛙衰竭及東急性左鼠心衰竭罰。[不良反應(yīng)]小劑量：猴較少大劑量皂：室性煌心律失杰常，長役期可致多心肌壞宿死，加反重心衰翠。二.非強心苷來類（三）礎(chǔ)磷酸二夢酯酶抑駐制藥（PDEI）米力農(nóng)（milr喜inon咬e)作用機貪制：1、抑制寶磷酸二支酯酶Ⅲ，細胞內(nèi)cAMP澇↑，心肌細疏胞內(nèi)Ca2+增多，洋心肌收恥縮↑。2、血管撫平滑肌顯細胞內(nèi)牙細胞內(nèi)cAM罷P↑，Ca2+減少，血籮管擴張。第2節(jié)減輕婚心臟負荷浪藥一.利尿藥不良反姥應(yīng)報電解質(zhì)田、代謝旨紊亂。抗心衰機眉制:1、排鈉利杰尿，減少吼血容量，依減輕心臟沙前負荷。2、長期用王藥，血管撲平滑肌細歐胞Na+減少，Na+-Ca2+交換減挑少，細炸胞內(nèi)Ca2+減少，敵血管擴鎮(zhèn)張。噻嗪類：常用于輕、本中度CHF呋噻米誤：用于重度CHF二.血管擴臭張藥抗心衰蔥機制：1、舒張V--回心血算量—前負荷。2、舒張黨小A--外周阻力—后負荷。常用藥強物：硝酸酯類擴張V；擴張心達外膜血管吃，增加冠憤脈血流量性；易耐社受。適用于伴班有心肌缺拳血的CHF者肼屈嗪擴張小A--閘-↑心輸出量.腎血流極量，適用于伴曉有腎功能案不良或不麻能耐受ACE抑制藥的崖患者硝普鈉擴張小V.小A--徹-控制危急貓的CHF卡托普利銳、依那普乖利（1）抑制血疑管緊張現(xiàn)素轉(zhuǎn)化累酶（2）抑制心肌癥及血管重林構(gòu)1、治療CHF的作用堤機制（一）.血管緊列張素轉(zhuǎn)俗化酶抑貴制藥三、貌腎素-血管緊秋張素系國統(tǒng)抑制腫藥（1）輕度CHF可單獨用ACE膊I。（2）中、毅重度CHF與利尿藥逝、地高辛班合用。臨床應(yīng)用（二）.血管緊張蝦素Ⅱ受體阻斷豆藥氯沙坦移（losa常rtar）,纈沙坦喬（val狠sar商tan）抗CHF作