理論在抗菌素應(yīng)用中的意義

關(guān)于理論在抗菌素應(yīng)用中的意義第1頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

一、藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)相關(guān)概念二、抗生素的PK/PD分類及依據(jù)三、PK/PD指導(dǎo)不同類抗菌藥物的應(yīng)用四、重癥感染治療的幾個(gè)原則

第2頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PK/PD基本概念

PK（藥物代謝動(dòng)力學(xué)）：機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生的處置作用，包括藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝與排泄(ADME)的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程。PD（藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)）：藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的生物效應(yīng)，包括藥物對(duì)機(jī)體的治療作用和不良反應(yīng)。第3頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PK相關(guān)參數(shù)峰濃度（peakconcentration,Cmax）：

藥物吸收過(guò)程中的最大濃度達(dá)峰時(shí)間（peaktime,Tmax）：

藥物在吸收過(guò)程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時(shí)間血藥濃度－時(shí)間曲線下面積（曲線下面積）：（areaunderthecurve,AUC）

描述吸收到體內(nèi)藥物的總量第4頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PD相關(guān)參數(shù)最低抑菌濃度(MIC)、最低殺菌濃度(MBC)：

指抑制(或殺滅)細(xì)菌的抗菌藥物最低濃度抗菌素后效應(yīng)(postantibioticeffect,PAE)：

指細(xì)菌與抗生素短暫接觸,當(dāng)藥物清除后,細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。

PAE機(jī)理：在藥物清除后，藥物在細(xì)菌靶位仍然結(jié)合而致細(xì)菌非致死性損傷、再生長(zhǎng)延遲。影響PAE的因素：細(xì)菌的種類和接種量；

細(xì)菌與藥物接觸時(shí)間；抗菌藥物種類和濃度；

聯(lián)合用藥第5頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PD相關(guān)參數(shù)防耐藥突變濃度（MPC）：防止耐藥株被選擇性富集的最低抗菌藥物濃度耐藥突變選擇窗（MSW）：是MPC與MIC之間的濃度范圍這些參數(shù)主要著眼于控制感染的同時(shí)限制耐藥突變體的選擇能力第6頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PK/PD相關(guān)參數(shù)第7頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月突變選擇窗（MSV）及防突變濃度（MPC）第8頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

一、藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)相關(guān)概念二、抗生素的PK/PD分類及依據(jù)三、PK/PD指導(dǎo)不同類抗菌藥物的應(yīng)用四、重癥感染治療的幾個(gè)原則

第9頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)藥物的抗菌作用與血藥濃度或作用時(shí)間的相關(guān)性，大致可將其分為三類：濃度依賴性：抗生素殺菌作用與臨床效果與藥物濃度相關(guān)。

時(shí)間依賴性：抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時(shí)間增加而增加。

與時(shí)間有關(guān)但半衰期較長(zhǎng)或PAE較長(zhǎng)：此種分類也為不同藥物依據(jù)PK/PD參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案提供重要依據(jù)?？股氐姆诸惣耙罁?jù)第10頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類濃度依賴性時(shí)間依賴性與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用取決于與細(xì)菌接觸時(shí)間時(shí)間依賴性且PAE或T1/2較長(zhǎng)氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B、棘白菌素類多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利奈唑胺阿奇霉素、四環(huán)素類、糖肽類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUIC=AUC0-24/MIC90

Cmax/MIC90

主要參數(shù)T>MIC主要參數(shù)

AUIC=AUC/MIC第11頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一、濃度依賴性抗菌素1.代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B2.藥物特點(diǎn)：其對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^(guò)提高Cmax來(lái)提高臨床療效，但Cmax不能超過(guò)最低毒性劑量，對(duì)于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。3.評(píng)價(jià)參數(shù)

：SBA（血清殺菌活性）、FBA

AUC0-24/MIC(AUIC)、Cmax/MIC4.合理應(yīng)用的關(guān)鍵：增加AUC0-24/MIC和Cmax/MIC

保證每日劑量，而給藥次數(shù)參考半衰期盡可能減少。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可每日一次給藥。第12頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SBA或FBASBA：指給藥后在18-24h內(nèi)可以殺滅99.9%細(xì)菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。研究表明,對(duì)于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。

FBA：可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價(jià)，為控制局部感染設(shè)計(jì)給藥方案的參考依據(jù)。1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊(cè).第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-822、LorianV.AntibioticsinLaboratoryMedicine.4thedit,Williams&Wilkins第13頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

AUIC

指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值

氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對(duì)G-桿菌的AUIC應(yīng)至少125SIT-1h，對(duì)G+球菌則為30SIT-1h。(SIT：seruminhibitorytitre，血清抑菌滴度)

臨床應(yīng)關(guān)注AUC與MIC的比值。如體外MIC值過(guò)高，而該藥24hAUC面積小,增加藥物劑量，提高其AUC面積會(huì)帶來(lái)毒副作用，尤其是氨基糖苷類抗菌素。SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-86第14頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Cmax/MIC

氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達(dá)到較高有效率。第15頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MIC對(duì)濃度依賴性抗生素PD的影響MIC升高：Cmax/MICAUC0-24h/MIC

明顯降低

抗菌活性明顯下降第16頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、時(shí)間依賴性抗菌素1.代表藥物：β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬(wàn)古霉素，及林可霉素類2.藥物特點(diǎn)：當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5倍MIC時(shí)，其殺菌效果達(dá)到飽和；隨藥物濃度>MIC的時(shí)間（占24小時(shí)的百分比）增加，殺菌活性不斷增加

3.評(píng)價(jià)參數(shù)：

%T>MIC

血藥濃度超過(guò)MIC90維持時(shí)間（h）占給藥間隔時(shí)間的百分率（%ofdoseinterval）4.合理應(yīng)用的關(guān)鍵：優(yōu)化細(xì)菌暴露于藥物的時(shí)間第17頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月超過(guò)用藥間歇40%為敏感限40%用藥間歇抗菌素血清濃度(C)用藥間歇(hours)PD敏感限(mg/L)

Acar.JChemother1999;11:44–50MIC第18頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月T>MIC與療效的關(guān)系對(duì)于β-內(nèi)酰胺類藥物，%T>MIC的時(shí)間達(dá)到40%-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上%T>MIC若≥40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果 %T>MIC若≥60%-70%表示殺菌效果很滿意

但對(duì)于多重耐藥菌，%T>MIC需要大于90%以上第19頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MIC與T＞MIC的關(guān)系第20頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月三、時(shí)間依賴且PAE較長(zhǎng)的抗菌藥物代表藥物：阿奇霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。評(píng)價(jià)指標(biāo)：AUC/MIC，T>MICT1/2PAE如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可獲得較好療效。第21頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

一、藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)相關(guān)概念二、抗生素的PK/PD分類及依據(jù)三、PK/PD指導(dǎo)不同類抗菌藥物的應(yīng)用四、重癥感染治療的幾個(gè)原則

第22頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1、氨基糖苷類日劑量單次給藥1、氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素。氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。2、在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。3、其耳、腎毒性較大，應(yīng)注意Cmax不得超過(guò)最低毒性劑量，應(yīng)注意單次投藥最大劑量。第23頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月氨基糖苷類藥物每日一次和每日三次

使用之間的比較第24頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2、氟喹諾酮類藥物PK/PD研究1.氟喹諾酮類抗菌藥屬于濃度依賴性抗菌藥物，且具有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)。2.評(píng)價(jià)參數(shù)：Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明對(duì)革蘭陰性菌的24小時(shí)AUC/MIC比值應(yīng)在100以上；對(duì)肺炎鏈球菌的24小時(shí)AUC/MIC比值應(yīng)達(dá)25-30；Cmax/MIC達(dá)8-10較為合適3.給藥間隔時(shí)間可參考Cmax/MIC、AUC/MIC、T1/2β和PAE，多數(shù)為日劑量1-2次給藥。第25頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

第26頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3、β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素為時(shí)間依賴性，評(píng)價(jià)參數(shù):%T>MICT1/2為1-2小時(shí)的β-內(nèi)酰胺類抗生素如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日2-3次給藥，即可使大部分給藥間隔時(shí)間中藥物濃度高于MICT1/2為30-60min的其它頭孢菌素類和大部分青霉素類，需每日多次給藥碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌活性，又顯示較長(zhǎng)的PAE，因此臨床應(yīng)用該類藥物時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)藥物給藥間隔時(shí)間，采取每日2-3次的給藥方案第27頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月增加每天給藥次數(shù)第28頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間第29頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Parametera(U)1g,q8h間歇注射

q8h,3h

注射

1g2gCmax(μg/ml)112.52±34.3330.24±10.7167.09±31.00MIC%T>MIC(μg/ml)1628.33±11.6737.78±20.5757.89±24.26845.89±22.9058.11±24.3872.89±22.40457.00±24.8272.67±21.9785.56±16.42174.67±17.9493.56±6.8498.56±3.28美平：半小時(shí)注射和延長(zhǎng)注射時(shí)間的藥效學(xué)比較JaruratanasirikulS,AntimicrobAgentsChemother.2005;49(4):1337-9.第30頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月美平不同給藥方案抗銅綠假單胞菌達(dá)標(biāo)率MIC%抑菌率1gq8h3h1gq8h1h0.5q8h3h0.5q8h1h0.5q6h1h0.2510099.9710098.6599.840.510099.8210095.499.36110099.2810089.6597.04210096.2199.2565.4588.04499.181.0879.631.963.02879.623.1214.24.419.081614.20000320000086.479.579.367.576.4Lomaestro,Antimicrob.AgentsChemother.2005;49(1):461-463.第31頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4、大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD研究大環(huán)內(nèi)酯類抗生素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，但有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)。評(píng)價(jià)參數(shù)：T>MIC、T1/2?和PAE某些大環(huán)內(nèi)酯類藥物T1/2?較長(zhǎng)，可考慮特殊的給藥方案。如阿齊霉素血漿T1/2?為24h，組織T1/2?可達(dá)72h,連續(xù)三日給藥，停藥七天，仍可使組織中保持有效濃度。第32頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

一、藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)相關(guān)概念二、抗生素的PK/PD分類及依據(jù)三、PK/PD指導(dǎo)不同類抗菌藥物的應(yīng)用四、重癥感染治療的幾個(gè)原則

第33頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

來(lái)自WHO的警告

在發(fā)達(dá)國(guó)家無(wú)效抗菌素的使用以及在發(fā)展中國(guó)家小劑量的使用抗菌素終將導(dǎo)致耐藥菌株的不斷生長(zhǎng)。

（ReutersHealthInformationSept.12,2001）第34頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床不規(guī)范的給藥方式的不良后果常見(jiàn)不規(guī)范的給藥方式：

1.抗菌譜未完全覆蓋2.給藥延遲3.劑量不足不良后果：1.細(xì)菌不能徹底清除2.耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生無(wú)藥可用花費(fèi)大臨床失敗第35頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月重癥感染治療的幾個(gè)原則1.及時(shí)應(yīng)用2.負(fù)荷劑量3.聯(lián)合用藥4.充分劑量第36頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

1.膿毒癥休克患者：低血壓出現(xiàn)后應(yīng)盡可能早的應(yīng)用抗生素！

2012年SEPSIS指南建議應(yīng)于入院后1小時(shí)內(nèi)開(kāi)始應(yīng)用廣譜殺菌藥物！

2.復(fù)雜危重病患者，高度懷疑球菌、桿菌及真菌混合感染者，“重拳出擊”：廣譜、殺菌、全覆蓋！

及時(shí)應(yīng)用第37頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月負(fù)荷劑量1一.MRSA的治療1.替考拉寧血清蛋白結(jié)合率高，負(fù)荷劑量有助于盡快達(dá)到有效殺菌濃度

負(fù)荷劑量：400mg，Ivggt，q12h，3次，不管腎功能情況

維持劑量：400mg，Ivggt，qd，需要根據(jù)腎功能減量

2.萬(wàn)古霉素預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素藥效的重要參數(shù)AUC/MIC應(yīng)≥400mg/(L·h)。

當(dāng)MIC≤1mg/L時(shí)，為使AUC/MIC達(dá)標(biāo)，應(yīng)保持谷濃度在15-20mg/L,因此正常成人推薦劑量是每次15-20mg/kg,8-12h一次，腎功能減退酌減。

若用于嚴(yán)重MRSA感染，需要先給與25-30mg/kg的負(fù)荷劑量，并保證谷濃度在20-25mg/L。當(dāng)MIC＞2mg/L時(shí)，應(yīng)換用利奈唑胺，因?yàn)樵黾觿┝恳矡o(wú)效，且會(huì)增加腎毒性。

第38頁(yè)，課件共43頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月負(fù)荷劑量2二.多耐藥G-桿菌的治療1.替加環(huán)素：首次負(fù)荷劑量100mg，以后50mg，Q12h2.美羅培南：先給與0.5g，中心靜脈緩慢推注，接著按照1g，3小時(shí)勻速輸注，Q8h3.多粘菌素