ICU糖肽類藥物的臨床應(yīng)用

（優(yōu)選）ICU糖肽類藥物的臨床應(yīng)用目前一頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)一、糖肽類抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)目前二頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)VMB：萬古霉素MDCV1、2：?jiǎn)蚊撀热f古霉素DDCV：雙脫氯萬古霉素DESV：?jiǎn)翁侨f古霉素AGLUV：無糖萬古霉素CDPM、CDPm：萬古霉素結(jié)晶型降解物異構(gòu)體目前三頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)Norvancomycin

目前四頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)萬古霉素替考拉寧目前五頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)二、糖肽類抗菌藥物作用機(jī)制目前六頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)糖肽類抗生素的抗菌作用與－內(nèi)酰胺類抗生素的相同，都是通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的鉸鏈，從而使細(xì)菌細(xì)胞發(fā)生溶解。革蘭陽性菌的細(xì)胞壁是由一厚厚的肽聚糖層構(gòu)成，其位于細(xì)胞質(zhì)膜（內(nèi)膜的外側(cè)）；而革蘭陰性菌在一薄薄的肽聚糖層外面還有一完整的細(xì)胞外膜，其阻止萬古霉素和替考拉寧等糖肽類抗生素滲透到肽聚糖層。因此，這類抗菌藥物僅對(duì)革蘭氏陽性菌有效。目前七頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)革蘭陰性菌和革蘭陽性菌的細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)

目前八頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)萬古霉素：抑制細(xì)胞壁的合成萬古霉素：影響細(xì)胞膜的通透性萬古霉素：抑制細(xì)菌漿內(nèi)RNA合成5050503030核糖體(mRNA)THFA(四氫葉酸)DHFA(二氫葉酸)[細(xì)菌細(xì)胞]30×××替考拉寧的作用機(jī)制：?jiǎn)渭円种萍?xì)菌細(xì)胞壁合成目前九頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)三、糖肽類抗菌藥物來源及發(fā)展進(jìn)程目前十頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)18801940195019581970198019902000發(fā)現(xiàn)SAU青霉素出現(xiàn)PRSA甲氧西林出現(xiàn)MRSA萬古霉素頭孢菌素發(fā)現(xiàn)CA-MRSA出現(xiàn)VISA出現(xiàn)VRSA去甲萬古霉素目前十一頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)

MethicillinResistantStaphylococcusAureus

如對(duì)頭孢西?。籽跷髁帧⒈竭蛭髁郑┠退?則對(duì)青霉素類,頭孢菌素類,碳青霉烯類和含酶抑制劑的復(fù)方制劑均應(yīng)報(bào)告耐藥,

不考慮其體外藥敏結(jié)果。美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(CLSI)藥敏指南目前十二頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)MRCNS-耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)耐甲氧西林溶血性葡萄球菌(MRSH)目前十三頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)2010中國(guó)CHINETMRSA分離率:45.2%MRCNS分離率73.5%CHINET：中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)朱德妹,汪復(fù),胡付品等.2013年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè).中國(guó)感染與化療雜志2014,14（5):

365-374.目前十四頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)CHINET2013汪復(fù)等.2013年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè).中國(guó)感染與化療雜志201414(5):365-374.協(xié)和醫(yī)院34.9%北京醫(yī)院72.0%新疆醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院32.7%廣州醫(yī)一附院41.8%武漢同濟(jì)醫(yī)院70.2%華西醫(yī)院28.6%甘肅省人民醫(yī)院41.1%上海兒童醫(yī)院37.6%昆明一附院35.7%華山醫(yī)院60.4%瑞金醫(yī)院56.1%MRSA各大醫(yī)院檢出率目前十五頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)四、糖肽類抗菌藥物臨床應(yīng)用目前十六頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)萬古霉素替考拉寧

首次上市時(shí)間1958年1988年

所屬抗生素類別糖肽類抗生素

抗菌譜革蘭氏陽性菌（包括耐藥革蘭氏陽性菌）

產(chǎn)品注冊(cè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)未獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)目前十七頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)萬古霉素替考拉寧

血清蛋白結(jié)合率34%-55%90%-95%

血清半衰期4–6小時(shí)70–100小時(shí)目前十八頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)臨床使用區(qū)別萬古霉素替考拉寧作用強(qiáng)度1.0~2.0g/天0.2~0.8g/天不良反應(yīng)耳腎毒性，合并用藥容易出現(xiàn)；紅人綜合征，可能是由于滴速過快引起。替考拉寧可致血小板減少，尤其是劑量較大。用藥途徑靜滴或口服肌注或靜滴毒性與氨基苷類抗菌藥聯(lián)用是兩藥的禁忌。

血腦屏障YESNO目前十九頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)萬古霉素的安全性不良反應(yīng)發(fā)生情況腎功能損害發(fā)生率約1%~5%，與其他常用抗菌藥物沒有差別常規(guī)用藥劑量(15~20mg?kg-1)導(dǎo)致腎功能損害少見耳毒性近年來的報(bào)道越來越少，隨純度提高已非常罕見單藥治療患者不推薦監(jiān)測(cè)耳毒性紅人綜合癥與藥物純度和輸液速度有關(guān)由于藥物純度提高，如果1g藥物輸液速度不短于60min，一般不會(huì)發(fā)生這種反應(yīng)其他胃腸道反應(yīng)、注射部位疼痛、過敏反應(yīng)、血小板減少、白細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞增加等發(fā)生率都很低——摘自《萬古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)2011》目前二十頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)無需常規(guī)監(jiān)測(cè)血藥濃度合用其他耳、腎毒性藥物的患者腎功能不全、老年人、新生兒等特殊群體患者應(yīng)用大劑量萬古霉素并且長(zhǎng)療程患者適應(yīng)癥評(píng)語首次監(jiān)測(cè)血藥濃度：宜同時(shí)監(jiān)測(cè)血藥峰、谷濃度；之后如需連續(xù)監(jiān)測(cè)：可僅監(jiān)測(cè)谷濃度3-4個(gè)維持劑量：在下一次給藥前采集血清谷濃度血樣透析患者：血藥濃度監(jiān)測(cè)宜在透析結(jié)束后6h進(jìn)行治療濃度范圍：谷濃度10/15~20mg/L；峰濃度20~40mg/L可能的中毒濃度為谷濃度>10mg/L，峰濃度>50mg/L現(xiàn)有證據(jù)不支持通過監(jiān)測(cè)萬古霉素峰濃度來降低腎毒性發(fā)生率——摘自《萬古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)2011》目前二十一頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)最新研究GuidelinesfortheprophylaxisandtreatmentofMRSAinfectionsintheUK(2008)《英國(guó)MRSA感染預(yù)防和治療指南》Weconsidertheevidenceisthattheupperlimitofvancomycinpre-doselevelsmightbestbesetat15-20mg/L目前二十二頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)GuidelinesforUKpracticeforthediagnosisandmanagementofMRSAinfectionspresentinginthecommunity(2008)《英國(guó)社區(qū)MRSA感染的診斷與處理指南》萬古霉素谷濃度應(yīng)為15-20mg/L目前二十三頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)在萬古霉素的治療過程中（包括長(zhǎng)期治療），使谷濃度精確地維持在10mg/L以上是取得臨床治療成功并有效地防止耐藥的最重要的因素之一

----MichaelRybak,BenLomaestro,JohnC.Rotschafer,RobertMoelleringJr.,WilliamCraig,MarianneBilleter,JosephR.Dalovisio,andDonaldP.Levine.Therapeuticmonitoringofvancomycininadultpatients.AmJHealth-SystPharm.2009;66:82-98目前二十四頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)目前二十五頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)我院204例糖肽類藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)（2013.8~2015.5）萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧檢測(cè)方法酶放大免疫法酶放大免疫法高效液相色譜法人數(shù)362556監(jiān)測(cè)例次5936109男272038女9518年齡平均值（歲）68.48±16.03

49.29±16.2675.84±14.53目前二十六頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)病原學(xué)送檢結(jié)果標(biāo)本MRSASAUMRSCNEFAEFM合計(jì)痰27600033血6131314分泌物12000113尿200057導(dǎo)管110316引流液100023咽拭子300003胸水000013合計(jì)528341380目前二十七頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)無臨床參考價(jià)值的監(jiān)測(cè)不合格標(biāo)本萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧合計(jì)采血時(shí)間不合理312832停藥后檢測(cè)1067目前二十八頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)糖肽類藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果總例次谷濃度范圍（ug·ml-1）例次平均血藥谷濃度（ug·ml-1）構(gòu)成比（％）萬古霉素55＜1038.2±2.05.4510～201914.9±2.834.55＞203329.5±8.160.00去甲萬古霉素35＜10244.3±2.968.58

10～20714.8±3.020.00＞20434.2±6.511.42替考拉寧75＜1020

6.9±1.826.6710～605320.4±11.270.67＞602149.0±111.12.66合計(jì)165165目前二十九頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)選擇93例使用糖肽類藥物前后監(jiān)測(cè)腎功能的患者，分為腎功能正常、不正常兩組，用藥前后的血尿素氮、血肌酐檢測(cè)值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＞0.05）。目前三十頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)糖肽類藥物價(jià)格萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧規(guī)格0.5g0.4g0.2g單價(jià)124.3656.68288.42每日常規(guī)劑量2.0g1.6g0.8g/0.4每日藥費(fèi)497.44226.721153.68/576.84目前三十一頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)MRSA經(jīng)驗(yàn)性任一部位的皮膚或軟組織感染臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染

(例如經(jīng)導(dǎo)管輸液時(shí)發(fā)冷或寒顫和導(dǎo)管出入部位周圍蜂窩織炎)

X線攝片檢查確認(rèn)的肺炎嚴(yán)重黏膜炎，尤其是應(yīng)用氟喹諾酮類藥物預(yù)防耐甲氧西林金黃色葡萄球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植在最終鑒定和敏感性檢測(cè)結(jié)果出來前，血培養(yǎng)革蘭氏陽性細(xì)菌陽性血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重膿毒癥證據(jù)治療指征——摘自《萬古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)2011》目前三十二頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)萬古霉素適應(yīng)癥對(duì)甲氧西林耐藥的葡萄球菌引起的感染，對(duì)青霉素過敏的患者及不能使用其他抗生素包括青霉素、頭孢菌素類，或使用后治療無效的葡萄球菌、腸球菌和棒狀桿菌、類白喉?xiàng)U菌屬等感染患者，如心內(nèi)膜炎、骨髓炎、敗血癥或軟組織感染等。也可用于防治血液透析患者發(fā)生的葡萄球菌屬所致的動(dòng)、靜脈血分流感染。本品口服用于治療由于長(zhǎng)期服用廣譜抗生素所致難辨梭狀桿菌引起的偽膜性結(jié)腸炎或葡萄球菌性腸炎。目前三十三頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)腎功能正常的患者

推薦用藥劑量初始劑量應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際體重計(jì)算（15~20mg/kg，q12~8h）

[1]初始負(fù)荷劑量（25~30mg/kg，q12~8h）

[2][1]萬古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2011版）[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2011,30（8）:561-573.[2]

萬古霉素臨床應(yīng)用劑量專家組.

萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國(guó)專家共識(shí)[J].

中華傳染病雜志，2012,30（11）:641-646.目前三十四頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)肌酐清除率隨年齡、性別、體重而異，并通過患者血清肌酐值(Ccr)測(cè)定，計(jì)算而得：

正常CLcr值成人男性120ml/min,女性105ml/min。DREM(dosinginrenopathybyeasy-to-usemaltipliers)系簡(jiǎn)易算式：CLcr=CLcr(男)×0.85(女)

腎功能不正常的患者目前三十五頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)應(yīng)按腎功能減退程度減量輕度（CLcr大于50~80ml/min）2/3~1/2

（Scr123-127umol/L）中度（CLcr在10~50ml/min之間）1/2~1/5（Scr177-442umol/L）重度（CLcr小于10ml/min）1/5~1/10

（Scr大于442umol/L）目前三十六頁\總數(shù)四十頁\編于十四點(diǎn)溶媒:糖水、糖鹽水均可配置：取滅菌蒸餾水10ml溶解500mg本品，再經(jīng)稀釋至100ml以上取滅菌蒸餾水20m