L新型發(fā)酵技術(shù)制藥

4微生物工程制藥4.1微生物發(fā)酵制藥的基本方法4.2抗生素4.3微生物產(chǎn)生的生理活性物質(zhì)4.4微生物制藥的質(zhì)量控制

目前一頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點4.1微生物發(fā)酵基本方法發(fā)酵原料預(yù)處理滅菌

淀粉制糖，培養(yǎng)基配制，間歇滅菌，連續(xù)滅菌，無菌過濾)無菌空氣制備：粗濾，過濾(過濾介質(zhì)的選用)菌種擴(kuò)大培養(yǎng)斜面菌種，搖瓶種子，種子罐發(fā)酵及控制(發(fā)酵參數(shù)檢測及反饋控制)固態(tài)發(fā)酵：三角瓶，淺盤，池式通風(fēng)固態(tài)發(fā)酵，固體發(fā)酵罐液態(tài)發(fā)酵：厭氧發(fā)酵：如啤酒，黃酒，葡萄酒發(fā)酵通風(fēng)發(fā)酵：機(jī)械攪拌式，氣升式(氨基酸，抗生素等)半固態(tài)發(fā)酵發(fā)酵類型：間歇式，流加式，連續(xù)式流加：碳源，氮源，其它物質(zhì)的流加目前二頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點生物藥品，提取工藝流程的基本模式發(fā)酵或培養(yǎng)（培養(yǎng)基預(yù)過濾和無菌過濾，空氣無菌過濾，尾氣過濾）

預(yù)處理(加熱、調(diào)pH、絮凝)

細(xì)胞滅活處理

細(xì)胞分離(沉降、離心、過濾)

上清液（含胞外產(chǎn)品）

細(xì)胞 細(xì)胞破碎（高壓均質(zhì)處理、研磨、溶菌處理）

細(xì)胞碎片分離（離心分離、萃取、過濾）

收集上清液或包涵體

初步純化（沉淀、吸附、萃取、超濾）

高度純化（層析、離交、親和、疏水、吸附、電泳）

成品加工（無菌過濾、超濾、冷凍干燥、噴霧干燥、結(jié)晶目前三頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點4.2抗生素4.2.1抗生素的分類4.2.2抗生素藥物的命名4.2.3抗生素的生產(chǎn)方法4.2.4幾種抗生素的介紹4.2.5抗生素篩選的新方法目前四頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點4.2.1抗生素的分類A：根據(jù)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)分共有八類:β-內(nèi)酰胺類四環(huán)類環(huán)內(nèi)酯類多烯大環(huán)類多肽類苯烴基胺類蒽環(huán)類其它類目前五頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點內(nèi)酰胺類抗生素主核目前六頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點四環(huán)素目前七頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點B：根據(jù)抗生素的作用對象分類抗細(xì)菌，抗真菌，抗腫瘤等抗細(xì)菌抗生素(又可細(xì)分為抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，廣譜)桿菌肽(bacitraacin)頭胞霉素(Cephalosporins)氯霉素(Chloramphenicol)金霉素(Chlotetracycline)環(huán)絲氨酸霉素(Cycloserine)紅霉素(Erythromycin)慶大霉素(Gentamycin)卡那霉素(Kanamycins)青紫霉素(Lividomycin)林可霉素(Lincomycin)麥迪霉素(Mydemycin)新霉素(Neomycin)新生霉素(Novobiocin)竹機(jī)霉素(Oleandomycin)土霉素(Oxytetracycline)青霉素(+)(Penicillin)利福霉素(Rifamycins)核糖霉素(Ribostamycin)多粘霉素(-)(Polymycin)相模霉素(Sagamicin)四環(huán)霉素(Tetracycline)萬古霉素(Vancomycin)短桿菌素(Tyrothricins)鏈霉素(-)目前八頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點抗真菌抗生素兩性霉素B(AmphotericinB)殺假絲菌素(Candicidins)灰黃霉素(Griseofulvin)制菌霉素(Nystatin)

抗腫瘤抗生素放線菌素(Actinomycins)光輝霉素(Mithramycin)絲裂霉素(Mitomycin)肉瘤毒素((Sarkomycin)目前九頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點抗生素殺菌作用的機(jī)制目前十頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點4.2.2抗生素藥物的命名沒有統(tǒng)一規(guī)則；常用的命名法有：根據(jù)生產(chǎn)菌命名：在產(chǎn)生菌的生物學(xué)屬名或種名后加上“霉素”或“菌素”；如：青霉素，頭孢菌素。按照化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)命名：多用于化學(xué)結(jié)構(gòu)明確的抗生素：按發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生菌的地名命名：如西伯利亞霉素；菲律賓霉素等；按作用對象命名：制癌菌素，制霉菌素，抗真菌素；其它：如用發(fā)現(xiàn)單位的名稱；目前十一頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點4.2.3抗生素的生產(chǎn)方法（1）

微生物發(fā)酵法（2）化學(xué)合成法，少數(shù)抗生素如氯霉素等，也可以用此法生產(chǎn)。（3）半合成法，將發(fā)酵法制得的抗生素用化學(xué)、生物或生化方法進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)改造而制成各種衍生物，稱為半合成抗生素，如氨芐青霉素(Ampicillin)目前十二頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點4.2.4幾種抗生素的介紹（一）-內(nèi)酰胺類抗生素(二)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（三）四環(huán)素（四）氨基糖苷類抗生素（五）多肽類抗生素

目前十三頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點（一）-內(nèi)酰胺類抗生素-內(nèi)酰胺類抗生素是分子中含有-內(nèi)酰胺環(huán)的一類天然和半合成抗生素的總稱。成為目前品種最多、使用最廣泛的一類抗生素。特點：毒性在已知抗生素中最低，容易進(jìn)行化學(xué)改造，并可產(chǎn)生一系列高效、廣譜、抗耐藥菌的半合成抗生素，具有良好的藥物學(xué)性質(zhì)，目前十四頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點（1）核心結(jié)構(gòu)：β–內(nèi)酰胺環(huán)四原子內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素目前十五頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點（2）青霉素及其衍生物青霉素G的基本結(jié)構(gòu)是由-內(nèi)酰胺環(huán)和噻唑烷環(huán)駢聯(lián)組成的N-?；?6-氨基青霉烷酸。當(dāng)發(fā)酵培養(yǎng)基中不加側(cè)鏈前體物時，能產(chǎn)生多種N-?；〈那嗝顾鼗旌衔?，青霉素鈉鹽（注射用為主）；別名：芐青霉素，青霉素G。芐基青霉素鈉鹽。分子式：C16H17O4N2SNa，

分子量：356.36主要抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，為繁殖期殺菌型抗生素，主要對G＋菌有效，目前十六頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點（3）青霉素殺菌的作用機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成目前十七頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點青霉素殺菌作用機(jī)制青霉素和粘肽的末端結(jié)構(gòu)類似取代粘肽的D-Ala-D-Ala，競爭性地和酶活性中心以共價鍵結(jié)合構(gòu)成不可逆的抑制作用目前十八頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點（4）主要的-內(nèi)酰胺類抗生素臨床應(yīng)用的-內(nèi)酰胺類抗生素分為：青霉素；頭孢菌素；新型-內(nèi)酰胺。它們絕大多數(shù)都是由天然-內(nèi)酰胺抗生素用半合成法得到，其中青霉素和頭孢菌素是天然-內(nèi)酰胺類抗生素的代表。目前十九頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點（5）青霉素的生產(chǎn)液態(tài)通風(fēng)發(fā)酵法目前二十頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點青霉菌目前二十一頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點青霉素發(fā)酵生產(chǎn)的一般流程

冷凍干燥孢子，產(chǎn)黃青霉菌（Pen.Chrysogenum)?瓊脂斜面

?米孢子

?補料種子罐碳源、氮源、前體?→

?←消泡劑發(fā)酵罐

?過濾

?青霉素回收菌絲體?

綜合利用目前二十二頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點(6)半合成抗生素通過結(jié)構(gòu)改造–增加穩(wěn)定性–降低毒副作用–擴(kuò)大抗菌譜–減少耐藥性–改善生物利用度–提高治療效力目前二十三頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點例：6－氨基青霉烷酸

（6-aminopenicillanicacid,6-APA)半合成青霉素的原料目前二十四頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點（7）天然頭孢菌素從頂頭孢霉菌（Cephalosporiumacremonium)獲得，對陽性和陰性菌均有作用。分子式：C16H20N3NaO8S，分子量：437；主要由發(fā)酵法生產(chǎn)，由氨基己二酸，半胱氨酸和纈氨酸為原料。典型的天然頭孢菌素為頭孢菌素C和7-甲氧頭孢菌素C(頭霉素C)，都具有廣譜的抗細(xì)菌作用，對青霉素酶穩(wěn)定，頭霉素C還能耐頭孢霉素酶。由于天然的頭孢菌素抗菌活性不高或抗菌譜不理想，有過敏反應(yīng)，對酸不穩(wěn)定，容易產(chǎn)生耐藥性等，臨床上應(yīng)用的都是它們的半合成衍生物，如口服頭孢力新、頭孢克羅；注射用頭孢唑啉、目前二十五頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點頭孢霉素目前二十六頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點(二)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是以一個大環(huán)內(nèi)酯環(huán)(亦稱糖苷配基)為母核，通過糖苷鍵與糖分子相連接的一類化合物。根據(jù)大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的結(jié)構(gòu)，可分為大環(huán)內(nèi)酯抗生素(亦稱非多烯大環(huán)內(nèi)酯抗生素)和多烯大環(huán)內(nèi)酯抗生素。一般大環(huán)內(nèi)酯分為一內(nèi)酯與多內(nèi)酯。常見的一內(nèi)酯有：十二元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如酒霉素等)、十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如紅霉素等)和十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如柱晶白霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素等)，至今最大者已達(dá)六十元環(huán)，如具有抗腫瘤作用的醌酯霉素A1，A2，B1。多內(nèi)酯中二內(nèi)酯有：抗細(xì)菌與真菌的抗霉素、稻瘟霉素、洋橄欖霉素、硼霉素等。

主要是抑制蛋白質(zhì)合成的快速抑菌劑，如紅霉素。氮紅霉素類。目前二十七頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點例：大環(huán)內(nèi)酯類：埃博霉素的分子結(jié)構(gòu)目前二十八頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點目前二十九頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點大環(huán)內(nèi)酯類抗生素分類14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類天然：紅霉素半合成：克拉霉素，羅紅霉素15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類半合成：阿奇霉素16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類天然：乙酰螺旋霉素，麥迪霉素，交沙霉素半合成：羅他霉素目前三十頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點（三）四環(huán)素鏈霉屬不同菌種生產(chǎn)。半合成法生產(chǎn)。主要作用機(jī)制：抑制細(xì)菌肽鏈的增長和蛋白質(zhì)的合成?？梢鸺?xì)菌細(xì)胞膜通透性改變，從而抑制DNA的復(fù)制四環(huán)素，土霉素，金霉素目前三十一頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點（四）氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素是由氨基環(huán)醇與氨基糖通過氧橋連接而成的苷類抗生素，抑制蛋白質(zhì)合成，靜止期殺菌性抗生素。鏈霉素新霉素卡那霉素慶大霉素等目前三十二頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點鏈霉素（streptomycin）鏈霉素是一種氨基葡萄糖型抗生素，分子式C21H39N7O12。1943年美國S.A.瓦克斯曼從鏈霉菌中析離得到，是繼青霉素后第二個生產(chǎn)并用于臨床的抗生素。抗結(jié)核桿菌有特效作用。鏈霉素由灰鏈霉菌發(fā)酵。屬于氨基糖甙堿性化合物，它與結(jié)核桿菌菌體核糖核酸蛋白體蛋白質(zhì)結(jié)合，起到了干擾結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成的作用，從而殺滅或者抑制結(jié)核桿菌生長的作用。

目前三十三頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點（五）多肽類抗生素（AMP）

antimicrobialpeptidespeptideantibiotics

多肽抗生素是生物界中廣泛存在的一類生物活性小肽，一般具有抗細(xì)菌或真菌的作用，有些還具有抗原蟲、病毒或癌細(xì)胞的功能。

多肽類抗生素是抗生素中最大的一個類群，共有1000余種，包括所有氨基酸型、肽型和蛋白質(zhì)型以及它們的雜環(huán)化合物。多肽抗生素可由基因編碼，在核糖體上合成的多肽抗生素。多肽抗生素也可在代謝過程中通過酶促反應(yīng)合成的多肽性質(zhì)的抗生素，如桿菌肽、多粘菌素E、短桿菌肽S

目前三十四頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點（六）放線菌素D(actinomycinD)放線菌素D是從淺藤黃鏈霉菌(S.luteoiutescens)所分離出來的多組分放線菌素的混合物。目前三十五頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點放線菌素D的生產(chǎn)工藝流程

目前三十六頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點目前三十七頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點（七）抗病毒抗生素1990年至1999年，報道新發(fā)現(xiàn)了200多種抗病毒抗生素。三分之二為抗HIV化合物，大部分毒性大，未能開發(fā)。結(jié)構(gòu)多樣性。以核苷類，醌類及大環(huán)內(nèi)酯類的抗病毒抗生素較多。也包括糖苷類及芳香族衍生物類。目前三十八頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點4.2.5抗生素篩選的新方法抗生素的篩選流程通常包括以下三個步驟：(1)分離和培養(yǎng)生物體；(2)抗生素的檢測；(3)抗生素物質(zhì)的化學(xué)描述及結(jié)構(gòu)鑒定。由于能夠產(chǎn)生新型抗生素的放線菌的生活范圍相當(dāng)廣泛，直到20世紀(jì)6o年代中期，不需要復(fù)雜的方法便能分離到這些菌株。?當(dāng)時的篩選流程通常是依賴有效的工廠式的操作，微生物學(xué)家在篩選過程中根據(jù)生產(chǎn)菌株的形態(tài)學(xué)和它們的抗菌譜挑選分離出許多鏈霉菌用來生產(chǎn)抗生素和作為可能產(chǎn)生新的抗生素的候選者，然后抗生素物質(zhì)被提純、描述和鑒定。然而，隨著天然產(chǎn)生的抗生素的數(shù)量不斷增加，發(fā)現(xiàn)新的抗生素已變得越來越困難。因此，創(chuàng)新篩選新抗生素的方法勢在必行。

目前三十九頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點(一)稀有放線菌作為篩選資源

直到1974年，放線菌來源的抗生素幾乎都是由鏈霉菌產(chǎn)生的(在大約2000種抗生素中，約95％的抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的)。在以后的6年中，由稀有放線菌產(chǎn)生的抗生素約占放線菌來源的1100種抗生素的25％.因此，作為抗生素來源的稀有放線菌的作用變得越來越重要。目前四十頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點稀有放線菌通常是以較小的數(shù)量存在于土壤的微環(huán)境里，為了提高它們的分離幾率，選擇壓(抗生素)的使用已取得了良好效果。在缺少選擇壓的培養(yǎng)基里，一些長得較快的普通微生物體會長滿整個平板。例如，游動放線菌屬通常對新生霉素有抵抗性而對NaCL卻很敏感，因此可以在加入新生霉素以抑制其它微生物生長的平板上將其分離出來。許多放線菌顯示出對很多抗生素的多重抗性。例如

在缺少氨基糖苷的培養(yǎng)基里，很難將抗這種抗生素的放線菌分離出來。然而，在培養(yǎng)基里一旦加入了氨基糖苷抗生素，敏感微生物的生長就被抑制，結(jié)果，只有抗氨基糖苷的微生物才能夠生長，這些抗生素的生物體包含大量不同的放線菌，其中一些是新抗生素的產(chǎn)生菌。目前四十一頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點(二)靶標(biāo)定向篩選

隨著發(fā)現(xiàn)新抗生素幾率的下降和應(yīng)用于臨床上的抗生素的活性基團(tuán)得到確認(rèn)，關(guān)于將抗生素的特異基團(tuán)作為靶標(biāo)的各種不同篩選序已被建立起來。這些程序主要依靠對靶標(biāo)抗生素比如8-內(nèi)酰

胺的鑒別檢測。目前四十二頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點總的靶標(biāo)定向篩選過程包括靶標(biāo)定向分離和生物體的選擇。這種篩選過程要與靶標(biāo)定向檢測結(jié)合起來才能夠增大發(fā)現(xiàn)新靶位抗生素的幾率。定向分離的對氨基糖苷有抗性的放線菌揭示了幾個有趣的事實。在分類上，不同的具有多重氨基糖苷抗性的放線菌廣泛地分布在自然界中。此外，這種對一定氨基糖苷有不同抗性的模式在使用缺少氨基糖苷抗生素的培養(yǎng)基來分離放線菌時卻看不到這一現(xiàn)象。使用一種或多種類型的氨基糖苷抗生素能顯著提高一系列抗氨基糖苷抗生素的放線菌的分離幾率。進(jìn)一步對氨基糖苷的抗性和氨基糖苷的生產(chǎn)力的研究揭示了抗氨基糖苷的放線菌產(chǎn)生抗生素的能力要顯著地高于對氨基糖苷敏感的放線菌。實際上抗性越廣泛，產(chǎn)生抗生素的可能性也就越高?？剐缘哪Ｊ皆趥€體之間及與其它放線菌菌種之間能區(qū)別出來。因此不同的氨基糖苷抗性模式對于產(chǎn)生不同的抗生素是一種信號或表型標(biāo)記。換句話說，新抗生素的抗性模式被看作是新抗生素產(chǎn)生菌的表型標(biāo)記。

目前四十三頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點在糖胎的定向篩選程序中放線菌株是在含有糖胎類產(chǎn)品的培養(yǎng)基中分離得到的。用不同的抑制手段檢查糖胎抗生素的產(chǎn)生，比如使用萬古霉素來抑制Staphylococusaurecs的生長和使用diacty-L-ly-syl-D-alanyl-D-alanine作為糖胎抗生素的受體的一種特異性的抗性篩選?？偟膩碚f這種糖胎定向篩選方法產(chǎn)生了不同類別的產(chǎn)糖胎抗生素的放線菌，在1936個培養(yǎng)物中得到了44個，篩選幾率為2．2％。值得注意的是，發(fā)現(xiàn)新糖胎抗生素的幾率僅為O．3％。

通過作用于病毒、真菌和腫瘤來探測抗生素活性的許多篩選方法已經(jīng)發(fā)展起來了。這些篩選方法主要是根據(jù)靶標(biāo)生物體或細(xì)胞的形態(tài)、新陳代謝和生理特點，從小的方面講是根據(jù)靶標(biāo)抗生素的作用機(jī)制而建立起來的。目前四十四頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點(三)使用特殊培養(yǎng)基和培養(yǎng)條件

放線菌通常在不同的天然液體培養(yǎng)基中，并且在27—28℃，180～259rpm／分鐘的條件下生產(chǎn)抗生素。大部分培養(yǎng)基由碳源(如甘油、葡萄糖、淀粉)、氮源(如硫酸銨、牛肉膏、蛋白胨、大豆粉)、無機(jī)磷酸鹽、陽離子(如Ca一、Mg一、Na)和微量元素(如Co、Cu、Fe、Mn、Zn)等組成。因為生產(chǎn)抗生素的調(diào)節(jié)機(jī)制千差萬別，所以沒有任何一種培養(yǎng)基能夠適合于所有類型的抗生素的生產(chǎn)。因此，為了篩選不同的抗生素應(yīng)該使用不同成分的培養(yǎng)基。一定類型的培養(yǎng)基適合于一定類型的抗生素的產(chǎn)生，例如，當(dāng)放線菌在富培養(yǎng)與貧培養(yǎng)的條件下檢查抗生素的生產(chǎn)力時發(fā)現(xiàn)了aplasmomycin。在富培養(yǎng)條件下放線菌產(chǎn)生其它菌株，不能產(chǎn)生aplasmomycin，但在被稀釋了l6倍的貧培養(yǎng)基上卻能產(chǎn)生此抗生素。冷霉素是S．griseus耐寒性的亞種在018~C培養(yǎng)條件下發(fā)現(xiàn)的。大多數(shù)的鏈霉菌在特殊的培養(yǎng)條件下不能產(chǎn)生抗生素，但是，如果在這種環(huán)境條件下能夠產(chǎn)生抗生素，那么發(fā)現(xiàn)新抗生素的可能性是相當(dāng)高的。

目前四十五頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點(四)海洋微生物是新型生物活性物質(zhì)和新抗生素先導(dǎo)化合物的來源海洋微生物不僅能產(chǎn)生新型的生物活性化合物，而且還能產(chǎn)生一些由陸棲微生物所產(chǎn)生的有應(yīng)用價值的抗生素。例如從海洋鏈霉菌-魯特格斯鏈霉菌鼓浪嶼亞種的代謝產(chǎn)物中，不僅發(fā)現(xiàn)了新抗生素8510，而且也發(fā)現(xiàn)了肌醇胺霉素和春日霉素]目前四十六頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點(五)高通量篩選

高通量藥物篩選是近10年來國際藥業(yè)研究發(fā)展過程中一門新興技術(shù)，它已經(jīng)被世界各大醫(yī)藥公司廣泛用于藥物先導(dǎo)物的篩選。我們通常所說的高通量藥物篩選平臺是由化合物庫、靶體選擇、靶體和化合物反應(yīng)的測試方法的建立、靶體作用物的高通量篩選和數(shù)據(jù)的信息處理系統(tǒng)這幾大部分組成。目前四十七頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點目的是通過對種類繁多的化合物作針對各種藥物靶體的篩選，從中尋找最佳的先導(dǎo)化合物，進(jìn)而用于新型藥物的開發(fā)。其特點是規(guī)模大、速度快、成本相對較低，縮短新藥開發(fā)周期并可找到最佳新藥?；衔锘钚院Y選是創(chuàng)新藥物研究的起點和具有決定意義的階段，是源頭創(chuàng)新和持續(xù)創(chuàng)新的關(guān)鍵。分子生物學(xué)和分子藥理學(xué)的研究成果闡明了許多在生命活動中起著十分重要作用的生物大分子如酶、受體和離子通道等與疾病之間的關(guān)系。這些生物大分子逐步取代傳統(tǒng)的藥物篩選方法，發(fā)展成為藥物初篩的主要靶標(biāo)。據(jù)報道，迄今已發(fā)現(xiàn)藥物靶點483個，其中45％為受體，28％為酶，5％為離子通道。隨著人類基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和生物信息學(xué)研究的進(jìn)展，成百上千個與疾病密切相關(guān)的分子靶點將被認(rèn)識，并將開發(fā)成為藥物篩選的新模型。目前四十八頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點(六)從極端環(huán)境微生物中篩選新抗生素

近年來，極端環(huán)境微生物被認(rèn)為是新抗生素的寶貴來源之一，盡管它們產(chǎn)生的抗生素還不多。極端環(huán)境微生物能夠產(chǎn)生很多的化學(xué)物質(zhì)。它們大部分沒有什么明顯作用，但在偶然情況下從中可以發(fā)現(xiàn)具有很高生物活性的物質(zhì)。實際上，這種產(chǎn)生多樣化學(xué)物質(zhì)的能力肯定能夠提高微生物體產(chǎn)生稀有化合物的新抗生素的幾率。一些研究人員認(rèn)為嗜鹽微生物產(chǎn)生抗生素的能力要高于其它的極端環(huán)境微生物。目前四十九頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點4.3微生物產(chǎn)生的生理活性物質(zhì)本節(jié)主要內(nèi)容4.3.1生理活性物質(zhì)的命名和分類4.3.2微生物產(chǎn)生的酶抑制劑目前五十頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點生理活性物質(zhì)的定義微生物發(fā)酵產(chǎn)生的，抗生素以外的具有各種各樣藥用生理活性物質(zhì)，有的已成為藥物，但大部分只是作為藥物先導(dǎo)化合物或作為生化試劑。12000余種天然活性物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)。應(yīng)用的約200多種；種類增加趨勢明顯。生理活性物質(zhì)合成或半合成產(chǎn)物的研究也方興未艾目前五十一頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點生理調(diào)節(jié)和控制的三個層次整體水平：通過神經(jīng)系統(tǒng)的激素調(diào)節(jié)；

器官，組織和細(xì)胞水平：主要是體液調(diào)控；具體表現(xiàn)為互相隔離，互相聯(lián)系，分工協(xié)作。

分子水平：表現(xiàn)為信息傳遞和信息反應(yīng)，以酶，受體等為中心的調(diào)控系統(tǒng)。人體的許多生理活動都由酶來調(diào)節(jié)。故靶酶很多，有希望作為藥物的酶抑制劑的種類也很多，但關(guān)鍵是要對發(fā)病的代謝調(diào)控機(jī)理有清楚的了解。才能設(shè)計出好的酶抑制劑篩選模型。目前五十二頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點4.3.1生理活性物質(zhì)的命名和分類生理活性物質(zhì)的命名：根據(jù)產(chǎn)生菌或產(chǎn)生菌發(fā)現(xiàn)地點命名；根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)或性質(zhì)命名；根據(jù)作用對象命名；以“抗”字為字頭（anti-pain，抗痛素)以“抑”字為字頭或以“抑素”，“他?。?tatin）”為字尾抑甘露糖苷酶素，糜蛋白酶抑素；洛伐他??；目前五十三頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點生理活物質(zhì)的分類（1）酶抑制劑，誘導(dǎo)劑，激活劑。（2）生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑免疫調(diào)節(jié)劑：免疫增強劑、免疫抑制劑；其它細(xì)胞功能調(diào)節(jié)劑：增強劑（如血液細(xì)胞分化促進(jìn)劑）、（3）作用于受體的物質(zhì)：受體拮抗劑；受體激動劑

（4）其它藥理活性物質(zhì)：作用于神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)

（5）作用于臟器的物質(zhì)；抗組胺物質(zhì)；與炎癥有關(guān)的物質(zhì)；激素樣物質(zhì)目前五十四頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點4.3.2微生物酶抑制劑日本科學(xué)家H.Umezawa首先提出：以特定的酶作為靶點，從微生物的代謝產(chǎn)物中尋找酶的抑制劑。得到具有調(diào)節(jié)生理功能的物質(zhì)。近代藥物作用機(jī)制研究也證實，許多已知藥物就是一些特殊酶的抑制劑。目前五十五頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點幾類重要的酶抑制劑三高癥：高血脂，高血糖，高血壓代謝障礙所引起的疾病。（1）糖代謝相關(guān)酶抑制劑糖尿病及有關(guān)的酶抑制劑（2）脂質(zhì)代謝相關(guān)酶抑制劑高血脂癥及相關(guān)的酶抑制劑（3）蛋白質(zhì)、肽及氨基酸代謝相關(guān)酶抑制劑（4）其它酶抑制劑目前五十六頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點4.3.2.1糖代謝相關(guān)酶抑制劑糖代謝酶根據(jù)其功能分為：糖苷酶與淀粉酶類：（與碳水化合物消化有關(guān)）。此類酶的抑制劑包括：糖苷水解酶及淀粉酶抑制劑；醛糖還原酶抑制劑；半乳糖苷酶抑制劑及甘露醇酶抑制劑；此類酶的抑制劑可望作為肥胖癥，動脈粥樣硬化，糖尿病，高脂血癥等的藥物；存在于細(xì)胞表面的糖蛋白：此類糖代謝酶與免疫應(yīng)答，發(fā)炎，細(xì)胞融合，補體結(jié)合，癌變，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移以及病毒感染等過程有關(guān)；此類酶的抑制劑有可能用于抗艾滋病毒的感染和控制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。目前五十七頁\總數(shù)六十五頁\編于十四點4.3.2.2脂質(zhì)代謝相關(guān)酶抑制劑分類：（1）脂肪（酸）合成酶抑制劑：脂肪酸合成酶抑制劑：抑制脂肪酸的合成，使脂肪沒有原料。（2）脂肪酶抑制劑：抑制脂肪的合成或分解。上述兩者都與減肥有關(guān)。（3）膽固醇合成