CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序

CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序1CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序參考文件：GuidanceforelectronicandpapersubmissionsforCertificatesofSuitability(CEP)applications,PA/PH/CEP(09)108,2R,June2013)ElectronicSubmissionsforCEPapplicationsRoadmap2016-2020PA/PH/CEP(15)35，1RElectronicCommonTechnicalDocumentSpecification(ICHM2EWG)Cepfeesandinspectioncosts29022016UseofCESPtosubmitelectronicdocumentstoEDQMPA/PH/CEP(13)67，2RGuidanceforsubmissionofelectronicapplicationsforCertificatesofSuitability(CEPs)PA/PH/CEP(09)108,1RHarmonisedTechnicalGuidanceforeCTDSubmissionsintheEU2CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序掃盲篇名稱(chēng)：ThecertificateofSuitabilitytotheMonographsofEuropeanPharmacopia(歐洲藥典適用性證書(shū)），簡(jiǎn)稱(chēng)COS或CEP證書(shū)CEP證書(shū)的作用：證明生產(chǎn)廠家所申報(bào)的產(chǎn)品符合歐洲藥典的標(biāo)準(zhǔn)要求，生產(chǎn)符合EGMP和ICHQ7的要求適用范圍：僅限于歐洲藥典收載的物質(zhì)（原料藥和輔料），但不適用于直接基因產(chǎn)物（蛋白質(zhì)），源于人類(lèi)組織的產(chǎn)品、疫苗、血液制品等申請(qǐng)人：原料藥生產(chǎn)商或正式授權(quán)的生產(chǎn)商代表，不受其地理位置的限制。（申請(qǐng)CEP認(rèn)證技術(shù)文件必須附加兩封承諾信：1.承諾產(chǎn)品按照GMP規(guī)范進(jìn)行生產(chǎn)2.承諾同意歐洲的相關(guān)審查機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查）文件組成：僅由一個(gè)部分組成，不分公開(kāi)和保密部分，并不強(qiáng)制要求提供藥物穩(wěn)定性研究資料等3CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序掃盲篇評(píng)審方式：由EDQM的專(zhuān)家委員會(huì)集中評(píng)審，評(píng)審結(jié)果將決定是否頒發(fā)CEP證書(shū)。審評(píng)時(shí)間：9個(gè)月左右申請(qǐng)結(jié)果：成功后EDQM直接頒發(fā)CEP證書(shū)給原料藥廠家，該證書(shū)的復(fù)印件可提供給中間商或終端用戶。認(rèn)可范圍：CEP證書(shū)不僅被所有歐盟成員國(guó)承認(rèn)，而且被其他簽訂了雙邊協(xié)定的國(guó)家認(rèn)可（澳大利亞、加拿大等）。證書(shū)有效期：5年，在期滿前6個(gè)月應(yīng)進(jìn)行更新更新需注意以下幾點(diǎn)：1、當(dāng)發(fā)生可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或有效性的明顯改變時(shí)，必須向歐洲認(rèn)證的官方機(jī)構(gòu)報(bào)告，以便重新評(píng)估或該網(wǎng)站COS證書(shū)2、如果沒(méi)有發(fā)生任何可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或有效性的變化，每五年也要更新一次與COS證書(shū)相關(guān)的認(rèn)證文件3、無(wú)論是否會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量，申請(qǐng)人對(duì)于任何行政管理方面的改變也需要進(jìn)行報(bào)告。4CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序新聞篇2016年3月EDQM的官方網(wǎng)站發(fā)布了未來(lái)四年的發(fā)展藍(lán)圖目標(biāo)如下：主題目標(biāo)申報(bào)格式1、數(shù)據(jù)申報(bào)單一格式：eCTD（TSE單一申報(bào)、獸藥專(zhuān)用物質(zhì)申報(bào)除外）2、TSE單一申報(bào)扔可繼續(xù)采用PDF格式申報(bào)介質(zhì)和機(jī)制數(shù)據(jù)申報(bào)單一安全入口：CESP或EDQM指定的其他專(zhuān)用端口申報(bào)表格實(shí)施電子申報(bào)表格/申報(bào)表格中的電子信息上傳內(nèi)容與eCTD標(biāo)準(zhǔn)相同的資料信息數(shù)據(jù)接收和驗(yàn)證自動(dòng)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換和存儲(chǔ)，減少人工處理和檢查審評(píng)員所有類(lèi)型申報(bào)全面使用審核工具5CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序新聞篇時(shí)間截點(diǎn)：主題時(shí)間表措施申報(bào)格式和內(nèi)容2016年6月停止接收所有類(lèi)型的紙質(zhì)申報(bào)（包括TSE單一申報(bào)）2017年1月要求新的申報(bào)采用eCTD遞交（TSE單一申報(bào)以及獸藥專(zhuān)用物質(zhì)申報(bào)除外）TSE單一申報(bào)仍可接受PDF格式2018年1月停止接受PDF修訂和更新申報(bào)（TSE單一申報(bào)和獸藥專(zhuān)用物質(zhì)申報(bào)除外）對(duì)于TSE，只有PDF申報(bào)格式繼續(xù)作為標(biāo)準(zhǔn)可接受格式2020年1月所有申報(bào)要求采用eCTD格式提交，包括修訂和更新（TSE和獸藥專(zhuān)用物質(zhì)申報(bào)除外）TSE單一申報(bào)仍可采用PDF格式提交申報(bào)介質(zhì)和機(jī)制2017年1月停止使用DROPBOX和CD，僅使用CESP平臺(tái)（或指定的EDQM專(zhuān)用端口）注釋?zhuān)篊ESP：CommonEuropeanSubmissionPlatform歐洲通用提交平臺(tái)TSE：transmissiblespongiformencephalopathies可傳播性海綿體腦炎6CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序新聞篇2016年3月29日EDQM的官方網(wǎng)站新聞：

EDQM對(duì)指南“通過(guò)CESP向EDQM提交電子文件”進(jìn)行了修訂。CESP2.0將適用于文件的提交。CESP1.0將在2016年4月1日開(kāi)始停止使用。

對(duì)于CEP申請(qǐng)的電子提交，提交的主要方式就是通過(guò)“歐洲共同提交平臺(tái)”（CESP）。用戶在向EDQM提交文件前首先應(yīng)進(jìn)行注冊(cè)（）。

美國(guó)：2017年5月，ANDA、NDA、BLA、某些NDI和所有類(lèi)型的DMF必須以eCTD格式提交FDA7CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序法規(guī)篇根據(jù)PA/PHCEP（09),108,2RCEP電子遞交和紙質(zhì)遞交指南（2013年8月）1、當(dāng)時(shí)三種可接受的電子申報(bào)格式：eCTD、NeeS和帶書(shū)簽的模塊3單個(gè)PDF文件。解讀：

1.單獨(dú)PDF:申請(qǐng)人將注冊(cè)文件制作成單一的PDF并提交給官方，這種形式對(duì)電子文件沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，只是簡(jiǎn)單地將紙質(zhì)文件轉(zhuǎn)化為電子文件;

2.NeeS:NeeS的全稱(chēng)是“非eCTD的電子提交”，是PDF到eCTD的過(guò)渡形式，不同于單一的PDF形式，NeeS將注冊(cè)文件按目錄拆分為多個(gè)PDF并放入指定的文件夾中，并且官方對(duì)NeeS也建立了相應(yīng)的指南和標(biāo)準(zhǔn)；

3.eCTD:eCTD是以XML為骨架結(jié)構(gòu)的PDF文件包，在NeeS的基礎(chǔ)上加入了XML計(jì)算機(jī)語(yǔ)言，通過(guò)XML將大量的PDF文件有機(jī)結(jié)合在一起，并通過(guò)定義PDF文件的屬性實(shí)現(xiàn)注冊(cè)文件的生命周期管理。

使用eCTD格式文件，可以提高審評(píng)效率，便于文件生命周期的管理，為企業(yè)節(jié)約成本。注：關(guān)于解讀內(nèi)容參見(jiàn)ICHeCTDSpecificationV3.2.28CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序法規(guī)篇

2003年，ICHMulti-disciplinaryGroup2(M2)

在CTD的基礎(chǔ)上制定了eCTD的標(biāo)準(zhǔn)，eCTD可以說(shuō)是電子化的CTD注冊(cè)申報(bào)方式，是一個(gè)接口，用于行業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)間信息的傳輸,以便于文件的創(chuàng)建、審查、生命周期管理和電子提交。相對(duì)于傳統(tǒng)的紙質(zhì)遞交，eCTD電子遞交更便捷、更環(huán)保。可擴(kuò)展標(biāo)記語(yǔ)言

XML（eXtensible

Markup

Language）是一種簡(jiǎn)單靈活的文本格式的可擴(kuò)展標(biāo)記語(yǔ)言，起源于SGML(StandardGeneralizedMarkupLanguage)，

XML提供了一種標(biāo)準(zhǔn)化、靈活、強(qiáng)大的方法，用于在許多不同平臺(tái)（Windows,MacOS,Linux）

和應(yīng)用程序之間交換數(shù)據(jù)，XML使用Unicode字符集，支持世界上幾乎所有語(yǔ)言，因此，自1998年誕生以來(lái)，XML已經(jīng)成為Web信息傳遞的首選方式。9CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序2、所以文件均應(yīng)為PDF格式，并且文件夾和文件命名應(yīng)采用ICHM2eCTD指南，和歐洲模塊1標(biāo)準(zhǔn)。（其他類(lèi)型的文件格式將不被接受，eCTD申報(bào)公布所需的文件格式除外。）

3、eCTD的申報(bào)

首先：創(chuàng)建信封（根據(jù)歐盟模塊1標(biāo)準(zhǔn)）法規(guī)篇10CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序法規(guī)篇4、在首次eCTD遞交時(shí)，初始序號(hào)為0000解讀：序列號(hào)

(SequenceNumber):對(duì)于同一個(gè)申請(qǐng)?zhí)栂碌耐划a(chǎn)品，出于補(bǔ)充、變更等需要，藥品申請(qǐng)者需要多次遞交注冊(cè)資料，遞交一次注冊(cè)資料，稱(chēng)為一個(gè)

Submission

。每個(gè)

Submission

都對(duì)應(yīng)一個(gè)唯一的序列號(hào)（由四位阿拉伯?dāng)?shù)字組成）。大多數(shù)情況下，

0000

序列號(hào)遞交的是起始注冊(cè)資料(Initial

Submission)

，之后對(duì)

InitialSubmission

的補(bǔ)充或變更的

Submission

序列號(hào)依次后推：

0001

，

0002

，

0003

等。藥監(jiān)部門(mén)在審評(píng)資料時(shí)，可以看到所有序列號(hào)下的文件

(CumulativeView)

，也可以只看所選序列號(hào)下的文件

(CurrentView)

。序列號(hào)的存在為注冊(cè)申報(bào)文件的生命周期管理提供了條件。11CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序法規(guī)篇5、eCTD格式文件的內(nèi)容和結(jié)構(gòu)：根據(jù)ICH官方文檔對(duì)eCTD的描述，eCTD在本質(zhì)上是藥品注冊(cè)申請(qǐng)者（Industry）把電子化的藥品注冊(cè)信息（Massage）傳遞給藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（Agency）的規(guī)范。

那么從IT技術(shù)角度上說(shuō)，eCTD是基于XML語(yǔ)言技術(shù)的信息規(guī)范。一個(gè)以eCTD數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)遞交的注冊(cè)申請(qǐng)資料主要包括：1）Modules1-5文件及文件夾

Module1(M1)是各個(gè)地區(qū)行政方面的文件；

Module2(M2)是藥品質(zhì)量、非臨床研究以及臨床研究方面的總結(jié)和概述；

Module3(M3)是藥品質(zhì)量方面的文件；

Module4(M4)是非臨床實(shí)驗(yàn)文件；

Module5(M5)是藥品臨床試驗(yàn)方面的文件。IndustryAgency

Massage

12CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序法規(guī)篇附件3：新申請(qǐng)（序列號(hào)0000）EDQM申請(qǐng)表包括簽字申明相關(guān)專(zhuān)家簡(jiǎn)歷CEP復(fù)印件，毒理報(bào)告等質(zhì)量總結(jié)：采用EDQM模板盡量把相關(guān)分析方法和驗(yàn)證分開(kāi)（即：有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、晶型等13CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序法規(guī)篇附件3：缺陷信的回復(fù)（序列號(hào)0001）需多包含一份文件：其中列明回復(fù)的問(wèn)題和相應(yīng)的支持?jǐn)?shù)據(jù)應(yīng)使用相關(guān)的操作屬性只提供更新的部分（“新建”，“替換”，..），應(yīng)與初始申報(bào)時(shí)選擇的章節(jié)分類(lèi)保持一致14CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序法規(guī)篇附件3：通知、修訂、更新申請(qǐng)（序列號(hào)NNNN）明確列出變更細(xì)節(jié)，一份完整的對(duì)比表，列明模塊3中已批準(zhǔn)的內(nèi)容和變更后的內(nèi)容EDQM申請(qǐng)表：修訂、更新包括相關(guān)申明應(yīng)使用相關(guān)的操作屬性只提供更新的部分（“新建”，“替換”，..），應(yīng)與初始申報(bào)時(shí)選擇的章節(jié)分類(lèi)保持一致15CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序2）索引XML文件（index.xml）：是當(dāng)前注冊(cè)申請(qǐng)資料的目錄，鏈接到每個(gè)文件，同時(shí)提供每個(gè)文件生命周期以及MD5加密信息3）index-md5.txt：索引XML文件的MD5機(jī)密信息

法規(guī)篇16CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序4）區(qū)域性XML文件（regionalXML）包含在模塊1中

5）util文件夾：包含

DTD(DocumentTypeDefinition)

和

Stylesheet

的信息，分別置于

dtd

和

style

文件夾。

法規(guī)篇Dtd用于規(guī)范XML的結(jié)構(gòu)eCTDDTD(DocumentTypeDefinition——文檔類(lèi)型定義）DTD在ICH的eCTD官網(wǎng)可以下載，各國(guó)的DTD不盡相同。Stylesheet是對(duì)eCTD信息規(guī)范的說(shuō)明，便于eCTD的使用、保存以及幫助技術(shù)人員了解17CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序法規(guī)篇6、在向EDQM遞交eCTD之前，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)臋z查/驗(yàn)證工具進(jìn)行技術(shù)驗(yàn)證，如果在EDQM接收驗(yàn)證是，發(fā)現(xiàn)失敗/錯(cuò)誤，申報(bào)會(huì)被阻止或拒收。7、為了保證CEP申報(bào)的生命周期管理，需要保證所有批準(zhǔn)文件都是現(xiàn)行的，保持適當(dāng)?shù)姆謱訕?biāo)準(zhǔn)。解讀：文件的生命周期管理

(LifecycleManagement)

是

eCTD

相對(duì)于傳統(tǒng)電子遞交（如

NeeS,MergedPDF,eSub

）最大的優(yōu)勢(shì)之一，在

eCTD

中，文件的生命周期有四種：

New,Append,Replace,Delete:New

指文件為第一次遞交，和之前

Sequence

的同類(lèi)文件沒(méi)有關(guān)系；

Append

指本文件是對(duì)之前Sequence

同類(lèi)文件的附加和補(bǔ)充；

Replace

指本文件替代之前

Sequence

中的同類(lèi)文件（如新版本的臨床研究方案替代老版本）

;Delete

是指沒(méi)有遞交新文件，并刪除其他

Sequence

文件，被刪除的文件將和資料的審評(píng)

(Review)

沒(méi)有關(guān)系。18CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序法規(guī)篇8、安全性提交的文件不應(yīng)有任何形式的密碼保護(hù)、加密或其他安全設(shè)置，這類(lèi)文件在EDQM驗(yàn)證階段將被拒收。在將文件提交EDQM前，申請(qǐng)人應(yīng)檢查文件確保無(wú)病毒。解讀：目前，

eCTD

是通過(guò)

MD5

加密技術(shù)來(lái)解決此問(wèn)題的，

MD5

即

Message-DigestAlgorithm5

（信息

-

摘要算法

5

），是計(jì)算機(jī)廣泛使用的哈希算法之一，用于確保信息傳輸完整一致。

MD5

可以為任何文件（不管其大小、格式、數(shù)量）產(chǎn)生一個(gè)同樣獨(dú)一無(wú)二的“數(shù)字指紋”（

MD5

值，又稱(chēng)

Checksum

），如果任何人對(duì)文件做了任何改動(dòng)，其

MD5

值也就是對(duì)應(yīng)的“數(shù)字指紋”都會(huì)發(fā)生變化。對(duì)于

eCTDSubmission

來(lái)說(shuō)，

MD5

為其中每個(gè)文件生成一個(gè)唯一的

MD5

值，一旦文件有任何修改，

校驗(yàn)碼（Checksum

）也隨之改變：19CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序法規(guī)篇藥監(jiān)部門(mén)收到

eCTD

遞交之后，首先通過(guò)專(zhuān)門(mén)的軟件進(jìn)行認(rèn)

(Validation)

，發(fā)現(xiàn)任何

MD5

值驗(yàn)證失敗的情況，就會(huì)把

eCTDSubmission

退回給申請(qǐng)者目前最主流的eCTD驗(yàn)證軟件為：

LORENZ公司的

LORENZValidator(250歐元）其企業(yè)版功能異常強(qiáng)大，不但支持美國(guó)、歐盟和日本等傳統(tǒng)

ICH

成員國(guó)

eCTDSubmission

的驗(yàn)證，還支持加拿大、瑞士和泰國(guó)的

eCTD

驗(yàn)證；不但支持

eCTDSubmission

的驗(yàn)證，也支持

NeeS(Non-eCTDelectronicSubmission)

的驗(yàn)證；不但能對(duì)

MD5

值進(jìn)行驗(yàn)證，還能對(duì)

DTD

和

Stylesheet

文件、文件（夾）命名規(guī)范、是否有加密的PDF文件、文件生命周期、

PDF

文件書(shū)簽和超鏈接的有效性進(jìn)行驗(yàn)證，通過(guò)

LORENZeValidator

驗(yàn)證的

Submission

，基本上可以很放心地遞交給藥監(jiān)部門(mén)了。

20CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序法規(guī)篇目前跨國(guó)公司（如Pfizer、Merck、AZ）都是購(gòu)買(mǎi)專(zhuān)業(yè)的軟件來(lái)進(jìn)行eCTD格式轉(zhuǎn)換。目前主流的軟件有：CSC公司的eCTDXPress（10萬(wàn)歐元）PAREXEL公司的LIQUENT也有部分國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)的軟件，相對(duì)便宜（40萬(wàn)人民幣，每年需要數(shù)萬(wàn)維護(hù)費(fèi)）軟件包主要包括：1、編寫(xiě)模板和風(fēng)格指南2、管理文件（MSWord或PDF）編輯工具3、標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)編寫(xiě)工具（SAAS、CDISC）4、產(chǎn)品標(biāo)簽生成工具（SPL/PLR）5、電子遞交組件、XML和驗(yàn)證工具6、eCTD查看器21CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序遞交篇eCTD格式文件如何提交呢？遞交平臺(tái)：CESP首先需要在CESP網(wǎng)頁(yè)上注冊(cè)賬號(hào)網(wǎng)頁(yè)鏈接：22CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序遞交篇步驟A：創(chuàng)建deliveryfile1人用藥品2化妝品3GxP4科研機(jī)構(gòu)5醫(yī)療設(shè)備6EDQM7獸藥23CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序遞交篇RegulatoryActivity（監(jiān)管活動(dòng)）1、新CEP申請(qǐng)2、通知/變更/更新3、附加信息要求的回復(fù)4、EDQM檢查5、其他（如非EDQM要求的信息遞交）Comments至少要包含以下信息：1、CEP文件編號(hào)2、原料藥名稱(chēng)3、與遞交相關(guān)的支持性評(píng)論需注意：推薦使用壓縮文件進(jìn)行遞交。壓縮文件的名稱(chēng)不得包含任何特殊字符，且文件名稱(chēng)/長(zhǎng)度不得超過(guò)240字符。Zipfile類(lèi)型：MicrosoftcompressedfoldersWinzipwinRaR7-ZipZippedwithothersoftware24CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序遞交篇點(diǎn)擊“next”則出現(xiàn)：確保選定“EDQM”，然后點(diǎn)擊“submit”25CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序遞交篇?jiǎng)t出現(xiàn)如下頁(yè)面：注：deliveryfile是用于遞交的唯一文件，不得重復(fù)使用。所以下載時(shí)必須保存在適當(dāng)?shù)奈恢?，不可再更改文件名稱(chēng)。26CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序遞交篇步驟B：將文件遞交至CESP遞交文件創(chuàng)建并保存至適當(dāng)位置后，下一步則通過(guò)使用sFTP客戶端或通過(guò)WebBasedSystem發(fā)送文件。注冊(cè)后，在CESP網(wǎng)站首頁(yè)可以找到webbasedsystem27CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序遞交篇登錄后，必須創(chuàng)建一個(gè)文件夾存放deliveryfile通過(guò)文件菜單將文件拖拽或上傳至指定區(qū)域28CEP注冊(cè)eCTD格式遞交的具體方法和收費(fèi)程序遞交篇一旦所有文件100%上傳，則選定deliveryfile（即步驟A中創(chuàng)建的.XML文件），將其拖至相同的文件夾當(dāng)deliveryfile拖進(jìn)文件夾后，通過(guò)CESP平臺(tái)的遞交開(kāi)始啟動(dòng)注：1、若文件未完全上傳，則可能發(fā)生EDQM接收到的文件不完整的情況。2、在添加deliveryfile文件前，必須保證所有的遞交隊(duì)列中的文件已經(jīng)完全上傳，即“completed”，因?yàn)橐坏┨砑恿薠ML文件，遞交已經(jīng)開(kāi)啟。2