病理生理學-肝功能不全

肝功能不全Hepaticinsufficiency病理生理學教研室Contents1概述2肝性腦病3肝腎綜合癥2第一節(jié)概述3正常肝臟的功能代謝：糖、蛋白、脂肪分泌：膽汁合成：蛋白質、凝血因子生物轉化：藥物、毒物、激素等免疫：產生Ig和補體；Kupffer細胞第一節(jié)概述4一、肝臟疾病的常見病因生物性因素：病毒5一、肝臟疾病的常見病因

生物性因素：病毒6一、肝臟疾病的常見病因

生物性因素：病毒、細菌、寄生蟲等7一、肝臟疾病的常見病因生物性因素：病毒、細菌、寄生蟲等理化性因素：毒物、藥物、酒精等8長江污染圖910一、肝臟疾病的常見病因生物性因素：病毒、細菌、寄生蟲等理化性因素：毒物、藥物、酒精等遺傳性因素：肝豆狀核變性銅鹽沉著環(huán)11生物性因素：病毒、細菌、寄生蟲等理化性因素：毒物、藥物、酒精等遺傳性因素：肝豆狀核變性免疫性因素：原發(fā)性膽汁性肝硬化營養(yǎng)性因素一、肝臟疾病的常見病因12二、肝功能不全

hepaticinsufficiency13二、概念肝功能不全肝功能衰竭14肝功能不全（hepaticinsufficiency)肝功能不全黃疸、出血、繼發(fā)感染、腎功能障礙、肝性腦病等代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能障礙肝臟細胞損傷15肝功能衰竭（hepaticfailure)※常伴有肝性腦病和肝性腎衰肝功能不全的晚期階段161.低血糖糖代謝障礙：低血糖

蛋白質代謝障礙：低蛋白血癥肝糖原貯備減少G-6-P酶活性降低→糖原分解障礙胰島素增加

低血糖(一)物質代謝障礙171.低血糖糖代謝障礙：低血糖

蛋白質代謝障礙：低蛋白血癥白蛋白(albumin)減少，球蛋白(globulin)增加，兩者比值(A/G)小于1，提示有慢性實質性肝損害。低白蛋白血癥

181.低血糖糖代謝障礙：低血糖

蛋白質代謝障礙：低蛋白血癥當肝功能受損時，肝內脂肪氧化障礙或脂肪合成增多，而又不能有效地運出，中性脂肪在肝細胞內堆積導致脂肪肝。脂代謝障礙19門脈高壓血漿膠體滲透壓降低淋巴循環(huán)障礙鈉水潴留1.腹水(二)水電解質代謝障礙2.低K+←ADS↑3.低Na+←ADH↑幻燈片2320肝性腹水21(三)膽汁分泌排泄障礙××22黃疸23出血、DIC：凝血因子合成減少(四)凝血功能障礙24藥物代謝障礙

解毒功能障礙激素滅活功能減弱(五)生物轉化功能障礙胰島素、ADS、ADH、雌激素25蜘蛛痣肝掌26(六)免疫功能障礙1.低血糖糖代謝障礙：低血糖

蛋白質代謝障礙：低蛋白血癥

kupffer細胞激活kupffer細胞功能障礙

腸源性內毒素血癥27第二節(jié)肝性腦病Hepaticencephalopathy,HE28肝性腦病1概念、分類與分期2發(fā)病機制3治療原則29肝性腦病

（hepaticencephalopathy,HE)繼發(fā)于嚴重肝臟疾病，以意識障礙為主要臨床表現(xiàn)的神經精神綜合征。概念30分類一A型：為急性肝衰竭相關的腦病B型：門體旁路相關不伴有固有肝細胞疾病C型：肝硬變伴門脈高壓或門體分流31proteinNH3NH3urea內源性外源性分類二32內源性外源性急性重癥肝炎有門體分流疾病病因誘因沒有大多數(shù)病例有病程急性發(fā)作慢性、反復發(fā)作血氨常不升高常升高預后不良，死亡率達80%較好A型B、C型33Clinicalmanifestation明顯異常極慢δ波深昏迷時，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大，可出現(xiàn)陣發(fā)性驚厥、踝陣攣和換氣過度。神志完全喪失，不能喚醒

四期幻燈36有異常波形,對稱性θ慢波各種神經體征持續(xù)或加重以昏睡和精神錯亂為主

三期幻燈片35特征性異常對稱性θ慢波有明顯神經體征，如腱反射亢進、肌張力增高、踝痙攣及Babinski征陽性等。撲翼樣震顫存在。可出現(xiàn)不隨意運動及運動失調。以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主

二期幻燈片34多數(shù)正?？捎袚湟?擊)樣震顫輕度性格改變和行為失常

一期幻燈片33腦電圖

神經體征

精神狀態(tài)分期34一期（前驅期）35二期（昏迷前期）36三期（昏睡期）37肝性昏迷

(hepaticcoma)四期（昏迷期）38

氨中毒學說假性神經遞質學說γ-氨基丁酸學說氨基酸失衡學說HE二、肝性腦病的發(fā)病機制39一、氨中毒學說ammonia

intoxicationhypothesis理論依據

80%HE患者血氨或腦脊液氨增高

慢性肝病患者攝入高蛋白飲食、含胺藥物常誘發(fā)HE

HE患者腦電圖變化與血氨濃度相平行降氨治療有效動物實驗臨床發(fā)現(xiàn)40血氨的生成＞血氨的清除→血氨↑1、血氨增高的原因清除不足生成增加41鳥氨酸循環(huán)→尿素

血氨清除不足42肝臟合成尿素的鳥氨酸循環(huán)

OCT：鳥氨酸氨基甲酰轉移酶

CPS：氨基甲酰磷酸合成酶尿素NH3NH3ATP2ATP43肝受損ATP肝內酶系統(tǒng)底物缺乏鳥氨酸循環(huán)障礙血氨升高44腸道(75%)腎肌肉

血氨生成增加45

腸道產氨增加上消化道出血血液蛋白質分解氨產生增加①46

腸道產氨增加腸黏膜淤血、水腫食物消化、吸收和排空腸道細菌生長活躍氨產生增加②47治療：新霉素（抑制腸道菌群）48

腸道產氨增加堿中毒NH3易通過血腦屏障，不易排出NH4+不通過血腦屏障，易排出③NH3NH4+H+OH-49便秘的患者要灌腸可以用肥皂水嗎？治療：糾正堿中毒乳果糖50

肝腎綜合癥時，尿素排出障礙，通過尿素的肝腸循環(huán)，到達腸道，在尿素酶的作用下，分解產氨④51谷氨酰胺NH3

腎臟產氨增加H2CO3CAH+NH4+Na+NH4+NH3腎血管小管腔腎小管上皮細胞NH3酶+H+NH4+52堿中毒或應用了碳酸酐酶抑制劑，可引起血氨升高

腎臟產氨增加53肌肉產氨增加肌肉活動增加，腺苷酸分解增加，產氨增加54總結：血氨增高的原因清除減少★尿素合成減少生成增加腸道（75%）腎肌肉55氨使腦內神經遞質發(fā)生改變干擾腦組織能量代謝氨對神經細胞膜的作用2、氨對腦的毒性作用56興奮性神經遞質、抑制性神經遞質57葡萄糖丙酮酸乙酰輔酶A草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酰胺＋NH3↑ATP＋NH3↑谷氨酸NADHNAD膽堿乙酰膽堿丙酮酸脫氫酶γ-氨基丁酸NADHαKGDH58興奮性神經遞質減少：谷氨酸、乙酰膽堿，抑制性神經遞質增加：谷氨酰胺、γ-氨基丁酸氨中毒時：谷氨酸先增加后減少氨對腦內神經遞質的影響59葡萄糖丙酮酸乙酰輔酶A草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酰胺↑＋NH3↑ATP＋NH3↑谷氨酸↓NADHNAD膽堿乙酰膽堿丙酮酸脫氫酶NH3↑γ-氨基丁酸NADH④③αKGDH②①60抑制丙酮酸脫氫酶，使三羧酸循環(huán)停滯，ATP生成減少α-酮戊二酸消耗增多，影響三羧酸循環(huán)，ATP生成減少NADH消耗增多ATP消耗增多氨對腦能量代謝的影響61氨對神經細胞膜的作用細胞Na+-K+ATP酶Na+Na+K+K+NH3×62氨中毒學說總結:尿素AANH3NH3NH3鳥AA瓜AA精AA尿素NH3

干擾能量代謝改變神經遞質抑制神經細胞膜腎腦體循環(huán)肝腸側支循環(huán)其它組織產NH363二、GABA學說GABAhypothesis學說基礎

HE時，GABA能神經元抑制性活動增強6465GABA-BZ受體是一個復合體包含GABA受體BZ受體Cl-通道66Cl-67

HE主要臨床表現(xiàn)是——意識障礙維持清醒意識的腦結構基礎是什么？腦干網狀結構的上行激動系統(tǒng)三、假性神經遞質學說

（Falseneurotransmitterhypothesis）68腦干網狀結構的上行激動系統(tǒng)與覺醒69正常神經遞質：去甲腎上腺素多巴胺70肝性昏迷的發(fā)生是由于假性神經遞質在網狀結構堆積，取代真性神經遞質，使神經傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經系統(tǒng)的功能障礙而導致昏迷的。假性神經遞質學說71假性神經遞質：苯乙醇胺、羥苯乙醇胺72HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲腎上腺素多巴胺苯乙醇胺羥苯乙醇胺73苯丙AA酪AA苯乙胺酪胺苯乙胺酪胺MAO苯乙胺酪胺苯乙醇胺羥苯乙醇胺酪胺苯乙胺74L-dopa治療肝性腦病？

L-dopa多巴脫羧酶DA-羥化酶NE75芳香族氨基酸(AAA)增多支鏈氨基酸(BCAA)減少氨基酸失衡學說

aminoacidimbalancehypothesis苯丙氨酸酪氨酸色氨酸亮氨酸異亮氨酸纈氨酸761.氨基酸失衡的原因AAA主要在肝臟代謝BCAA主要在肌肉組織代謝胰島素↑

胰高血糖素↑↑促進肌肉攝取利用BCAA促進組織蛋白分解釋放AAA772.AAA與肝性昏迷78苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障多巴多巴胺去甲腎上腺素×苯丙aa酪aa羥化脫羧-羥化↓↓79

血漿氨基酸失衡的后果:使正常神經遞質的產生受到抑制,并產生大量的假性神經遞質治療:以BCAA為主的氨基酸混懸液80芳香族AA芳香族AA芳香族AA代謝胰島素胰高血糖素支鏈AA胰島素胰高血糖素

芳香族AA苯丙AA酪AA苯乙醇胺羥苯乙醇胺支鏈AA其它來源芳香族AA

BCAAAAA81錳硫醇短鏈脂肪酸酚吲哚五、其它自學82綜合學說:血氨增高胰高血糖素↑↑胰島素↑谷氨酰胺↑GABA轉氨酶活性↓促進AAA進入腦內氨基酸失衡FNT↑、正常遞質↓腦內GABA↑+谷氨酸自學83三、肝性腦病的影響因素氮負荷增加

蛋白飲食、消化道出血、氮質血癥、堿中毒血腦屏障通透性增強缺血、缺氧、感染、飲酒、精神過度緊張、高碳酸血癥腦敏感性增加

止痛藥、鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥、電解質紊亂、感染、缺氧84四、HE防治基礎防止誘因降氨治療乳果糖→分解成乳酸、醋酸→酸透析應用谷氨酸或精氨酸抗生素（新霉素）提高正常神經遞質L-dopa糾正氨基酸失衡氨基酸混懸液（BCAA占總氨基酸量25%，AAA占2%）肝移植85肝移植手術86

患者，男，52歲。3天前進食牛肉0.25Kg,爾后出現(xiàn)惡心、嘔吐、神志恍惚、煩躁而急診入院。患者患慢性肝炎十余年，4年前癥狀加重，4個月來，進行性消瘦，無力，憔悴，黃疸，鼻和齒齦易出血。體檢：神志恍惚，步履失衡，煩躁不安，皮膚、鞏膜深度黃染，肝肋下恰可觸及、質硬、邊鈍，脾左肋下3橫指，質硬，有腹水征。吞鋇X線提示食道下靜脈曲張。實驗室檢查：膽紅素34.2mol/L，血氨88mol/L。入院后經靜脈輸注葡萄糖、谷氨酸鈉、酸性溶液灌腸等，病情好轉。5天后大便時患者突覺頭暈、虛汗、心跳乏力，昏厥于廁所內。臉色蒼白、脈細速，四肢冷濕，BP8.0/5.3kPa