淺論12鹽酸法舒地爾的合成、藥理和臨床研究進展

淺論12鹽酸法舒地爾的合成、藥理和臨床研究進展

【關鍵詞】鹽酸法舒地爾;合成;藥理;臨床

鹽酸法舒地爾(FasudilHydrochloride，F(xiàn)asudil，HA1077，AT877)其化學名為：六氫1(5磺?；愢?1(H)1，4二氮雜鹽酸鹽，英文名：Hexahydro1(5isoquinolinesulfonyl)1H1，4diazepinehydrochloride，分子式為：C14H17N3O2S·HCl，是日本AsahiChemical公司1994年上市的商品名為Eril的新型的鈣拮抗的血管擴張劑，臨床用于治療腦血管痙攣引發(fā)的蛛網(wǎng)膜下出血。本品用于治療急性缺血性中風、腦血管病和心絞痛后遺癥的功效正在臨床試驗中[1-4]。

1國內(nèi)外的研究開發(fā)進展

國內(nèi)外市場狀況自上世紀90年代后期，心血管病已經(jīng)逐漸成為我國城鄉(xiāng)居民的第一位死因，目前已占死亡人數(shù)的近40%。該領域的疾病主要是由于動脈硬化、糖尿病、不良的脂血癥、高血壓和肥胖癥等因素造成的。隨著國外幾個主要產(chǎn)品專利的到期，結合幾種新產(chǎn)品的即將上市，將使該市場發(fā)生突破性的大變革。生產(chǎn)廠家越來越偏愛復合治療劑，特別是它們的開發(fā)被認為是延長成熟藥品的產(chǎn)品壽命和擴大整個市場增長的途徑。而且，消費者也偏愛復合型的治療劑，因為消除了服用許多藥片的不方便，改善了患者痊愈的可能性。據(jù)Datamonitor的最新報告，2007年世界心腦血管藥物市場的價值將超過520億美元，我國心血管系統(tǒng)藥物市場狀況見表1。

由表1可知，鈣通道阻滯劑占據(jù)了心臟病治療用藥的最大市場份額，而鹽酸法舒地爾作為首個抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化的藥物，與鈣離子拮抗劑不同，法舒地爾不是單純阻斷鈣離子內(nèi)流，而是作用于細胞內(nèi)。它不僅能抑制細胞內(nèi)鈣離子活動，還能抑制MLCK和PKC等多個蛋白酶，即抑制血管平滑肌收縮最終階段肌球蛋白輕鏈磷酸化和自由基的產(chǎn)生，使已經(jīng)痙攣的血管平滑肌松弛起到擴張血管的作用，市場前景十分廣闊。

表1我國心血管系統(tǒng)用藥各亞類的市場狀況表

心血管系統(tǒng)藥物亞類

2003年市場份額(%)

2004年

2005年上半年心臟病治療用藥周圍血管擴張藥鈣通道阻滯劑作用于腎素血管

國內(nèi)外有關該品的生產(chǎn)、使用情況鹽酸法舒地爾是一種新型的5異喹啉磺胺衍生物，是首個抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化的藥物。本品通過阻斷血管收縮過程的最終階段，肌球蛋白輕鏈磷酸化，來擴張血管，抑制血管痙攣。由日本旭化成株式會社和名古屋大學聯(lián)合開發(fā)的新藥，于1995年6月在日本被正式批準上市，用于防治蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣及伴隨的腦缺血癥狀。2001年8月在我國獲得進口注冊批準，開始在我國上市銷售，商品名“依立盧”。2001年天津市藥物研究院和天津紅日藥業(yè)股份有限公司合作開發(fā)鹽酸法舒地爾及其注射液，2004年3月17日我國批準了天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的鹽酸法舒地爾原料藥(國藥準字H20040355)和規(guī)格為2ml：30mg鹽酸法舒地爾注射液(國藥準字H20040356)，商品名“川威”。用于改善和預防蛛網(wǎng)膜下腔出血術后的腦血管痙攣及引起的腦缺血癥狀。

2合成研究進展

5異喹啉磺酰氯鹽酸鹽的合成綜述[5-13]5異喹啉磺酰氯，我們檢索得到的文獻全部使用氯化亞砜和5異喹啉磺酸反應制備得到，不同的文獻使用的催化劑和氯化亞砜以及原料的量不同，詳見表2。表2合成參數(shù)對比

法舒地爾游離堿的制備綜述法舒地爾游離堿的制備各個文獻大部分使用5異喹啉磺酰氯和高哌嗪進行縮合反應，不同的是使用的溶劑，主要溶劑為二氯甲烷和三氯甲烷，考慮到毒性，應首選二氯甲烷。

國外有一篇專利文獻使用四氫呋喃為溶劑直接用5異喹啉磺酰氯鹽酸鹽進行縮合，得到收率41%的法舒地爾游離堿。據(jù)文獻報道后處理比較麻煩，產(chǎn)率不高，我們對此工藝進行了探索性研究，經(jīng)過幾次研究，得到的產(chǎn)品質(zhì)量和收率均不理想，因此沒有深入研究。

鹽酸法舒地爾制備綜述法舒地爾游離堿制備鹽酸法舒地爾的所參考的文獻均使用色譜方法，利用硅膠為填料用氯仿甲醇為溶劑進行洗脫得到高純度的法舒地爾游離堿。

我們從工業(yè)實際生產(chǎn)考慮計劃通過使用良好的原料和工藝，然后用重結晶的方法得到符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品，而去除色譜分離的方法使生產(chǎn)成本大幅降低。

鹽酸法舒地爾精制方法綜述以往文獻重結晶有兩種處理方法，一種為水甲醇，另一種為甲醇乙醚。我們對以上溶劑均進行過研究，結果認為前一種混合溶劑更適合我們的工藝。

化學反應式

(1)

(2)

(3)

(4)

3藥理毒理研究總結

藥物的有效性[15]法舒地爾通過抑制多種蛋白激酶發(fā)揮作用，如Rho激酶、肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)、蛋白激酶A、G、C、Ki值分別為，36，，，μmol/L。根據(jù)Ki值，可以推斷法舒地爾主要通過抑制Rho激酶而發(fā)揮藥理作用。由于Rho激酶參與了多種細胞功能，如平滑肌收縮、應力纖維的形成、細胞骨架的重構、細胞分化與遷移、細胞凋亡等，故法舒地爾通過阻斷Rho激酶可以影響多種細胞功能，發(fā)揮其廣泛的藥理作用。

抑制鈣敏化效應，擴張血管現(xiàn)已證實，在平滑肌的收縮過程中，肌球蛋白輕鏈(myosinlightchain，MLC)的磷酸化水平是決定平滑肌收縮程度的一個重要因素，MLC的磷酸化水平受到依賴Ca2+/鈣調(diào)蛋白(calmodulin，CaM)的肌球蛋白輕鏈激酶(myosinlightchainkinase，MLCK)和Ca2+非依賴的肌球蛋白輕鏈磷酸酶(myosinlightchainphosphase，MLCP)的雙重調(diào)節(jié)。MLCK磷酸化MLC的Ser19位點，引起肌動蛋白-肌球蛋白系統(tǒng)的活化，導致平滑肌收縮;MLCP的抑制可以使MLC的磷酸化和平滑肌的收縮進一步增強，即增加了收縮或調(diào)節(jié)裝置對Ca2+的敏感性，這種現(xiàn)象被稱之為“鈣敏化”(Ca2+sensitization)。近年來有關鈣敏化機制的研究進展迅速，一系列證據(jù)顯示這種鈣敏化機制主要是通過三聚體G蛋白(Gq和G12/13)、RhoA及其底物Rho激酶(Rhokinase，ROK)介導。法舒地爾通過阻斷Rho激酶對MLCP的抑制作用，抑制鈣敏化效應，介導血管平滑肌舒張，擴張血管。

Hydroxyfasudil(法舒地爾的羥化活性代謝產(chǎn)物)可以劑量依賴性的抑制氯化鉀(KCl)(20mmol/L)、前列腺素F2α(1μmol/L)及血栓素受體的激動劑U46619(μmol/L)誘導的狗基底動脈和大腦中動脈片段的持續(xù)收縮。

Watanabe等將自體動脈血或人工腦脊液注入兔的枕大池，并相應的將動物分為蛛網(wǎng)膜下隙出血組(SAH組)和對照組，2d后分離基底動脈并記錄動脈環(huán)的張力。發(fā)現(xiàn)用5羥色胺刺激動脈可以誘導動脈的收縮，在SAH組尤為明顯，其肌張力為對照組的4倍()。法舒地爾(3mmol/L)可以顯著的抑制5羥色胺誘導的收縮。

Hydroxyfasudil可在1nmol/L內(nèi)皮素1(ET1)和20mmol/LKCl預處理的完整兔基底動脈中引起濃度依賴性的伴有MLC去磷酸化的動脈舒張，而對細胞內(nèi)的Ca2+濃度沒有明顯的影響;對于剝除內(nèi)膜的基底動脈，Hydroxyfasudil可抑制由ET1、硫代三磷酸核苷(GTPgammaS)或Rho激酶催化亞基所誘導的血管收縮，但在MLCP受制的條件下不能抑制Ca2+誘導的血管收縮，且ATP水平下降時其舒張效應增強。

第1期孟祥軍等.12鹽酸法舒地爾的合成、藥理和臨床研究進展··

可見，法舒地爾通過解除Rho激酶對MLCP的抑制作用，抑制鈣敏化效應，可以拮抗多種物質(zhì)誘導的血管收縮，有效擴張血管。

抑制炎細胞的遷徙和浸潤，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕炎癥反應肌動蛋白-肌球蛋白系統(tǒng)不僅參與了平滑肌的收縮，在非肌肉細胞的遷徙和形態(tài)改變過程中也發(fā)揮了重要作用，如白細胞的化學趨化性和形態(tài)改變就受到這一系統(tǒng)的調(diào)控。由于肌動蛋白-肌球蛋白系統(tǒng)受到Rho激酶介導的鈣敏化效應的調(diào)節(jié)，法舒地爾通過拮抗Rho激酶就可有效的抑制炎細胞的遷徙和浸潤。另外，法舒地爾通過拮抗Rho激酶和其他蛋白激酶，可以減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而減輕炎癥反應，發(fā)揮組織保護作用。

在由血管緊張素Ⅱ誘導的載脂蛋白apoE基因缺陷小鼠的腹主動脈瘤中，可見大量Mac3陽性的巨噬細胞，同時伴有瘤壁的增厚、中膜平滑肌的脫失、彈性蛋白的破壞及外膜的纖維化，局部組織的基質(zhì)金屬蛋白酶和caspase3的活性增高。在小鼠的飲水中加入法舒地爾[136或213mg/(kg/d)]可以減少局部浸潤的Mac3陽性的巨噬細胞，減輕上述各種病理組織學改變，降低組織中基質(zhì)金屬蛋白酶和caspase3的活性?？梢姡ㄊ娴貭柾ㄟ^拮抗巨噬細胞介導的血管炎癥反應，可以抑制細胞凋亡和蛋白水解，減輕組織的破壞。

Satoh等的實驗證實，法舒地爾可抑制由N甲?；锥酋；涟滨１交彼?fMLP)誘導的中性粒細胞遷徙，將其應用于大鼠腦微梗死模型中，可降低腦組織中的髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)活性，縮小梗死灶面積，改善大鼠的神經(jīng)功能，說明法舒地爾可通過抑制中性粒細胞的浸潤而發(fā)揮對腦缺血組織的保護作用。

心肌梗死模型小鼠飲用加有法舒地爾的自來水[100mg/(kg·d)]可以抑制非梗死心肌中炎性細胞因子的表達，如轉(zhuǎn)化生長因子β2和β3(TGFβ2和TGFβ3)及巨噬細胞移動抑制因子，降低非梗死心肌中的Rho激酶活性，抑制心肌梗死后的左心室重構。

用法舒地爾處理人類中性粒細胞，可以濃度依賴性地抑制NADPH氧化酶的活化及由佛波酯十四烷酸醋酸鹽(PMA)和fMLP誘導的O2產(chǎn)生。另外，在培養(yǎng)基中加入法舒地爾可以減少1，25二羥維生素D3處理的HL60細胞產(chǎn)生的O2，而這種細胞最終會分化為巨噬細胞樣細胞。

Breslin等報道，法舒地爾可抑制C5a活化的中性粒細胞所誘導的牛冠狀靜脈內(nèi)皮細胞肌動蛋白重構及內(nèi)皮屏障功能的紊亂，降低內(nèi)皮的通透性。

可見，法舒地爾通過抑制炎細胞的浸潤，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，可以拮抗炎癥反應，減輕組織的損傷。

增加內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的表達，促進一氧化氮(NO)生成eNOS的表達受到Rho激酶的調(diào)控，但具體機制不詳。法舒地爾通過拮抗Rho激酶可以增加eNOS的表達，提高eNOS的活性及NO的產(chǎn)量，發(fā)揮其藥理作用。

Rikitake等的實驗證實，法舒地爾可以增加eNOS的mRNA和蛋白質(zhì)的表達，提高eNOS的活性及NO的產(chǎn)量;將法舒地爾應用于小鼠的腦梗死模型，可以增加腦組織的血流量，縮小梗死面積，改善神經(jīng)功能評分;但是在eNOS基因缺陷型小鼠中，法舒地爾并沒有顯示出以上的神經(jīng)保護功能，說明法舒地爾的神經(jīng)保護作用機制是增加eNOS的表達，促進內(nèi)皮來源的NO生成。

在乏氧環(huán)境中(3%O2)培養(yǎng)人的隱靜脈和肺動脈內(nèi)皮細胞，可以誘導其Rho激酶的表達提高50%，活性提高74%，使eNOS的mRNA和蛋白質(zhì)表達降低，eNOS的活性降低，eNOS的半衰期縮短。用Hydroxyfasudil處理細胞可以逆轉(zhuǎn)上述缺氧對eNOS的效應，但是對eNOS的基因轉(zhuǎn)錄沒有影響。

將法舒地爾應用于野生型小鼠的缺血-再灌注模型，可以抑制白細胞的募集和對腸系膜血管內(nèi)皮細胞的黏附，而將其應用于eNOS基因缺陷型小鼠不能發(fā)揮同樣的作用。另外，將法舒地爾應用于大鼠心肌梗死模型，可以使心肌梗死面積縮小38%，同時應用eNOS的拮抗劑LNAME可以逆轉(zhuǎn)法舒地爾的心肌保護作用。

以上實驗結果說明，法舒地爾通過抑制Rho激酶，可以增加eNOS的表達，促進NO的生成，發(fā)揮對組織損傷的保護作用。

抑制細胞增殖，減輕器官重構近年來的研究提示，Rho/Rho激酶通路參與了對細胞增殖和器官重構的調(diào)控。因此，法舒地爾通過抑制Rho激酶可以有效抑制細胞增殖，減輕器官重構。

Shirotani等通過實驗觀察了法舒地爾對培養(yǎng)的牛動脈平滑肌細胞的作用，證實法舒地爾可以抑制由胎牛血清、血小板源性生長因子及胰島素誘導的細胞增殖和DNA合成。Wang等報道，將法舒地爾應用于由血管緊張素Ⅱ誘導的載脂蛋白apoE基因缺陷小鼠的心臟肥大模型，可以減輕心肌肥大，抑制冠狀血管周圍的纖維化，抑制心房利尿肽和膠原Ⅲ基因表達，改善心功能，提示法舒地爾可以有效的減輕血管緊張素Ⅱ誘導的心血管重構。

Matsnrnoto等報道，法舒地爾可以有效抑制支架植入術后豬冠狀動脈新內(nèi)膜的形成和再狹窄的發(fā)生，減輕冠狀動脈的重構，其機制包括增加新內(nèi)膜中TUNEL陽性細胞的數(shù)量，減少其中溴脫氧尿苷陽性的增生細胞的數(shù)量，抑制膠原的沉積等。

對于農(nóng)吉利堿誘導的大鼠致命性肺動脈高壓模型，法舒地爾長時間口服給藥可以增加大鼠的存活率。通過抑制血管平滑肌細胞增生、促進平滑肌細胞凋亡、拮抗內(nèi)皮功能紊亂等機制，法舒地爾可以降低肺動脈壓力，減輕右心室肥大及肺血管病變。這一研究成果提示，法舒地爾可以有效減輕肺循環(huán)系統(tǒng)重構，為法舒地爾應用于肺動脈高壓的治療提供了實驗依據(jù)。

法舒地爾的其他藥理作用Shah等報道法舒地爾通過降低血液中葡萄糖和同型半胱氨酸的濃度、拮抗氧化應激，可以防治糖尿病和高同型半胱氨酸血癥大鼠的血管內(nèi)皮功能紊亂。

另有學者報道，將法舒地爾應用于胰島素抵抗的Zucker肥胖大鼠，可以降低血壓，糾正葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂，抑制胰島素受體底物(IRS1)的絲氨酸磷酸化及胰島素信號傳導通路的紊亂，恢復乙酰膽堿和硝普納對血管的擴張作用。

法舒地爾除了可以抑制壓力誘導的大鼠腦動脈收縮和部分抑制動脈平滑肌細胞內(nèi)Ca2+濃度的升高外，還可以抑制酪氨酸的磷酸化，降低蛋白酪氨酸激酶pp60src的活性。

用法舒地爾處理培養(yǎng)的未受刺激的大鼠皮質(zhì)星形膠質(zhì)細胞，可以使其由多邊形的扁平細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂胸S富突起的衛(wèi)星形細胞，說明法舒地爾通過拮抗Rho激酶可以影響星形膠質(zhì)細胞的形態(tài)。

將法舒地爾應用于大鼠腦局部缺血-再灌注模型，可以劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)缺血誘導的血液高粘滯性。

法舒地爾通過拮抗Rho激酶可以完全抑制新斯的明和吡啶新斯的明誘導的大鼠氣管收縮，對于乙酰膽堿誘導的收縮有部分抑制作用。另外，法舒地爾可以抑制新斯的明誘導的[3H]單磷酸肌醇在氣管壁中的積聚。

用Hydroxyfasudil處理培養(yǎng)的成骨細胞，可以增加骨形成蛋白2(BMP2)和骨鈣素的，mRNA表達，逆轉(zhuǎn)地塞米松對這兩種蛋白mRNA表達的抑制作用，提示法舒地爾通過抑制Rho激酶可能對骨質(zhì)疏松有治療作用。

以上研究成果增進了我們對法舒地爾的認識，拓展了其臨床應用研究的方向。

藥物的安全性[15]

急性毒性小鼠、大鼠口服給藥的LD50分別為：小鼠雄性為mg/kg;雌性為mg/kg;大鼠雄性為335mg/kg;雌性為348mg/kg。小鼠靜脈給藥的LD50為mg/kg。

亞急性毒性：以大鼠、猴靜脈內(nèi)給藥1個月，無毒性劑量為：大鼠mg/kg，猴mg/kg。

長期毒性大鼠、猴分別靜脈內(nèi)給藥6個月，主要毒性表現(xiàn)為自主活動減少、腹臥位。本品的毒性靶器官為腎臟，可見腎臟重量增加、腎小管變性、間質(zhì)水腫等。無毒劑量大鼠為9mg/kg，猴為mg/kg(以mg/m2計分別相當于人臨床最大推薦劑量的1和倍)。

遺傳毒性細菌回復突變試驗、嚙齒類動物微核試驗結果均為陰性，哺乳動物細胞染色畸變試驗未發(fā)現(xiàn)致突變作用。

生殖毒性大鼠Ⅰ段生殖毒性實驗顯示，靜脈給予本品、和25mg/kg，25mg/kg組親代動物體重增加受抑制、黃體數(shù)及著床數(shù)減少。交配率、受孕率及胚胎發(fā)生未見異常。對親代動物的無毒劑量為mg/kg;大鼠Ⅱ段生殖毒性試驗，靜脈給予本品、8和40mg/kg，40mg/kg組母體動物體重增加受抑制、胎仔體重偏低、新生仔體重增加受抑制，未發(fā)現(xiàn)對胎仔的致死作用及致畸作用，對子代無毒劑量為8mg/kg。家兔Ⅱ段生殖毒性試驗顯示，靜脈給予本品、2和6mg/kg(分別相當于人臨床最大推薦劑量的、和倍)，未見對胚胎發(fā)育有顯著影響。大鼠Ⅲ段生殖毒性試驗，靜脈給予本品、8和40mg/kg組母體動物一般狀態(tài)不良，新生仔體重增加受抑制。無毒劑量為8mg/kg。

致癌性無相關報道。

4臨床試驗與文獻總結

臨床有效性總結[14]隨著對于法舒地爾藥理作用認識的不斷深入，其臨床應用領域也不斷得到擴展。除了防治SAH后的慢性腦血管痙攣，有很多學者嘗試將其用于治療其他疾病。相信經(jīng)過嚴謹?shù)呐R床試驗，法舒地爾的臨床應用指征會得到不斷的修正和補充。

防治SAH后慢性缺血性腦血管痙攣，減輕SAH患者人的缺血性腦損傷。最初的Hydroxyfasudil治療動脈瘤性SAH患者的劑量-梯度臨床試驗收納了113例動脈瘤破裂后3d以內(nèi)接受手術的患者，按Hydroxyfasudil的日給藥量將患者分為20mg/d，40mg/d，60mg/d，90mg/d，120180mg/d5個劑量組。試驗結果顯示，給予較大劑量Hydroxyfasudil的患者發(fā)生嚴重腦血管痙攣的機率較低，給藥劑量達到40mg/d以上可取得較好的療效，單次給藥劑量達到60mg僅產(chǎn)生輕微的降壓作用。

Hydroxyfasudil治療動脈瘤性SAH后遲發(fā)性腦血管痙攣的前瞻性隨機雙盲安慰劑對照試驗于1992年在日本進行，該試驗由60個神經(jīng)外科中心合作完成，共收納267例動脈瘤破裂后3d以內(nèi)接受手術的患者?；颊哂谛g后用藥14d，每次30mg，3次/d，每次靜滴時間為30min。試驗結果顯示，對于接受Hydroxyfasudil治療患者，其經(jīng)造影證實的腦血管痙攣發(fā)生率降低了38%，頭顱CT顯的與腦血管痙攣相關的腦內(nèi)低密度灶減少了58%，有癥狀的血管痙減少了30%。另外，使用Hydroxyfasudil使預后不良的患者(1個月后格拉斯哥預后評分為中度殘疾及以上)減少了54%，且未引起嚴重的不良反應。

佟懷宇等以尼莫地平為對照，采用開放隨機對比試驗，觀察法舒地爾對動脈瘤破裂后7d以內(nèi)接受手術的患者的療效。試驗提示，對于疾病轉(zhuǎn)歸和恢復，兩種藥物效果相近;法舒地爾擴張痙攣腦動脈的作用能夠以DSA證實，尼莫地平的作用未被DSA證實;對于CT檢查發(fā)現(xiàn)的腦內(nèi)低密度灶，鹽酸法舒地爾與尼莫地平均有使其縮小的作用;鹽酸法舒地爾對系統(tǒng)血壓的影響，輕于尼莫地平。

近來有學者采用動脈內(nèi)注入法舒地爾的方法治療有癥狀的SAH后腦血管痙攣的患者，發(fā)現(xiàn)這種方法可以有效緩解腦血管痙攣，使50%患者3個月后格拉斯哥預后評分得到改善。

改善缺血性中風患者的預后Shibuya等報道了一個旨在評估法舒地爾治療急性缺血性中風療效和安全性的多中心、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。該試驗收納了160例在缺血性中風發(fā)作后48h內(nèi)接受藥物治療的患者。患者于起病后用藥14d，每次60mg，2次/d，每次靜滴時間為60min，然后評估患者于治療后2周的神經(jīng)功能狀況和起病1個月后的臨床恢復情況。該試驗提示，法舒地爾可以改善患者的神經(jīng)功能狀況和臨床恢復情況，且未引起嚴重的不良反應，說明法舒地爾是一種可用于治療急性缺血性中風的安全、有效的藥物。近來，旭化成株式會社已正式向日本厚生省申請擴大法舒地爾的適應證，以用于急性期腦血栓(發(fā)病后48h內(nèi))的治療。

抑制冠狀動脈痙攣，減輕缺血性心肌損傷，改善冠心病患者的心功能Otsuka等在為穩(wěn)定型心絞痛患者行冠狀動脈造影術時先后給予硝酸甘油(200mg)和法舒地爾(30mg)并測量冠狀動脈向心性狹窄處的直徑，發(fā)現(xiàn)法舒地爾可以增加狹窄處的管徑，其效應強于硝酸甘油。

將法舒地爾應用于冠狀動脈痙攣性心絞痛患者，可以明顯抑制乙酰膽堿誘導的冠狀動脈收縮，防止胸痛癥狀和缺血性心電圖變化的出現(xiàn)，而對于全身的血流動力學和基線冠狀動脈血流沒有明顯的影響。

一個在日本進行的多中心Ⅱ期臨床試驗評估了口服法舒地爾對于穩(wěn)定型勞累性心絞痛患者的療效。該試驗提示長期服用法舒地爾可以改善患者的運動耐力，表現(xiàn)為延長患者在踏車試驗中的最長運動時間，延緩心電圖上ST段下移的出現(xiàn)。且患者對于長期服用該藥物耐受良好，沒有出現(xiàn)嚴重的不良反應。

治療肺動脈高壓Fukumoto等觀察了法舒地爾單次給藥對9例嚴重肺動脈高壓患者的急性作用，發(fā)現(xiàn)法舒地爾可以輕度降低肺動脈壓力、增加心指數(shù)，明顯降低肺血管阻力，且未引起低血壓等副作用。

Ishikura等也觀察了使用法舒地爾對肺動脈高壓患者的急性效應，同樣發(fā)現(xiàn)法舒地爾可以降低肺動脈壓力，增加心指數(shù)。另外，法舒地爾還可以縮短總的肺部抵抗時間(TPR)，降低全身血管阻力，輕度降低收縮期動脈血壓。

法舒地爾的其他臨床應用研究將法舒地爾應用于原發(fā)性高血壓患者，可以增加患者前臂的血流量，降低前臂血管阻力。法舒地爾應用于心力衰竭患者亦可觀察到類似的效應。

鹽酸法舒地爾是日本于1987年發(fā)現(xiàn)的鹽酸異喹啉系的酰胺類化合物，是一種新型的鈣離子拮抗劑，蛋白激酶抑制劑，抑制細胞內(nèi)游離鈣離子的活動，抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化，擴張腦血管，從而防治腦血管痙攣，改善腦缺血癥狀，有效治療痙攣引起的缺血性腦血管病。并且能抑制因細胞內(nèi)鈣的增加而導致的各種酶系異常的活動，起到保護腦神經(jīng)細胞，改善預后，降低病死率的作用。鹽酸法舒地爾注射液對治療SAH后CVS起效快，療效確切，能預防和緩解腦血管痙攣，降低CVS病死率和致殘率。近年來應用鹽酸法舒地爾注射液治療SAH術后腦血管痙攣，取得了良好的療效，提高了治愈好轉(zhuǎn)率，減少了死亡率。

對于動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的最終功能預后以GOS評價，法舒地爾與尼莫地平有相同的改善作用;靜脈輸入法舒地爾基本不影響系統(tǒng)血壓，而尼莫地平可導致系統(tǒng)血壓輕度下降，說明法舒地爾較尼莫地平對腦血管有更好的選擇性;對于動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦血管痙攣的治療，法舒地爾是一種安全有效的治療藥物。

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