對抗治療的新靶點新思路演示文稿

對抗治療的新靶點新思路演示文稿當(dāng)前第1頁\共有43頁\編于星期三\3點優(yōu)選對抗治療的新靶點新思路當(dāng)前第2頁\共有43頁\編于星期三\3點遺傳因素影響肺功能的下降A(chǔ)mJRespirCritCareMed.2001;

163:61-68當(dāng)前第3頁\共有43頁\編于星期三\3點吸煙和其他致炎物質(zhì)

蛋白酶肺泡壁破壞(肺氣腫)粘液過度分泌CD8+淋巴細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞上皮細(xì)胞

纖維化(阻塞性細(xì)支氣管炎)成纖維細(xì)胞單核細(xì)胞中性粒細(xì)胞趨化因子CHEST2008;134:1278–1286COPD病理生理機制老化遺傳當(dāng)前第4頁\共有43頁\編于星期三\3點吸煙和其他致炎物質(zhì)

蛋白酶肺泡壁破壞(肺氣腫)粘液過度分泌CD8+淋巴細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞上皮細(xì)胞

纖維化(阻塞性細(xì)支氣管炎)成纖維細(xì)胞單核細(xì)胞中性粒細(xì)胞趨化因子CHEST2008;134:1278–1286COPD現(xiàn)有藥物的治療靶點氧療戒煙（NRT、Varenicline）祛痰藥物支氣管擴張劑糖皮質(zhì)激素當(dāng)前第5頁\共有43頁\編于星期三\3點COPD治療的瓶頸目前對COPD發(fā)病機制的認(rèn)識仍很模糊重視肺實質(zhì)改變，輕氣道病變藥物治療尚無突破性進展尚無藥物被證實能阻止疾病進展或降低死亡率

科學(xué)家們對尋找COPD的治療新靶點和新藥物之努力從未停止過…

CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第6頁\共有43頁\編于星期三\3點吸煙和其他致炎物質(zhì)

蛋白酶肺泡壁破壞(肺氣腫)粘液過度分泌CD8+淋巴細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞上皮細(xì)胞

纖維化(阻塞性細(xì)支氣管炎)成纖維細(xì)胞單核細(xì)胞中性粒細(xì)胞趨化因子CHEST2008;134:1278–1286正在開發(fā)中藥物的治療靶點抗蛋白酶NE抑制劑MMP-9抑制劑戒煙藥新型支氣管擴張劑炎癥介質(zhì)拮抗劑維A酸干細(xì)胞逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)類固醇抵抗廣譜抗炎藥當(dāng)前第7頁\共有43頁\編于星期三\3點新型戒煙藥當(dāng)前第8頁\共有43頁\編于星期三\3點nAcc=NucleusAccumbens.AdaptedfromPicciottoetal.NicotineTobRes.1999;1:S121-S125.a4bb2b2a44b2尼古丁乙酰膽堿受體尼古丁的中樞作用機制尼古丁在中樞神經(jīng)主要與位于腹側(cè)核

(VTA)的包含尼古丁乙酰膽堿受體受體的42亞單位結(jié)合尼古丁在VTA與42尼古丁乙酰膽堿受體結(jié)合,在伏核(nAcc)產(chǎn)生多巴胺（DA），產(chǎn)生獎賞效應(yīng)當(dāng)前第9頁\共有43頁\編于星期三\3點新型支氣管擴張劑當(dāng)前第10頁\共有43頁\編于星期三\3點改良的β2受體激動劑長效吸入型β2受體激動劑：每日使用一次茚達特羅(indacaterol)和卡莫特羅(carmoterol)茚達特羅：有效的小氣道擴張劑支氣管擴張作用超過24小時起效迅速無明顯副作用或耐藥現(xiàn)象長效吸入型支氣管擴張劑是治療COPD的主要手段改善COPD治療的一條“捷徑”是改良現(xiàn)有的支氣管擴張劑CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第11頁\共有43頁\編于星期三\3點茚達特羅擴張小氣道，快速起效在人肺切片中，使用卡巴膽堿收縮小氣道，然后給予茚達特羅等4種藥物，評估起效速度沙丁胺醇、福莫特羅和茚達特羅的起效時間分別為1.6、2.0和3分鐘，顯著快于沙美特羅（6.6分鐘）（P<0.05）時間（小時）氣道管腔面（最大擴張的比例%）Airwaylumensurface（%maximalrelaxation）JPharmacolExpTher2008;324:270–275沙美特羅福莫特羅茚達特羅沙丁胺醇4種藥物擴張小氣道的起效速度當(dāng)前第12頁\共有43頁\編于星期三\3點茚達特羅有效擴張小氣道給藥后第4、6小時，茚達特羅的擴張效果顯著優(yōu)于沙美特羅茚達特羅對小氣道的擴張作用可持續(xù)24小時時間（小時）對照組茚達特羅福莫特羅沙美特羅沙丁胺醇?xì)獾拦芮幻妫ㄖ委熐氨壤?）Airwaylumensurface（%pre-treatment）JPharmacolExpTher2008;324:270–275*與安慰劑比較P<0.05；#與沙美特羅比較，P<0.054種藥物擴張小氣道的持續(xù)時間當(dāng)前第13頁\共有43頁\編于星期三\3點吸入型抗膽堿能藥噻托溴銨：吸入型（每日一次）抗膽堿能藥COPD治療的重要進展長效吸入型毒蕈堿拮抗劑（開發(fā)中）阿地溴銨(aclidiniumbromide)格隆溴銨(glycopyrrolate)長效β2受體激動劑與長效吸入型毒蕈堿拮抗劑的支氣管擴張效應(yīng)可互相疊加正在開發(fā)：聯(lián)合吸入制劑、二者偶聯(lián)的單分子藥物CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第14頁\共有43頁\編于星期三\3點其它潛在支氣管擴張劑鉀通道開放劑離體試驗可擴張人支氣管Rho激酶抑制劑肌球蛋白輕鏈激酶抑制劑直接平滑肌肌球蛋白抑制劑CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第15頁\共有43頁\編于星期三\3點廣譜抗炎藥物當(dāng)前第16頁\共有43頁\編于星期三\3點磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑PDE4：中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達的最主要PDE選擇性PDE4抑制劑：羅氟司特(roflumilast)口服：可輕度改善肺功能，但不能顯著減少病情急性加重或改善生活質(zhì)量。因耐受性問題，使用劑量有限CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第17頁\共有43頁\編于星期三\3點羅氟司特可降低COPD患者痰液中炎性細(xì)胞數(shù)量與安慰劑相比，羅氟司特可顯著降低COPD患者痰中的嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量Thorax2007;62:1081–1087升高下降總體細(xì)胞計數(shù)嗜酸粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞絕對細(xì)胞計數(shù)（與基線相比的變化(%)安慰劑羅氟司特一項交叉研究，入選38例COPD患者，隨機分為兩組，分別給予羅氟司特給予0.5mg，qd和安慰劑。連續(xù)治療4周。安慰劑和羅氟司特組痰液中細(xì)胞的計數(shù)當(dāng)前第18頁\共有43頁\編于星期三\3點羅氟司特可改善COPD患者肺功能與安慰劑相比，羅氟司特可顯著改善COPD患者肺功能Thorax2007;62:1081–1087改善惡化治療前FEV1治療后FEV1FEV1（與基線相比的變化(ml)安慰劑羅氟司特一項交叉研究，入選38例COPD患者，隨機分為兩組，分別給予羅氟司特給予0.5mg，qd和安慰劑。連續(xù)治療4周。安慰劑和羅氟司特組肺功能比較當(dāng)前第19頁\共有43頁\編于星期三\3點NF-κB抑制劑核因子(NF)-κB調(diào)節(jié)CXCL8及其他趨化因子、TNF-α及其他炎癥細(xì)胞因子、MMP9的表達。COPD患者巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞中NF-κB處于被激活狀態(tài)抑制NF-κB的作用有多種途徑，而NF-κB激酶2

(IKK2)的小分子抑制物可能最有前景多種IKK2抑制劑正處于開發(fā)狀態(tài)，尚未用于COPD患者疑慮：長期抑制NF-κB是否導(dǎo)致免疫功能受損CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第20頁\共有43頁\編于星期三\3點磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制劑PI3K通過脂類第二信使調(diào)節(jié)細(xì)胞活動，包括固有和適應(yīng)性免疫反應(yīng)PI3K-γ抑制劑可能有抗炎癥作用PI3K-γ亞型參與中性粒細(xì)胞的募集和活化敲除PI3K-γ基因?qū)е轮行粤＜?xì)胞遷移和活化能力下降、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能受損PI3K-δ與炎癥基因表達有關(guān)幾種PI3K-δ或混合性PI3K-γ/δ抑制劑正在研發(fā)中CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第21頁\共有43頁\編于星期三\3點過氧化物酶增殖物激活受體（PPAR）激活劑PPAR屬類固醇受體超家族，亞型α、γ和δ表達廣泛PPAR-α和PPAR-δ激活可能有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用PPAR-γ激動劑，如曲格列酮(troglitazone)和羅格列酮(rosiglitazone)可抑制單核細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡提示它們可能有抗COPD炎癥作用COPD患者骨骼肌中PPAR-α表達下調(diào),且與肌無力有關(guān)提示PPAR-α激動劑如氯苯丁酯(clofibrate)可能有助于治療重癥患者的肌無力CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第22頁\共有43頁\編于星期三\3點蛋白酶拮抗劑當(dāng)前第23頁\共有43頁\編于星期三\3點開發(fā)思路具有彈性蛋白水解活性的金屬基質(zhì)蛋白酶(MMP)是藥物開發(fā)的靶點巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞釋放的MMP-9似乎是其中最主要的酶非選擇性MMP抑制劑如馬力馬司他(marimastat)則有明顯副作用可能需要開發(fā)亞型選擇性藥物，或采用吸入給藥CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第24頁\共有43頁\編于星期三\3點MMP-9/MMP-12雙重抑制劑可防止小氣道增厚AZ11557272（MMP-9/MMP-12雙重抑制劑）能防止暴露于煙草煙霧超過6個月的豚鼠的小氣道增厚安慰劑煙草煙草+AZ11557272給藥6個月后各組動物平均氣道厚度氣道厚度（微米）Thorax2007;62：706-713*與安慰劑組相比，P<0.05當(dāng)前第25頁\共有43頁\編于星期三\3點MMP-9/MMP-12雙重抑制劑可防止肺氣腫AZ11557272（MMP-9/MMP-12雙重抑制劑）能顯著減少暴露于煙草煙霧超過6個月的豚鼠的肺總量增加Thorax2007;62：706-713當(dāng)前第26頁\共有43頁\編于星期三\3點JApplPhysiol,2007,102:200-206JApplPhysiol,2007,102:1632-1639MMP真的是COPD的“元兇”?當(dāng)前第27頁\共有43頁\編于星期三\3點炎癥介質(zhì)拮抗劑當(dāng)前第28頁\共有43頁\編于星期三\3點脂質(zhì)拮抗劑COPD患者痰液和支氣管肺泡灌洗液中白三烯B4(LTB4)含量增加LTB4可趨化中性粒和淋巴細(xì)胞目前已有的針對LTB4主要受體——LTB4受體1(BLT1)的拮抗劑在臨床試驗中均無療效理論上，5-脂氧合酶抑制劑能阻斷內(nèi)源性LTB4產(chǎn)生開發(fā)安全高效的5-脂氧合酶抑制劑困難CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第29頁\共有43頁\編于星期三\3點細(xì)胞因子抑制劑腫瘤壞死因子(TNF)-α是COPD的一種關(guān)鍵介質(zhì)英夫利西(抗TNF-α單抗)對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和哮喘患者有效，但治療COPD效果不顯著研究提示接受抗TNF治療的COPD患者發(fā)生呼吸道癌癥和嚴(yán)重肺部感染的風(fēng)險升高研究中的細(xì)胞因子靶點：白介素(IL)-1β、IL-6和IL-17IL-6受體抗體tocilizumab，治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效,但尚未研究對COPD的療效CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第30頁\共有43頁\編于星期三\3點趨化因子拮抗劑CXC配體(CXCL)8的阻斷抗體可輕微改善COPD的呼吸困難癥狀CXCR1/2拮抗劑(ADZ8309)能抑制健康志愿者吸入內(nèi)毒素后出現(xiàn)的肺內(nèi)中性粒細(xì)胞炎癥COPD患者體內(nèi)的CXCR3配體CXCL9、10和11水平均升高，且表達CXCR3的T細(xì)胞數(shù)量增加提示，CXCR3可能成為新的藥物靶點COPD患者體內(nèi)CCL5水平升高，CCR5拮抗劑已用于治療艾滋病，有望在COPD患者中進行檢測CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第31頁\共有43頁\編于星期三\3點趨化因子拮抗劑CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第32頁\共有43頁\編于星期三\3點趨化因子與COPD的關(guān)系絕非簡單!當(dāng)前第33頁\共有43頁\編于星期三\3點轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）抑制劑TGF-β可能在COPD患者FEV1和活動能力進行性下降中起關(guān)鍵作用氧化應(yīng)激狀態(tài)或吸煙時,TGF-β被激活；COPD患者小氣道內(nèi)TGF-β相關(guān)基因表達上調(diào)TGF-β受體酪氨酸激酶(激動素受體樣激酶5)的小分子抑制劑SD-280已被開發(fā)，在哮喘模型中證實能抑制氣道纖維化CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第34頁\共有43頁\編于星期三\3點肺再生當(dāng)前第35頁\共有43頁\編于星期三\3點維A酸維A酸的作用肺臟發(fā)育過程中增加肺泡分隔逆轉(zhuǎn)彈性蛋白酶處理導(dǎo)致的組織學(xué)和生理學(xué)變化（僅在大鼠和小鼠中證實）人類6歲肺泡形成已停止，因此對于肺氣腫是否可逆尚存爭議臨床研究：全反式維A酸和9-順式維A酸治療肺氣腫患者6個月后，臨床指標(biāo)、患者健康狀態(tài)或CT掃描均無任何改善CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第36頁\共有43頁\編于星期三\3點干細(xì)胞人胚胎干細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞，后者可修復(fù)損傷肺泡。成人骨髓干細(xì)胞可能也適合肺部定植干細(xì)胞修復(fù)肺損傷的顧慮技術(shù)上：如何把干細(xì)胞移植到肺泡風(fēng)險：癌癥或畸胎瘤CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第37頁\共有43頁\編于星期三\3點逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)類固醇抵抗當(dāng)前第38頁\共有43頁\編