心臟瓣膜行業(yè)深度報(bào)告厚積薄發(fā)心臟瓣膜介入賽道初探

心臟瓣膜行業(yè)深度報(bào)告-厚積薄發(fā)心臟瓣膜介入賽道初探TAVR成為主動(dòng)脈瓣膜治療領(lǐng)域新寵主動(dòng)脈瓣膜疾病概覽心臟瓣膜病作為結(jié)構(gòu)性心臟病的重要組成，指四個(gè)心臟瓣膜（主動(dòng)脈瓣、肺動(dòng)脈瓣、二尖瓣及三尖瓣）中一個(gè)或多個(gè)出現(xiàn)損傷或缺陷。其中發(fā)生在主動(dòng)脈的心臟瓣膜病包括主動(dòng)脈狹窄和主動(dòng)脈反流。主動(dòng)脈瓣狹窄（AS）：AS是主動(dòng)脈瓣收窄阻礙血流從左心室到主動(dòng)脈，是一種進(jìn)展性心血管疾病。一旦出現(xiàn)癥狀，需要進(jìn)行外科換瓣術(shù)或介入換瓣術(shù)。若得不到及時(shí)治療，2年的生存率為50%左右，5年生存率僅為20%。主動(dòng)脈瓣反流（AR）：AR是主動(dòng)脈瓣閉合不完全導(dǎo)致心臟舒張時(shí)血液從主動(dòng)脈倒流入左心室。AS患者也經(jīng)常伴隨AR癥狀，單純性AR患者較少。若得不到及時(shí)治療，重度AR患者5年生存率僅為30%。經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)通過微創(chuàng)手段換瓣經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)（TAVR/TAVI）是針對(duì)主動(dòng)脈瓣膜疾?。ㄓ绕涫茿S）患者外科手術(shù)不耐受情況下的主要治療方法；TAVR作為一種介入治療技術(shù)，其最大特點(diǎn)是無需開胸、主要通過經(jīng)股入路完成主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)。TAVR定義及手術(shù)過程：傳統(tǒng)開胸手術(shù)需要在全身麻醉和體外循環(huán)支持下開胸?fù)Q瓣，30%-50%的主動(dòng)脈瓣膜病患者身體無法耐受。TAVR是指通過血管/心尖作為入路，將組裝完備的人工主動(dòng)脈瓣經(jīng)導(dǎo)管置入到病變的主動(dòng)脈瓣處，在功能上完成主動(dòng)脈瓣的置換。TAVR作為一種微創(chuàng)介入治療手段，具有手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)低、高?；颊吣褪苄詮?qiáng)的優(yōu)勢(shì)，目前已成為未來心臟瓣膜治療方法的發(fā)展趨勢(shì)。我國(guó)TAVR適應(yīng)癥已擴(kuò)展到手術(shù)低?；颊呶覈?guó)建議TAVR適合重度AS和單純性AR：根據(jù)《經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)中國(guó)專家共識(shí)（2022更新版）》，TAVR目前主要用于治療重度主動(dòng)脈瓣狹窄（AS）和單純性主動(dòng)脈瓣反流（AR）。相比2015年專家共識(shí)，標(biāo)準(zhǔn)極大放寬：1）重度AS定義主動(dòng)脈瓣口面積放寬至1.0cm2（原先為0.8cm2

）；2）年齡≥70歲的低危AS患者納入相對(duì)適應(yīng)證；3）60～70歲有機(jī)會(huì)得到TAVR治療；4）絕對(duì)適應(yīng)癥放寬至中高危；5）首次提出單純性AR適用，但目前國(guó)內(nèi)外仍缺乏足夠臨床證據(jù)，仍屬于超適應(yīng)癥使用。二尖瓣/三尖瓣治療領(lǐng)域初探：百舸爭(zhēng)流二尖瓣反流疾病概覽二尖瓣反流是發(fā)病率最高的心臟瓣膜性疾病。二尖瓣常見疾病可分為：二尖瓣反流（MR）及二尖瓣狹窄（MS），其中MR是一種可由多種病因?qū)е隆⒁允湛s期血流由左心室反流至心房為特征的瓣膜性心臟病。MR患者占所有二尖瓣反流疾病患者65%，約占所有心臟瓣膜疾病的50%，未經(jīng)治療的MR患者1年和5年死亡率分別為20%和50%。MR主要包括DMR（原發(fā)性二尖瓣反流）和FMR（功能性二尖瓣反流），其中FMR占MR總數(shù)的3/4。在臨床診療指南中依據(jù)Carpentier分型，根據(jù)二尖瓣活動(dòng)度將MR分為TypeⅠ(正常)、TypeⅡ(過度)和TypeⅢ(受限)。經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)及置換經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)（TMVr）：根據(jù)技術(shù)原理可以分為以下幾類：①經(jīng)導(dǎo)管緣對(duì)緣二尖瓣修復(fù)術(shù)（TEER），代表產(chǎn)品包括MitraClip和PASCAL系統(tǒng)；②經(jīng)導(dǎo)管間接二尖瓣環(huán)成形術(shù)（Carillon系統(tǒng)）；③經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣人工腱索的置入

（NeoChord）；④經(jīng)導(dǎo)管直接瓣環(huán)成形術(shù)（Cardioband系統(tǒng)和Mitralign）。經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)（TMVR）：類似TAVR，經(jīng)外周血管或者經(jīng)心尖途徑，將人工瓣膜錨定在二尖瓣的病變位置。縱覽全球二尖瓣修復(fù)/置換治療領(lǐng)域，TEER是最早實(shí)現(xiàn)廣泛商業(yè)化植入的技術(shù)。雅培的MitraClip和愛德華的PASCAL均已拿到FDA注冊(cè)證，但適應(yīng)癥人群不足，需要對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)格篩選；TMVR可以幾乎應(yīng)對(duì)所有病變，但技術(shù)尚未成熟、安全性較低、臨床數(shù)據(jù)不足。TMVR技術(shù)一旦突破可大量彌補(bǔ)MR患者治療空白。中國(guó)二尖瓣反流病患者人數(shù)及市場(chǎng)空間預(yù)測(cè)外科手術(shù)僅能覆蓋需要手術(shù)干預(yù)治療人群的0.5%。據(jù)推斷，我國(guó)成人中度及以上MR人群數(shù)量超過1700萬人，需要手術(shù)干預(yù)治療人群超過700萬人，而外科手術(shù)由于風(fēng)險(xiǎn)大，技術(shù)壁壘高，每年僅能覆蓋4萬人，有巨大市場(chǎng)缺口。中國(guó)2025年TMV介入市場(chǎng)規(guī)模約17億元。我國(guó)經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入治療市場(chǎng)預(yù)計(jì)將從2021年的人民幣3900萬元增加至2025年的人民幣17.35億元，2021年至2025年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為156.8%，而2030年的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入治療市場(chǎng)預(yù)計(jì)將達(dá)到人民幣89.43億元。技術(shù)特征決定TAVR產(chǎn)品核心競(jìng)爭(zhēng)力不同TAVR產(chǎn)品的技術(shù)路徑不同TAVR產(chǎn)品所采用的技術(shù)路徑不同。按照瓣葉材質(zhì)可分為豬心包和牛心包；按照手術(shù)入路可分為經(jīng)股、經(jīng)心尖、經(jīng)鎖骨下動(dòng)脈/腋動(dòng)脈、經(jīng)主動(dòng)脈和經(jīng)勁動(dòng)脈；按照膨脹機(jī)制可分為自膨脹式、球囊擴(kuò)張式、機(jī)械膨脹式和其他。瓣膜材質(zhì)：牛心包材質(zhì)是TAVR主流瓣膜發(fā)展趨勢(shì)：從最早的機(jī)械瓣（A-C：包括雙葉瓣、斜碟瓣、球籠瓣），到生物瓣（D-F）再到最新的介入瓣（G、H），心臟瓣膜經(jīng)歷了三代技術(shù)革新。置入機(jī)械瓣后需終生進(jìn)行抗凝治療，且有血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)；生物瓣膜其有較好的生物相容性，只需短期抗凝，血流動(dòng)力學(xué)性能更為優(yōu)良，但容易出現(xiàn)鈣化、破損以及撕裂等問題。評(píng)價(jià)生物瓣膜最重要的兩個(gè)指標(biāo)：良好的耐久性和優(yōu)異的血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)。牛心包的耐久性和血流動(dòng)力學(xué)更強(qiáng)。按照瓣膜材質(zhì)分類，生物瓣可分為豬心包瓣和牛心包瓣。與豬心包瓣相比，牛心包瓣的耐久性及血液動(dòng)力學(xué)性能較好，降低了術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(jì)，牛心包已主導(dǎo)全球TAVR市場(chǎng)（超過55%市場(chǎng)份額）和幾乎整個(gè)全球SAVR市場(chǎng)。器械入路：經(jīng)股入路最受市場(chǎng)青睞經(jīng)股動(dòng)脈是TAVR主流入路。目前市面上TAVR的主流入路為經(jīng)股動(dòng)脈方法，截止2018年全球已完成40萬例TAVR手術(shù)中，大約95%是經(jīng)股，其余僅占5%。經(jīng)股入路具有創(chuàng)傷小、避免手術(shù)切口等優(yōu)點(diǎn)，因此成為大多數(shù)醫(yī)生的首選方法。當(dāng)周邊血管條件不夠時(shí)，可考慮經(jīng)心尖入路（TA）。雖然TA路徑較短，但更可能造成感染，死亡和并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。由于TA市場(chǎng)過小，曾獲CE批準(zhǔn)的Medtronic和JenaValve的TAVR產(chǎn)品均在2016年前后退出市場(chǎng)。研發(fā)更細(xì)的輸送系統(tǒng)是攻堅(jiān)難題。主流的輸送系統(tǒng)尺寸是14F-22F，降低輸送系統(tǒng)尺寸可以降低血管并發(fā)癥，同時(shí)可以滿足不能經(jīng)股介入的患者的診療需求，目前中國(guó)約有10%的ssAS（重度有癥狀性主動(dòng)脈瓣狹窄）患者不能經(jīng)股動(dòng)脈。更細(xì)的輸送系統(tǒng)天然伴隨瓣膜尺寸壓縮和收納等一系列工程學(xué)難題，也是各廠家諸多研發(fā)難題之一。膨脹機(jī)制：球擴(kuò)瓣vs自膨瓣，臨床需求占主導(dǎo)一項(xiàng)Meta分析及諸多研究比較了球擴(kuò)瓣(SAPIEN)和自擴(kuò)瓣(Evolut/ACURATEne/PORTICO)的臨床結(jié)局，患者術(shù)后中期結(jié)果差異很小。球擴(kuò)瓣的瓣周漏和房室傳導(dǎo)阻滯表現(xiàn)較好，自擴(kuò)瓣的瓣膜-患者不匹配率較低。從臨床經(jīng)驗(yàn)來看，球擴(kuò)瓣對(duì)年輕患者TAVR日后冠脈處理更有利，而針對(duì)Type0二葉瓣(BAV)、鈣化很輕的主動(dòng)脈瓣病變，自膨瓣膜可能更合適。隨著可回收系統(tǒng)支持自膨瓣回收及重定位，自膨瓣的地位有待進(jìn)一步提升。我國(guó)TAVR即將迎來加速擴(kuò)張期TAVR有望取代SAVR成為主流SAVR（SurgicalAortic-ValveReplacement）外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)，是指通過開胸手術(shù)治療嚴(yán)重主動(dòng)脈狹窄的療法。由于SAVR存在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高、高齡患者難以耐受等缺點(diǎn)，TAVR最早成為SAVR不耐受患者的選擇；隨著TAVR技術(shù)不斷成熟和發(fā)展、微創(chuàng)理念深入人心，TAVR也逐漸被臨床嘗試向低齡患者拓展或超適應(yīng)癥使用。TAVR本質(zhì)上是血管介入手術(shù)。不同于SAVR作為一種標(biāo)準(zhǔn)的外科開胸手術(shù)，TAVR本質(zhì)上是血管介入手術(shù)，是一種僅通過股動(dòng)脈（經(jīng)股入路）穿刺并可實(shí)現(xiàn)瓣膜置換的微創(chuàng)手術(shù)。術(shù)中患者很少發(fā)生出血，術(shù)后恢復(fù)速度快，更符合國(guó)際推崇的微創(chuàng)理念。TAVR在臨床上的實(shí)際應(yīng)用也多由心血管外科或心內(nèi)科醫(yī)師來完成。多學(xué)科配合是TAVR早期起量的必備條件一臺(tái)TAVR的完成需要多學(xué)科配合。TAVR是一種復(fù)雜、高風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)，其開展需心內(nèi)科、心外科、影像科、麻醉科等多學(xué)科的協(xié)同配合，因此很有必要建立一支多學(xué)科心臟團(tuán)隊(duì)（multipledisciplinaryheartteam，MDHT）。一個(gè)完整的心臟瓣膜團(tuán)隊(duì)包括心血管內(nèi)科醫(yī)生團(tuán)隊(duì)、影像評(píng)估醫(yī)生團(tuán)隊(duì)、瓣膜病介入醫(yī)生團(tuán)隊(duì)、心血管外科手術(shù)醫(yī)生團(tuán)隊(duì)、麻醉科醫(yī)生團(tuán)隊(duì)、護(hù)理團(tuán)隊(duì)及術(shù)后康復(fù)團(tuán)隊(duì)。MDHT組建后的人員協(xié)作質(zhì)量直接決定了TAVR前期手術(shù)質(zhì)量，若團(tuán)隊(duì)配合不好會(huì)直接影響該中心的起步以及TAVR后續(xù)起量。TAVR短期放量受限于國(guó)內(nèi)術(shù)者教育TAVR學(xué)習(xí)曲線較長(zhǎng)。實(shí)施一例完整的TAVR手術(shù)相比傳統(tǒng)的SAVR臨床路徑有很大區(qū)別，其中最難的學(xué)習(xí)門檻在于超聲影像評(píng)估。主要術(shù)者對(duì)超聲切面的理解以及和超聲團(tuán)隊(duì)的合作是TAVR能否在未來繼續(xù)順利開展TAVR的重要決定因素。TAVR例數(shù)過百是成熟標(biāo)志。一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)395家醫(yī)院約4.3萬例TAVR手術(shù)的TVT注冊(cè)研究分析表明，第1例至第100例的結(jié)果差異最為明顯；2017年AATS/ACC/SCAI/STS專家共識(shí)，對(duì)新的TAVR項(xiàng)目提出了具體建議：介入心臟病專家要有≥100例TAVR經(jīng)驗(yàn)（其中50例為主要術(shù)者）才能保證一定質(zhì)量的臨床結(jié)局。全球瓣膜行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)及我國(guó)標(biāo)的介紹愛德華生命科學(xué)：TAVR先驅(qū)，全球龍頭愛德華開創(chuàng)TAVR治療先河。愛德華生命科學(xué)公司（EdwardsLifesciences）是全球TAVR治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者。愛德華于2004年收購初創(chuàng)公司PercutaneousValveTechnologies（PVT）后，PVT瓣膜演變?yōu)閻鄣氯A第一代產(chǎn)品SAPIEN。SAPIEN于2007年首次獲得CE批準(zhǔn)，隨后于2011年首次獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，正式開創(chuàng)了TAVR商業(yè)化時(shí)代。SAPIEN3于2020年在中國(guó)獲批，成為行業(yè)標(biāo)桿。愛德華最新產(chǎn)品SAPIEN3于2020年6月在中國(guó)獲批上市。SAPIEN系列產(chǎn)品核心特點(diǎn)是：1）通過球囊導(dǎo)管擴(kuò)張方式撐開瓣膜成型；2）需要原有瓣膜鈣化提供徑向支撐力，形成環(huán)中瓣。SAPIEN系列是球擴(kuò)瓣的行業(yè)標(biāo)桿級(jí)別，全球市場(chǎng)占比60%，2021年凈銷售額3.4億美元，年植入量超過10萬例。美敦力：開辟自膨瓣膜體系，緊跟愛德華步伐通過收購成為全球第二大TAVR玩家。2009年美敦力