化療后骨髓抑制的處理與預(yù)防

（優(yōu)選）化療后骨髓抑制的處理與預(yù)防當(dāng)前第1頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)發(fā)病機(jī)制化療生長活躍細(xì)胞腫瘤細(xì)胞骨髓造血干細(xì)胞皮膚及附屬器子宮內(nèi)膜卵巢抑制消化道粘膜當(dāng)前第2頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)拓泊替康紫杉類鉑類烷化劑氮芥環(huán)磷酰胺VP16紫杉醇多西紫杉醇順鉑卡鉑順鉑稍弱卡鉑強(qiáng)，鬼臼毒素不謙讓，紫杉不若烷劑狠，拓泊替康堪稱王。鬼臼毒素藥物常見藥物當(dāng)前第3頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)不同藥物的骨髓抑制各不相同藥物抑制最重d恢復(fù)時(shí)間dMTX7-1414-21CTX7-1421-28Taxol8-1115-215-Fu9-1421-30VP-1610-1416-21IFO10-2021-35DDP18-2321-40Docetaxel5-8Carboplatin21-28當(dāng)前第4頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)分級

(據(jù)WHO化療毒副作用分級標(biāo)準(zhǔn))血液學(xué)0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血紅蛋白(g/L)≥11095～10980～9465～79<65白細(xì)胞(×109/L)≥4.03～3.92.0～2.91.0～1.9<1.0粒細(xì)胞(×109/L)≥2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.9<0.5血小板(×109/L)≥10075～9950～7425～49<25出血無瘀點(diǎn)輕度出血明顯失血嚴(yán)重失血當(dāng)前第5頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)特點(diǎn)粒細(xì)胞化療停藥后一周，至停藥10-14日達(dá)到最低點(diǎn)，在低水平維持2-3天后緩慢回升，至第21-28天恢復(fù)正常，呈U型

血小板

紅細(xì)胞比粒細(xì)胞降低出現(xiàn)稍晚，也在兩周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留時(shí)間較短即迅速回升，呈V型出現(xiàn)的時(shí)間更晚當(dāng)前第6頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)臨床表現(xiàn)粒細(xì)胞減少血小板減少紅細(xì)胞減少感染出血貧血當(dāng)前第7頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)骨髓抑制的嚴(yán)重危害性中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（FN）化療骨髓抑制——中性粒細(xì)胞減少復(fù)雜難治的感染延長住院時(shí)間、增加治療費(fèi)用死亡JournaloftheNationalComprehensiveCancerNetwork|Volume3Number4|July2005最擔(dān)心的事當(dāng)前第8頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)何謂發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（FN）？NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)?MyeloidGrowthFactorsVersion2.2013患者單次體溫大于38.3℃體溫大于38℃持續(xù)1h以上ANC低于0.5x109/L或ANC低于1.0x109/L，但是48h內(nèi)將低于0.5x109/L當(dāng)前第9頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)中性粒細(xì)胞減少是發(fā)生感染的主要危險(xiǎn)因素蘇華芳,等..實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志.2007;109-111.文細(xì)毛,等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2005;15(1):96-99.50%～77%的白血病患者出現(xiàn)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞不同程度的減少中性粒細(xì)胞數(shù)減少是惡性血液病患者全身感染的主要危險(xiǎn)因素

惡性血液病患者醫(yī)院全身染危險(xiǎn)因素分析

因素OR值(95%CI)P值住院時(shí)間>30天4.667(1.906-11.426)<0.001中性粒細(xì)胞<2.0×109/L7.875(2.228-27.836)<0.001應(yīng)用廣譜抗生素>1周9.036(3.437-23.752)<0.001動靜脈置管≥2天4.500(1.615-12.541)0.004回顧調(diào)查582例住院惡性血液病患者，對其中30例醫(yī)院血流感染患者進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示：住院時(shí)間>30天、中性粒細(xì)胞減少、不合理使用抗生素、動靜脈插管與惡性血液病患者全身感染有關(guān)當(dāng)前第10頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)粒缺患者的感染率顯著高于非粒缺患者李佩文,等.2005;5(11):40-42.HuangXJ,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents26S(2005)S128-S132.對415例次血液病住院患者進(jìn)行回顧性調(diào)查分析。結(jié)果顯示：中性粒細(xì)胞數(shù)<0.5×109/L組感染率顯著高于中性粒細(xì)胞數(shù)≥1.0×109/L組感染率=感染例次數(shù)/病人例次數(shù)16.03(21/131)29.60(37/125)91.82(146/159)0204060801001.0～1.50.5～1.00～0.5中性粒細(xì)胞數(shù)(×109/L)感染率(%)組間比較,P<0.05當(dāng)前第11頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)粒缺患者的死亡率顯著高于非粒缺患者LinMY,etal.AntimicrobAgentsChemother.2008;52(9):3188-94.中性粒細(xì)胞數(shù)（×109/L）OR值(95%CI)P值<0.1(與>0.5相比)6.00(3.09-11.67)<0.010.1-0.5(與>0.5相比)9.89(4.24-23.1)<0.01回顧調(diào)查2001~2006年美國1523例菌血癥患者，對其進(jìn)行二變量協(xié)方差分析。結(jié)果顯示：與中性粒細(xì)胞數(shù)>0.5×109/L的患者相比，中性粒細(xì)胞數(shù)≤0.5×109/L患者的死亡率顯著增加。1523例菌血癥患者死亡率的二變量協(xié)方差分析當(dāng)前第12頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)

IDSA指南要求，一旦診斷粒缺伴發(fā)熱，須2h內(nèi)進(jìn)行治療，因?yàn)樵诹＜?xì)胞缺乏患者中感染可能進(jìn)展非?？?。在FN致死的患者群體中，

2小時(shí)后接受治療的患者占86%發(fā)熱FN是腫瘤急癥第一位2010MDAndersonCancerCenter當(dāng)前第13頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)三大指南推薦：FN風(fēng)險(xiǎn)>20%的方案需要CSF的支持CACA/CSCO？當(dāng)前第14頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)NCCN指南FN高度風(fēng)險(xiǎn)的化療方案

當(dāng)前第15頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)

初級預(yù)防：評估患者化療發(fā)生FN的風(fēng)險(xiǎn)，若發(fā)生FN風(fēng)險(xiǎn)>20%，則需預(yù)防性使用CSF。發(fā)生FN風(fēng)險(xiǎn)在10%-20%風(fēng)險(xiǎn)因素評估后考慮使用CSF。次級預(yù)防：對先前化療周期進(jìn)行評估，如果前一周期發(fā)生患者FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件，則下一周期需預(yù)防性使用G-CSF。保證足劑量足療程標(biāo)準(zhǔn)化療。治療使用：如果患者預(yù)防性使用了PEG-G-CSF不推薦再使用CSF。G-CSF的應(yīng)用情況當(dāng)前第16頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)G-CSF最佳的使用時(shí)間點(diǎn)

——預(yù)防性使用效果最佳當(dāng)前第17頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)聚乙二醇化G-CSFG-CSF蛋白PEG-rhG-CSFG-CSF蛋白PEG分子量18.8KDa

清除途徑

腎臟中性粒細(xì)胞介導(dǎo)

半衰期3.5h38.8KDa中性粒細(xì)胞介導(dǎo)47h聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子當(dāng)前第18頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)Mey

U,et

al.Support

Cancer

Care

2007;15(7):877-884PEG-rhG-CSF——按需動員平穩(wěn)升白保護(hù)骨髓PEG-rhG-CSF由中性粒細(xì)胞表面的G-CSF受體介導(dǎo)清除血藥濃度的自我調(diào)節(jié)，按需動員，平穩(wěn)升白。每天注射G-CSF后ANC水平搖擺不定當(dāng)前第19頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)PEG-rhG-CSF支持

劑量密集型R-CHOP-14化療方案Ⅱ50例DLBCL接受了R-CHOP-14方案的治療方案：第1天利妥昔單抗(375mg/m2)

第2天CHOP(標(biāo)準(zhǔn)劑量)

第3天聚乙二醇化G-CSF(6mg)結(jié)果：化療按時(shí)率：92%CTX和ADM劑量強(qiáng)度：95%4度粒缺周期數(shù)：19%發(fā)熱性粒缺周期數(shù)：4%；患者比例：16%BrusamolinoE,etal.Haematologica2006;91:496當(dāng)前第20頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)治療延遲BrusamolinoE,etal.Haematologica2006;91:496當(dāng)前第21頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)脂質(zhì)體磷脂雙分子層鹽酸多柔比星PEG包覆90nm藥物在到達(dá)腫瘤組織前保持脂質(zhì)體形態(tài)

保持藥物穩(wěn)定性PEG修飾的脂質(zhì)體可逃避免疫系統(tǒng)延長循環(huán)時(shí)間新型藥物來降低骨髓抑制的發(fā)生當(dāng)前第22頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)PLDvs.多柔比星：其他不良反應(yīng)的發(fā)生率O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.當(dāng)前第23頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)FN臨床處置血常規(guī)qd肝腎功能、血電解質(zhì)大、小便常規(guī)血培養(yǎng)（至少2次）或其他培養(yǎng)（尿、糞、咽拭子、皮膚破損、CSF等）胸片或胸部CT，腹部CT等脈氧監(jiān)測當(dāng)前第24頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)已發(fā)生FN患者的風(fēng)險(xiǎn)評估低?；颊?/p>

口服抗生素；可在門診短期觀察；住院時(shí)間短高?；颊?/p>

靜脈抗生素治療；需住院治療；住院時(shí)間長當(dāng)前第25頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)MASCC風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)評分特征分值粒缺伴發(fā)熱，無明顯癥狀或癥狀較輕5無低血壓（收縮壓>90mmHg）5無COPD4實(shí)體腫瘤，或血液腫瘤且無霉菌感染史4不伴有需靜脈補(bǔ)液的脫水癥狀3粒缺伴發(fā)熱，癥狀明顯3無需入院治療3年齡<60歲2MASCC：多國癌癥支持治療學(xué)會高風(fēng)險(xiǎn)患者：MASCC評分<21分，應(yīng)及早入院給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療低風(fēng)險(xiǎn)患者：MASCC評分≥21分，應(yīng)口服給藥/門診經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療當(dāng)前第26頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)NCCN定義的危險(xiǎn)因素高危：符合以下任何一條低危：無任何高危因素，且符合以下大多數(shù)情況住院期間出現(xiàn)發(fā)熱嚴(yán)重的合并癥或存在臨床上疾病不穩(wěn)定狀態(tài)預(yù)期粒缺時(shí)間長（>7天）肝腎功能不全（轉(zhuǎn)氨酶升高5倍以上或肌酐清除率<30ml/min）腫瘤進(jìn)展有臨床表現(xiàn)的肺炎或其他感染過去2月內(nèi)應(yīng)用阿來組單抗?度口腔炎MASCC評分<21分院外發(fā)生發(fā)熱沒有需要住院治療或密切觀察的急性合并疾病預(yù)計(jì)粒缺持續(xù)時(shí)間較短（<7天或更短）體力狀況良好，ECOG0-1分無肝功能損傷無腎功能損傷MASCC評分≥21分可考慮院外口服抗感染治療或住院必需住院靜脈抗感染治療當(dāng)前第27頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)當(dāng)前第28頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)血小板減少處理方法TPO減少單采血小板的輸入量和夠縮短血小板降低持續(xù)

的時(shí)間白介素

用于實(shí)體瘤、非髓系白血病化療后Ⅲ、Ⅳ度血小板

減少癥的治療血小板輸注輸注單采血小板能迅速提升血小板數(shù)量，從而防止在血小板最低階段出血的發(fā)生；如果患者有3度血小板減少而且有出血傾向，則應(yīng)輸注單采血小板；如果患者為4度血小板減少，無論有無出血傾向，均應(yīng)使用新鮮冰凍血漿：補(bǔ)充凝血因子當(dāng)前第29頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)30腫瘤相關(guān)性貧血

腫瘤相關(guān)性貧血的發(fā)生是多重因素參與的，這些因素包括：腫瘤相關(guān)的出血，腫瘤骨髓侵犯，溶血，營養(yǎng)不良，鐵代謝異常，腎臟功能損傷，化療放療引起的骨髓抑制等?？蓪?dǎo)致白細(xì)胞、血小板減少的抗腫瘤藥物大多會同時(shí)引起貧血，但貧血的出現(xiàn)相對緩慢，多為慢性貧血。當(dāng)前第30頁\共有32頁\編于星期五\4點(diǎn)31腫瘤相關(guān)性貧血的治療原則1）輸血：是治療貧血的傳統(tǒng)方法，通常用于Hb＜80g/L的患者?？煽焖偬嵘鼿b水平，能迅速減輕癥狀，消除或