間變性淋巴瘤激酶突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌治療現(xiàn)狀及展望演示文稿

間變性淋巴瘤激酶突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌治療現(xiàn)狀及展望演示文稿當(dāng)前第1頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)目錄非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化治療及分子靶向治療研究ALK的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展史及ALK陽(yáng)性NSCLC流行病學(xué)特征克唑替尼的作用機(jī)制及臨床數(shù)據(jù)4.克唑替尼在非小細(xì)胞肺癌中的耐藥性及應(yīng)對(duì)策略當(dāng)前第2頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)個(gè)體化治療是指以標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)記物來(lái)識(shí)別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長(zhǎng)的基因或基因譜，以此確定針對(duì)特異性靶點(diǎn)的治療方法

。分子靶向治療開(kāi)啟了非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化治療的新時(shí)代1.非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化治療:

一種新思路當(dāng)前第3頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)NSCLC的致癌驅(qū)動(dòng)因子。當(dāng)前第4頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)EGFR基因突變檢測(cè)開(kāi)創(chuàng)了肺腺癌個(gè)體化治療的新時(shí)代

當(dāng)前第5頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)*不吸煙指<100支煙；少吸煙指戒煙≥15年和吸煙≤10包年**最大6個(gè)周期；易瑞沙進(jìn)展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療卡鉑(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**

入組患者IIIB/IV期NSCLC具有可測(cè)量病灶既往未接受化療年齡≥18歲腺癌不吸煙或少吸煙*生存預(yù)期≥12周PS0-2終點(diǎn)主要終點(diǎn)：PFS(非劣效性)次要終點(diǎn)緩解率總生存生活質(zhì)量疾病相關(guān)癥狀安全性和耐受性探索性終點(diǎn)生物標(biāo)記物易瑞沙250mg/dIPASS:里程碑式的研究71.2%47.3%1.1%23.5%當(dāng)前第6頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)當(dāng)前第7頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)MokTS,etal.NEJM2009;361:947-957.吉非替尼卡鉑/紫杉醇突變陽(yáng)性患者突變陰性患者23.5%47.3%71.2%1.1%IPASS研究當(dāng)前第8頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)NSCLC的分子靶向治療藥物進(jìn)展小分子表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼(Gefitinib)；厄羅替尼(Erlotinib)；?？颂婺峥笶GFR的單抗：西妥昔單抗(Cetuximab)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑：Bevacizumab(Avastin)抗人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）:赫賽汀間變性淋巴瘤激酶（ALK）及c-Met、ROS-1多重抑制劑：克唑替尼當(dāng)前第9頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)2.ALK的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展史及ALK陽(yáng)性NSCLC

流行病學(xué)特征

當(dāng)前第10頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是繼EGFR基因突變后在NSCLC中發(fā)現(xiàn)的又一具有針對(duì)性靶向藥物治療的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因。針對(duì)ALK融合基因的靶向治療藥物-克唑替尼，是肺腺癌個(gè)體化治療方面的又一重要發(fā)現(xiàn)，極大改善了該亞型患者的預(yù)后。當(dāng)前第11頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)在淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)ALKALK

最早是在間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL)的一個(gè)亞型中被發(fā)現(xiàn)的，因此定名為間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）。

ALK融合到核磷蛋白的N-末端部分(NPM-ALK)導(dǎo)致組成性激活。Morrisetal.,Science1994;263:1281-1284Mathewetal.Blood1997;89:1678-1685當(dāng)前第12頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)以克唑替尼進(jìn)行個(gè)體化治療:研發(fā)歷程部分緩解：ALK+非小細(xì)胞肺癌,在ALCL中發(fā)現(xiàn)NPM-ALK融合PROFILE1001:

首次用于患者發(fā)現(xiàn)克唑替尼20062005200919942007在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK

融合201020112008克唑替尼被FDA批準(zhǔn)優(yōu)先審評(píng)(2011年5月)克唑替尼獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)(2011年8月)當(dāng)前第13頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)ALK陽(yáng)性NSCLC流行病學(xué)特征研究結(jié)果顯示EML4-ALK

融合出現(xiàn)在大約3-5%的非小細(xì)胞肺癌中，具體因研究的人群和使用的ALK

檢測(cè)方法的不同而有所差別。多見(jiàn)于非吸煙、較年輕的腺癌患者。通常情況下，EML4-ALK

融合與EGFR

突變或KRAS

突變相互排斥，但也有報(bào)告發(fā)現(xiàn)EML4-ALK

融合與這些突變共存的病例。其組織學(xué)特點(diǎn)以產(chǎn)生粘液為特征，在西方人多為含印戒細(xì)胞的實(shí)性生長(zhǎng)方式，而在亞洲人多以腺泡狀生長(zhǎng)方式。當(dāng)前第14頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)

3.克唑替尼的作用機(jī)制和臨床數(shù)據(jù)當(dāng)前第15頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)作用機(jī)制:競(jìng)爭(zhēng)性ATP抑制劑主要靶點(diǎn):ALK、c-Met、ROS12011年8月26日美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌克唑替尼在ALKATP結(jié)合部位Pfizer,dataonfile當(dāng)前第16頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)克唑替尼的作用機(jī)制配體ALK受體細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)正常ALK信號(hào)細(xì)胞外永久擴(kuò)增和凋亡抑制細(xì)胞外克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白病理性

ALK信號(hào)克唑替尼

作用模式

配體與ALK結(jié)合后，擴(kuò)增和存活由于與EML4融合，ALK激酶區(qū)異常激活Pleiotrophin?

Midkine?當(dāng)前第17頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)00%20%40%60%80%100%總生存期(年)1234

ALK

克唑替尼

(n=30)

ALK

對(duì)照

(n=23)存活中位數(shù),月

NR

6

1年存活率,%

70

44

WT/WT對(duì)照

(n=125)1147二線/三線克唑替尼2年存活率,%

55

12

32HR=0.49,p=0.02Shawetal.,ASCO2011;Abs#7507克唑替尼組與對(duì)照組（未使用克唑替尼）在ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的存活比較當(dāng)前第18頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)NCCN指南將ALK與EGFR共同列入NSCLC指導(dǎo)治療當(dāng)前第19頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)4.克唑替尼在非小細(xì)胞肺癌中的耐藥性及應(yīng)對(duì)策略當(dāng)前第20頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)克唑替尼的耐藥性概述治療最終會(huì)產(chǎn)生耐藥性耐藥機(jī)制可能是多樣的ALK融合基因拷貝數(shù)增加旁路的激活可造成ALK信號(hào)短路、或致癌基因依賴丟失

（如EGFR、IGF-1R、MET)-腫瘤的異質(zhì)性克唑替尼的耐藥性和不同耐藥機(jī)制發(fā)生頻率尚待研究耐藥性可能存在于局部克隆而非整體，

克唑替尼在疾病進(jìn)展后可能仍然有臨床效果當(dāng)前第21頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)克服ALK+NSCLC獲得性耐藥的策略第二代ALK抑制劑

LDK378、AP261113和CH5424802的前期臨床數(shù)據(jù)顯示這些藥物對(duì)于克唑替尼耐藥的患者仍具有活性。第二代ALK抑制劑對(duì)于仍依賴ALK信號(hào)通路作為驅(qū)動(dòng)基因的腫瘤也許是最佳選擇。合理的聯(lián)合治療或化療對(duì)于尚存在信號(hào)旁路激活所導(dǎo)致的耐藥，聯(lián)合其他信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制劑有可能改善療效。具有前景的包括：ALK抑制劑聯(lián)合熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑/MEK抑制劑/mTOR抑制劑/EGFR抑制劑。當(dāng)前第22頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)

肺原發(fā)印戒細(xì)胞癌(SRC)臨床病例分享當(dāng)前第23頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)前言

印戒細(xì)胞癌（SRC）是一種特殊類型的粘液分泌型腺癌，常發(fā)生于胃腸道、乳腺、膀胱等部位，而肺臟原發(fā)的SRC卻非常罕見(jiàn)，國(guó)外報(bào)道占肺腺癌的0.14-1.9%，目前國(guó)內(nèi)只有屈指可數(shù)的散在個(gè)案報(bào)道。當(dāng)前第24頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)前言原發(fā)于肺的SRC于1973年由日本學(xué)者首次提出，但多年來(lái)在該病的認(rèn)識(shí)僅限于其臨床罕見(jiàn)，惡性度高，易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。由于對(duì)常規(guī)的放化療均不敏感，至今尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化療方案。當(dāng)前第25頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)前言對(duì)于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），針對(duì)特定的靶點(diǎn)開(kāi)展個(gè)體化治療已成為現(xiàn)實(shí)，EML4-ALK融合基因于2007年開(kāi)始見(jiàn)諸NSCLC相關(guān)研究報(bào)告，并成為近年靶向研究的新寵。2012NCCN-NSCLC指南提出，對(duì)于晚期腺癌、大細(xì)胞癌、NSCLCNOS的患者推薦進(jìn)行ALK檢測(cè)，對(duì)于ALK陽(yáng)性的NSCLC患者，一線可選擇克唑替尼。當(dāng)前第26頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)前言國(guó)外研究對(duì)EML4-ALK融合基因陽(yáng)性的肺癌患者的病理學(xué)特征進(jìn)行了亞組分析，發(fā)現(xiàn)伴有印戒細(xì)胞組織是其病理學(xué)特征之一。換而言之，原發(fā)于肺的SRC患者中，EML4-ALK融合基因陽(yáng)性的比例較高，由此點(diǎn)燃了國(guó)內(nèi)外學(xué)者治療肺原發(fā)SRC的希望，引導(dǎo)了一條新的探索之路。下面通過(guò)回顧我科一例確診肺原發(fā)SRC患者的臨床資料,加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，了解相關(guān)進(jìn)展動(dòng)態(tài)。當(dāng)前第27頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)

1、病歷摘要2、輔助檢查3、診治經(jīng)過(guò)4、病歷討論當(dāng)前第28頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)病歷摘要患者男性，43歲。主訴：咳嗽2個(gè)月，喘憋1周?，F(xiàn)病史:患者入院2個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，抗炎止咳無(wú)效，1周前活動(dòng)后出現(xiàn)喘憋，門診CT報(bào)右肺中葉團(tuán)塊影及雙側(cè)胸腔積液，心包積液。為進(jìn)一步診治入院。病程中患者無(wú)發(fā)熱，無(wú)胸痛及咳血，無(wú)發(fā)作性喘息。當(dāng)前第29頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)

2012-06-27肺CT當(dāng)前第30頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)輔助檢查經(jīng)纖維支氣管鏡活檢病理：結(jié)合免疫組化TTF-1（+）CK7（+）,CK20（-），診斷為肺印戒細(xì)胞癌，其中印戒細(xì)胞比例占70%。當(dāng)前第31頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)病歷摘要既往史:體健。因擬出國(guó)一月前外院行胃鏡及腸鏡檢查未見(jiàn)異常。個(gè)人史：不吸煙，無(wú)不良嗜好。家族史：否認(rèn)家族腫瘤病史。查體:神清，雙下肺呼吸音減弱，心律齊，心音低鈍，腹軟，雙下肢輕度浮腫。當(dāng)前第32頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)輔助檢查胸水涂片病理學(xué)檢查找到惡性瘤細(xì)胞。心包積液涂片找到惡性瘤細(xì)胞。PET/CT示右肺門高代謝團(tuán)塊影，考慮肺癌；縱隔及雙肺門多發(fā)淋巴結(jié)腫大，代謝增高，傾向轉(zhuǎn)移；多發(fā)骨鹽代謝旺盛灶，考慮惡性骨轉(zhuǎn)移。當(dāng)前第33頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)入院診斷肺原發(fā)印戒細(xì)胞癌T3N3M1IV期縱隔、雙肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)移惡性胸腔積液惡性心包積液當(dāng)前第34頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)診療經(jīng)過(guò)遵循NCCN指南，行組織EGFR基因突變檢測(cè)，19、21外顯子均為野生型，再行ALK基因突變檢測(cè)，2013-07-20北京協(xié)和醫(yī)院病理科雙色分離探針熒光原位雜交（FISH）法檢測(cè)EML4-ALK基因突變陽(yáng)性。當(dāng)前第35頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)診療經(jīng)過(guò)在此期間，積極對(duì)癥支持，胸腔及心包積液穿刺引流，但病情迅速惡化，惡性漿膜腔積液增長(zhǎng)迅速，患者出現(xiàn)心包填塞癥狀，呼吸衰竭，2012-07-13（入院后第16天）給予心包開(kāi)窗術(shù)及氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣并轉(zhuǎn)入ICU。患者高熱，考慮阻塞性肺炎，給予廣譜抗感染治療效果不佳。當(dāng)前第36頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)診療經(jīng)過(guò)2012-07-20鼻飼給予克唑替尼250mgbid體溫降至正常。拔除心包引流管。成功脫機(jī)拔管當(dāng)前第37頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)克唑替尼治療前后肺CT對(duì)比當(dāng)前第38頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)討論克唑替尼加入一線治療無(wú)疑是NSCLC患者靶向治療的一項(xiàng)重大突破，但是盡管疾病控制率比較高（約80%），但克唑替尼中位緩解持續(xù)時(shí)間為40周，此后就會(huì)發(fā)生耐藥，所以探明克唑替尼耐藥機(jī)制及如何克服耐藥仍有待進(jìn)一步研究探索。當(dāng)前第39頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)討論本例患者口服克唑替尼后病情一度明顯改善,但1月余后再度惡化，惡性胸水增長(zhǎng)迅速，肺部團(tuán)塊影增大。目前尚未有如此短時(shí)間發(fā)生繼發(fā)耐藥的報(bào)道。是否與本例患者印戒細(xì)胞成分比例較高（70%）有關(guān)，抑或存在其它機(jī)制？有待今后進(jìn)一步探索。當(dāng)前第40頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\13點(diǎn)總結(jié)１.肺原發(fā)印戒細(xì)胞癌侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，對(duì)常規(guī)放化療均不敏感。預(yù)后與印戒