第四章新藥研究概論

化學(xué)研究

藥理篩選

急性毒性研究

深入藥理研究

臨床研究及慢性毒性研究

當(dāng)前第1頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)新藥研究的基本過程當(dāng)前第2頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)

新藥的創(chuàng)制是一個(gè)系統(tǒng)工程，涉及多種學(xué)科與領(lǐng)域，包括有分子生物學(xué)，生物信息學(xué)，分子藥理學(xué)，藥物化學(xué)，計(jì)算機(jī)科學(xué)以及藥物分析化學(xué)，藥理學(xué)，毒理學(xué)，藥劑學(xué)，制藥工藝學(xué)等。

新藥創(chuàng)制過程：（1）生物靶點(diǎn)的選擇；（2）檢測系統(tǒng)的確定；（3）先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)；（4）先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。（1）、（2）屬藥理學(xué)；（3）、（4）屬藥物分子設(shè)計(jì)學(xué)。

當(dāng)前第3頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)

藥物分子設(shè)計(jì)可分為兩個(gè)階段，即先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。

先導(dǎo)化合物又稱原型物，簡稱先導(dǎo)物，是通過各種途徑或方法得到的具有某種生物活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

先導(dǎo)物未必是可實(shí)用的優(yōu)良藥物，可能由于藥效不強(qiáng)，特異性不高，藥代動力學(xué)性質(zhì)不合理，或毒性較大等缺點(diǎn)，不能直接藥用，但作為新的結(jié)構(gòu)類型和線索物質(zhì)，對進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾和改造，即先導(dǎo)物的優(yōu)化，卻是非常重要的

當(dāng)前第4頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)第二節(jié)先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生

先導(dǎo)化合物產(chǎn)生的途徑：

天然生物活性物質(zhì),動物、植物、海洋生物、微生物等體內(nèi)的活性成分，以及礦物有效成分組合化學(xué)的方法產(chǎn)生先導(dǎo)物基于生物大分子如核酸、酶、受體、生物膜等的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行分子設(shè)計(jì)，即基于結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)重要的內(nèi)源性物質(zhì)如與疾病相關(guān)酶系的底物，受體的配體等當(dāng)前第5頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物先導(dǎo)化合物產(chǎn)生的途徑：

藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物反義核苷酸、幸運(yùn)發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物。當(dāng)前第6頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)一、天然生物活性物質(zhì)

（一）青蒿素

青蒿素是我國學(xué)者自黃花蒿分離出的倍半萜類化合物，具有強(qiáng)效抗瘧作用。青蒿素分子中含有的過氧鍵證明是必要的藥效團(tuán)。由于青蒿素的生物利用度較低，而且復(fù)發(fā)率較高，對其進(jìn)行優(yōu)化獲得一些更好的治療各種瘧疾的藥物。

當(dāng)前第7頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)（二）長春花生物堿

長春堿和長春新堿從長春花中分離出來。具有抗癌作用但都有神經(jīng)毒作用。長春地辛是它們的半合成產(chǎn)物，具有相同的作用。諾維本是化學(xué)合成物，其藥效學(xué)和藥代動力學(xué)限制均強(qiáng)于天然的生物堿，臨床已用于治療小細(xì)胞肺癌和乳腺癌等。

當(dāng)前第8頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)【藥理毒理】（二）長春花生物堿

長春新堿為夾竹桃科植物長春花中提取的有效成分?？鼓[瘤作用靶點(diǎn)是微管，主要抑制微管蛋白的聚合而影響紡錘體微管的形成。使有絲分裂停止于中期。還可干擾蛋白質(zhì)代謝及抑制RNA多聚酶的活力，并抑制細(xì)胞膜類脂質(zhì)的合成和氨基酸在細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)。當(dāng)前第9頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)（三）喜樹堿

喜樹堿具有強(qiáng)效抗癌作用，但毒性較大，水溶解度較低。

當(dāng)前第10頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)【藥理毒理】羥基喜樹堿具有顯著的抗癌活性。10-羥基喜樹堿是喜樹堿分子的第10位碳原子的氫被羥基取代。因此可認(rèn)為是CPT的天然衍生物。

羥基喜樹堿的抗癌作用與抗代謝藥及烷化劑不同。動物實(shí)驗(yàn)證明，羥基喜樹堿作用于S期為細(xì)胞周期特異性藥物。對S期的作用較G1期和G2期明顯。對G0期細(xì)胞無作用。在較高濃度時(shí)對核分裂有抑制作用。阻止細(xì)胞進(jìn)入分裂期。（三）喜樹堿

當(dāng)前第11頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)（四）紫杉醇

紫杉醇是從紅豆杉屬植物中分離提取的一種具有紫杉烷的新型抗癌藥。自1992年12月底，美國FDA正式批準(zhǔn)紫杉醇用于治療卵巢癌和乳腺癌，至今已在40多個(gè)國家上市。目前，國產(chǎn)紫杉醇的純度在95%以上，已用于臨床，并獲新藥證書。紫杉醇獨(dú)特的抗癌機(jī)制使之成為全球抗癌藥物研究熱點(diǎn)。預(yù)測在今后10-15年內(nèi)，紫杉醇是最暢銷的植物藥之一，年銷售額將達(dá)10億美元。紅豆杉生長極其緩慢，紫杉醇含量又相當(dāng)?shù)停?kg樹皮僅能獲得50-100mg紫杉醇，加之植物資源破壞嚴(yán)重，更加劇了紫杉醇供應(yīng)危機(jī)。

當(dāng)前第12頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)對此，科學(xué)家們開展了紫杉醇的全合成、半合成、結(jié)構(gòu)修飾以及組織培養(yǎng)、真菌發(fā)酵和人工栽培等方面的廣泛研究。尤其是紫杉醇結(jié)構(gòu)與藥效是近年來紫杉醇化學(xué)研究最活躍的領(lǐng)域，可以通過化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造修飾，有望能獲得易溶于水、抗癌活性高、毒副作用低的新型紫杉醇類似物，如含叔丁基的類似物（Docetaxel）增加了水溶解性，活性強(qiáng)于紫杉醇，且無交叉耐藥性，已于臨床使用。

當(dāng)前第13頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)(五)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素R=H紅霉素R=CH3克拉霉素由鏈霉素產(chǎn)生的弱堿性抗菌素，具有14或16員內(nèi)酯環(huán)，環(huán)上一般連有2個(gè)或多個(gè)糖基，用于上、下呼吸道感染其作用機(jī)理是抑制細(xì)菌依賴于RNA的蛋白質(zhì)合成，與細(xì)菌的核糖體50s亞基發(fā)生可逆結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)的合成當(dāng)前第14頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)二、以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物

生物化學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，為藥物分子設(shè)計(jì)提供了新的靶點(diǎn)和先導(dǎo)物，如激素、神經(jīng)遞質(zhì)和維生素的功能等，都可作為設(shè)計(jì)藥物分子的出發(fā)點(diǎn)，對這些調(diào)節(jié)機(jī)體的活性物質(zhì)作結(jié)構(gòu)變換，或可增強(qiáng)原生理生化過程，或阻斷、拮抗原過程，對異常的或失衡的機(jī)體功能發(fā)揮糾正或調(diào)節(jié)作用。當(dāng)前第15頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)（一）吲哚美辛類非甾體抗炎藥

炎癥的重要介質(zhì)5-羥色胺的功能被揭示后，希望能夠?qū)ふ移涫荏w拮抗劑以治療各種原因引起的炎癥。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的尿中，有高水平的色氨酸的代謝產(chǎn)物。含吲哚環(huán)的化合物為先導(dǎo)物當(dāng)前第16頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)吲哚美辛解熱鎮(zhèn)痛藥和關(guān)節(jié)炎治療藥，但其對胃腸道有刺激作用,舒林酸消除或減輕吲哚美辛對胃腸道有刺激作用當(dāng)前第17頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)（二）卡托普利類降壓藥

血管緊張素I血管緊張素II血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）平滑肌收縮血壓升高醛緇酮合成和分泌ACE抑制劑降壓當(dāng)前第18頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)羧肽酶A與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的結(jié)構(gòu)與功能有相似之處，參考對羧肽酶A有抑制作用的D-芐基琥珀酸的結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)了琥珀酰-L-脯氨酸，后者對ACE雖有較弱的抑制作用，但作為先導(dǎo)物，經(jīng)側(cè)鏈的變換，優(yōu)化出降壓藥卡托普利。

（二）卡托普利類降壓藥

卡托普利分子中的巰基可引起副作用，且化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定。進(jìn)一步變換結(jié)構(gòu)得到依那普利，它對ACE抑制作用的IC50強(qiáng)于卡托普利19倍當(dāng)前第19頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)三H2受體拮抗劑的抗?jié)冏饔媒M胺布立馬胺西咪替丁組胺在體內(nèi)有H1、H2、H3受體，其中H2受體與胃液分泌有關(guān)，以組胺為起始物，尋找H2受體拮抗劑當(dāng)前第20頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)三、基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物

先導(dǎo)化合物常具有多種生物活性——易產(chǎn)生副作用然而通過對副作用的密切觀察和對作用機(jī)理的深入研究，該臨床使用的藥物作為發(fā)展另一類新藥的先導(dǎo)物。

當(dāng)前第21頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)（一）磺酰脲的降血糖作用

20世紀(jì)40年代用磺胺異丙噻二唑治療傷寒病，當(dāng)使用大劑量時(shí)會造成死亡，死因是由于藥物刺激胰腺釋放出胰島素，導(dǎo)致急性和持久地血糖降低。然而，這并沒有引起人們利用此副作用研究口服降血糖藥的注意。

當(dāng)前第22頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)臨床又發(fā)現(xiàn)氨磺丁脲的降血糖作用強(qiáng)于磺胺異丙噻二唑，開始作為治療糖尿病的藥物。自此以后合成了大約10000個(gè)磺酰脲化合物。發(fā)明了許多磺酰脲類治療糖尿病的藥物.（一）磺酰脲的降血糖作用

當(dāng)前第23頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)格列齊特除具有降血糖作用外，還可阻止血小塊聚集，因而，可阻斷糖尿病患者的視網(wǎng)膜病的發(fā)展。（一）磺酰脲的降血糖作用

當(dāng)前第24頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)（二）單氨氧化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)異煙肼異丙煙肼患者服用異丙煙肼后情緒增高。研究表明，異丙煙肼可以抑制單胺氧化酶，臨床上用于治療抑郁型精神病患者。構(gòu)效關(guān)系表明，?；捶潜匾鶊F(tuán)，但肼基和酰肼基的必須有烷基或環(huán)烷基取代。司來吉蘭當(dāng)前第25頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)四、基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物

藥物進(jìn)入人體后經(jīng)I相和II相代謝，轉(zhuǎn)化為易溶于水的化合物，以利于排出體外。經(jīng)代謝后，多數(shù)藥物活性降低或失去活性，少數(shù)經(jīng)代謝后活性提高，經(jīng)生物轉(zhuǎn)化作用產(chǎn)生藥理作用更強(qiáng)的代謝產(chǎn)物可作為先導(dǎo)化合物。當(dāng)前第26頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)四、基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物

（一）抗瘧藥環(huán)氯胍

環(huán)氯胍是二氫葉酸還原酶的強(qiáng)效抑制劑，以此為先導(dǎo)物研制出更強(qiáng)抗瘧作用的乙胺嘧啶環(huán)氯胍

氯胍

乙胺嘧啶

當(dāng)前第27頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)四、基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物

（二）維生素D3

R1=R2=H，維生素D3R1=OH，R2=OH，骨化三醇R1=OH，R2=H，骨化二醇維生素D3與骨骼形成有關(guān)，促進(jìn)鈣和磷酸根在軟骨組織中沉積，維生素D3在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為骨化三醇，骨化三醇是活化鈣和磷酸的主要物質(zhì)，具有維生素D的全部功能。骨化三醇是活性更強(qiáng)的D3當(dāng)前第28頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)四、基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物

（四）消炎、鎮(zhèn)痛藥保泰松的代謝活化

當(dāng)前第29頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)五、藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物

（一）抗結(jié)核藥異煙肼和抗抑郁藥異丙煙肼阿密硫脲異煙肼異丙煙肼抗菌藥磺胺噻二唑的中間體縮氨硫脲，經(jīng)篩選發(fā)現(xiàn)對結(jié)核桿菌有強(qiáng)抑制作用，并最終研制出抗結(jié)核藥阿密硫脲。在合成硫代縮氨脲類化合物時(shí)，發(fā)現(xiàn)中間體異煙肼抗結(jié)核作用更強(qiáng)。當(dāng)前第30頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)五、藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物

（二）降轉(zhuǎn)氨酶藥物聯(lián)苯雙酯

由北五味子果實(shí)中分離的一種木質(zhì)素五味子丙素，具有肝臟保護(hù)作用，可護(hù)小鼠肝臟免受四氯化碳的損傷。聯(lián)苯雙酯具有肝保護(hù)作用和降低轉(zhuǎn)氨酶活性。當(dāng)前第31頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)六、組合化學(xué)的方法產(chǎn)生先導(dǎo)物

（一）組合化學(xué)基本原理

當(dāng)前第32頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)當(dāng)前第33頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)動態(tài)組合化學(xué)當(dāng)前第34頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)動態(tài)組合化學(xué)與靜態(tài)組合化學(xué)比較當(dāng)前第35頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)七、基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物HIV蛋白水解酶（一）HIV蛋白水解酶抑制劑取代環(huán)脲當(dāng)前第36頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)雙香豆素（一）HIV蛋白水解酶抑制劑當(dāng)前第37頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)

如果設(shè)計(jì)能夠與DNA或信使RNA發(fā)生特異結(jié)合，分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)譯功能，則會阻止與病理過程相關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)（例如酶或受體）的生物合成。這種可與DNA或信使RNA結(jié)合的互補(bǔ)鏈稱作反義寡核苷酸。

八、反義核苷酸

當(dāng)前第38頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)

許多疾病的原因是基因組的缺陷或在基因轉(zhuǎn)錄或翻譯過程中的失常，迄今完全清楚DNA結(jié)構(gòu)與功能的改變同臨床表現(xiàn)的相關(guān)疾病是癌癥和病毒性疾病。反義寡核苷酸所帶的堿基與DNA或信使RNA片段呈互補(bǔ)時(shí)，可與之結(jié)合，形成DNA-寡核苷酸或mRNA-寡核苷酸雜交鏈，選擇性地抑制基因的表達(dá)。八、反義核苷酸

當(dāng)前第39頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)八、反義核苷酸

反義寡核苷酸用作藥物的標(biāo)準(zhǔn)：容易合成并可大量制備在體內(nèi)穩(wěn)定，能夠忍受核酸酶對磷酸二酯鍵的水解能夠進(jìn)入并停留在靶組織處當(dāng)前第40頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)反義核酸在人體基因中約有3x109堿基對，在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上一個(gè)17個(gè)堿基的寡聚核苷序列只在人體基因中出現(xiàn)一次11217HIV原病毒DNA大腸桿菌DNA人DNA7103106109基因中堿基對的數(shù)目各種基因的大小及其對應(yīng)的寡聚核苷酸的長度寡聚核苷酸的長度如果靶分子的核酸序列已知，就可以根據(jù)堿基配對原理，直接寫出抑制劑反義核苷酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這就是理想的藥物設(shè)計(jì)，它不同于以蛋白質(zhì)為靶點(diǎn)的傳統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)模式，不需要以X射線衍射和NMR分析數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)當(dāng)前第41頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)九、幸運(yùn)發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物

（一）青霉素的發(fā)現(xiàn)

（二）苯二氮卓的發(fā)現(xiàn)

氯氮卓（利眠寧）于1960年用于臨床作為安定藥。

當(dāng)前第42頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)（三）鉑配合物

在研究電流對大腸桿菌生長的作用時(shí)，觀察到菌體細(xì)胞變大了，后證明是鉑電極在電流的作用下生成了鉑配合物，釋放到溶液中影響了大腸桿菌的生長。進(jìn)而在細(xì)胞培養(yǎng)液中加入順式構(gòu)型的鉑配合物就會使細(xì)胞變大。用順鉑，研究對移植性腫瘤試驗(yàn)表明，有強(qiáng)效細(xì)胞毒作用，從而開辟了順鉑類化療藥物。（1969年）當(dāng)前第43頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)（四）降轉(zhuǎn)氨酶藥物聯(lián)苯雙酯

當(dāng)前第44頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)先導(dǎo)物的優(yōu)化

為什么要進(jìn)行先導(dǎo)物的優(yōu)化？

先導(dǎo)物只提供一種具有特定藥理作用的新結(jié)構(gòu)類型；不足之處：可能藥效不強(qiáng)，特異性不高，藥代動力學(xué)性質(zhì)不合理，或毒性較大等。

優(yōu)化的方法？

對先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造或修飾。一般方法有剖裂和類似（引入烯鍵；合環(huán)和開環(huán)；大基團(tuán)的引入、去除或置換；改變基團(tuán)的電性，生物電子等排）等。

當(dāng)前第45頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)二、先導(dǎo)物優(yōu)化的一般方法

（一）剖裂物

先導(dǎo)化合物為天然產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)一般比較復(fù)雜，常常用剖裂操作，作分子剪切進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。

例如，對鎮(zhèn)痛藥嗎啡進(jìn)行優(yōu)化中，累計(jì)合成了1000多個(gè)化合物，并揭示了苯基哌啶是呈現(xiàn)中樞鎮(zhèn)痛作用的藥效團(tuán)。剖裂操作：五環(huán)——四環(huán)——三環(huán)——二環(huán)。

當(dāng)前第46頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)（一）剖裂法當(dāng)前第47頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)（二）類似物

類似物變換——先導(dǎo)物優(yōu)化最常用的方法。是對先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)作局部變換或修飾。

包括改變分子的大小，增加或減少飽和碳原子的同系化合物，引入雙鍵的插烯操作，引入或除去手性中心，引入、去除或變換功能基或有空間障礙的大體積基團(tuán)，鏈狀化合物變成環(huán)狀物，環(huán)狀分子開環(huán)成鏈狀物，柔性-剛性分子的變換，基團(tuán)的位置或方向的變換，分子的電荷分布或狀態(tài)的變換等。當(dāng)前第48頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)1．同系物的變換

分子間的差異只是亞甲基的數(shù)目不同。

如擬三肽對受體的結(jié)合作用與環(huán)的大小相關(guān)，但并不完全與分配系數(shù)相平行。

同系化合物生物活性的變化隨化合物序列和活性特征的不同而改變，無普遍規(guī)律可循。

烷基碳原子數(shù)的變化還會引起藥理作用的翻轉(zhuǎn)，例如激動和拮抗、興奮和抑制的變化。當(dāng)前第49頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)2．引入烯鍵

生物活性分子中引入雙鍵包括兩個(gè)方面：一是在飽和碳鏈上引入雙鍵，另一是形成插烯物。由于雙鍵的引入改變了分子的構(gòu)型和構(gòu)象，分子形狀與飽和化合物有較大的差別，因此，生物活性會有較大的變化。

具有植物生長調(diào)節(jié)作用當(dāng)前第50頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)3．合環(huán)和開環(huán)

飽和鏈狀化合物合環(huán)成環(huán)狀化合物，或環(huán)狀化合物開環(huán)成鏈狀物，是分子設(shè)計(jì)中常見的方法。由于合環(huán)或開環(huán)，分子的形狀、構(gòu)象和表面積發(fā)生了變化，會影響與受體的結(jié)合，也會改變代動力學(xué)性質(zhì)。

N,N-二甲基多巴胺N,N-二甲基-5,6-二羥基四氫萘N,N-二甲基-6,7-二羥基四氫萘當(dāng)前第51頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)4．大基團(tuán)的引入、去除或置換

藥物分子中引入體積較大的基團(tuán)，會阻礙與酶或受體的相互作用，導(dǎo)致生物活性改變。

a-腎上腺能激動劑a-腎上腺能拮抗劑當(dāng)前第52頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)5．改變基團(tuán)的電性

基團(tuán)的變化引起分子電荷分布的改變，主要通過兩種效應(yīng)：誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng)。這兩種效應(yīng)會導(dǎo)致藥物的物理和化學(xué)性質(zhì)發(fā)生深刻的變化，因而，對活性產(chǎn)生重大的影響。誘導(dǎo)效應(yīng)：分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動所產(chǎn)生的靜電力共軛效應(yīng)：分子中存在共軛電子，因離域化而至電子流動當(dāng)前第53頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)6．生物電子等排

生物電子等排體指一組可產(chǎn)生相似或相反生物活性并具有相關(guān)物理、化學(xué)性質(zhì)的分子或基團(tuán)。生物電子等排體的相似性一般指原子或基團(tuán)的價(jià)電子的數(shù)目和排布，而并不要求電子總數(shù)相同。一般而言，生物電子等排體是與同一受體部位相結(jié)合，或以相同的作用機(jī)理起作用。當(dāng)前第54頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)三、攣藥

兩個(gè)相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子，稱作攣藥。其設(shè)計(jì)，是基于兩種考慮：一是攣藥在體內(nèi)重新分裂成原來兩個(gè)藥物，是為了改善藥代動力學(xué)或藥劑學(xué)性質(zhì)，因此，攣藥可以認(rèn)為是前藥；另一類則在體內(nèi)不裂解，雖然設(shè)計(jì)的根據(jù)不足，但可認(rèn)為組成攣藥的兩個(gè)藥物結(jié)合受體的不同位點(diǎn)，產(chǎn)生新的或更強(qiáng)的作用。

當(dāng)前第55頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)三、攣藥

鈣拮抗劑尼群地平當(dāng)前第56頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)四、定量構(gòu)效關(guān)系

五、Topliss決策法

當(dāng)前第57頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)六、前藥的設(shè)計(jì)

前藥是一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。

當(dāng)前第58頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)為什么要將原藥制成前藥？

目前臨床上應(yīng)用的藥物，其中不少藥物存在著各種各樣的問題：

口服吸收不完全體內(nèi)分布不理想，產(chǎn)生非期望的毒副作用水溶性小，不便制成注射劑，或在注射部位析出而導(dǎo)致疼痛首過效應(yīng)大總之，體外活性高，而體內(nèi)活性低

前藥須具備什么樣的條件？

當(dāng)前第59頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)（1）原藥與暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)以共價(jià)鍵連接形成前藥，并且前藥可在體內(nèi)斷裂，又形成原藥。前藥須具備什么樣的條件？

（2）前藥應(yīng)無活性或活性低于原藥。（3）前藥與暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)應(yīng)無毒性。（4）前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率需是快速動力學(xué)過程，以保障原藥在作用部位有足夠的藥物濃度，并且應(yīng)盡量減低前藥的直接代謝。

當(dāng)前第60頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)（一）提高生物利用度的前藥

氨芐西林匹氨西林增加酯溶性當(dāng)前第61頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)（二）用于定位到達(dá)靶器官的前藥

理想的藥物（進(jìn)入機(jī)體后，按治療要求轉(zhuǎn)運(yùn)）到預(yù)定的部位產(chǎn)生療效。

以多巴胺藥物為例

多巴胺發(fā)現(xiàn)（2000諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎）

帕金森病

當(dāng)前第62頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)直接使用多巴胺存在的問題

在帕金森綜合癥病人的基底神經(jīng)節(jié)中缺乏多巴胺。但多巴胺由于其結(jié)構(gòu)性質(zhì)，難以穿過血腦屏障，進(jìn)入腦部的藥量甚微，達(dá)不到治療效果。與多巴胺不同，左旋多巴可穿過血腦屏障進(jìn)入中樞，作為多巴胺的直接代謝前驅(qū)物，它使多巴胺替代療法變得可行?？墒?，左旋多巴在大腦外迅速脫羧而轉(zhuǎn)變成多巴胺，而進(jìn)入腦內(nèi)的藥物僅為給藥劑量的1%，不僅達(dá)不到治療濃度，且在外周生成大量多巴胺可產(chǎn)生惡心、嘔吐、心律失常、血壓降低等多種副作用。左旋多巴當(dāng)前第63頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)如何改進(jìn)？

當(dāng)前第64頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)（三）利用特異酶降低藥物毒副作用的前藥

大多數(shù)抗腫瘤藥物的選擇性不高，不僅能抑制和毒害增生活躍的腫瘤細(xì)胞，對其它增生較快的骨髓細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等正常細(xì)胞也有較強(qiáng)的抑制作用，因而對機(jī)體的造血功能和免疫功能產(chǎn)生毒性，限制了它們的廣泛應(yīng)用。

利用適當(dāng)?shù)那八幮问?，可使藥物選擇地到達(dá)病變部位，避免或減少藥物對非靶部位的作用，從而可消除或降低毒副作用，同時(shí)還可在病灶區(qū)濃集藥物，增強(qiáng)藥理作用。

當(dāng)前第65頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)5-氟尿苷的前藥3′-去氧-5-氟尿苷，即利用骨髓細(xì)胞所缺少的、而在腫瘤細(xì)胞中卻大量存在的核苷磷酸酶的作用，釋放出母體藥物，因而降低了藥物對正常細(xì)胞的毒害。（三）利用特異酶降低藥物毒副作用的前藥

當(dāng)前第66頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)（三）增加藥物的穩(wěn)定性前列腺素E2可促使子宮成熟，在酸催化下易失水成不飽和環(huán)酮前列腺素A2而失效。當(dāng)前第67頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)（四）消除不適宜的制劑性質(zhì)

（五）延長作用時(shí)間

（六）增加水溶性

當(dāng)前第68頁\共有74頁\編于星期六\18點(diǎn)七、軟藥

如何衡量一個(gè)藥物？

評價(jià)一個(gè)藥物，應(yīng)從它的藥效和毒性兩方面來衡量，而不能只根據(jù)藥效的強(qiáng)弱下結(jié)論。因?yàn)樵谂R床上往往有這種情況：一個(gè)藥效極強(qiáng)的藥物，如果其毒性很大，并超過了一定限度，也就不能用于臨床；相反，一個(gè)藥物雖有一定毒性，但藥效較好，使用較小劑量即可產(chǎn)生明顯的療效，而且如果該劑量所呈現(xiàn)的毒性，對安全并不構(gòu)成威脅，則認(rèn)為仍具有治療價(jià)值。藥效與毒性的關(guān)系，通常用治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)來表示。TI=