藥物分析課件ppt 第十二章 制劑分析

第十二章

藥物制劑分析

『本章學(xué)習(xí)要求』

1.熟悉制劑分析的特點(diǎn)。

2.熟悉片劑、注射劑常規(guī)檢查的項(xiàng)目和方法。

3.掌握片劑含量均勻度和溶出度的檢查方法。

4.熟悉片劑和注射劑附加劑對(duì)含量測(cè)定的干擾及排除的方法。

5.熟悉復(fù)方制劑分析的特點(diǎn)，了解典型復(fù)方制劑的分析方法。

第一節(jié)藥物制劑分析的特點(diǎn)

一、藥物制劑

原料藥經(jīng)過(guò)一定的生產(chǎn)工藝制成適合于應(yīng)用的形式,稱(chēng)為藥物制劑(或劑型).（1）可以更好的發(fā)揮療效（2）降低毒性或副作用（3）方便使用、貯存和運(yùn)輸

第一節(jié)藥物制劑分析的特點(diǎn)

片劑（A）、注射劑（B）、酊劑（C）、栓劑（D）、膠囊劑（E）、軟膏劑、乳劑和糊劑（F）、眼用制劑（G）、丸劑（H）、植入劑（J）、糖漿劑（K）、氣霧劑、粉霧劑和噴霧劑（L）、膜劑(M）、顆粒劑（N）、口服溶液劑、口服混懸劑和口服乳劑（O）、散劑（P）、耳用制劑（Q）、鼻用制劑（R）、洗劑、沖洗劑和灌腸劑（S）、搽劑、涂劑和涂膜劑（T）、凝膠劑（U）和貼劑（V）等

21種.

《中國(guó)藥典》（2010）收載的制劑第一節(jié)藥物制劑分析的特點(diǎn)

二、藥物制劑分析的特點(diǎn)

理化性質(zhì)

劑型附加劑種類(lèi)含量多少

制劑分析的復(fù)雜性第一節(jié)藥物制劑分析的特點(diǎn)

制劑檢驗(yàn)：鑒別檢查含量測(cè)定制劑鑒別的原則：附加劑不干擾鑒別試驗(yàn)時(shí)，可采用與原料藥相同的方法；當(dāng)附加劑對(duì)鑒別試驗(yàn)有干擾時(shí)，須排除干擾后進(jìn)行或取消該鑒別試驗(yàn)，也可改用其他方法。如：紅外光譜法，在原料藥鑒別中常常采用，而在制劑鑒別中基本不被采用。第一節(jié)藥物制劑分析的特點(diǎn)

雜質(zhì)檢查的原則：制劑的雜質(zhì)檢查一般不需完全重復(fù)原料藥的檢查項(xiàng)目，在制備制劑過(guò)程中不會(huì)再增加的雜質(zhì)不需再次進(jìn)行，主要檢查制劑的制備和貯藏過(guò)程中可能產(chǎn)生和增加的雜質(zhì)。如：鹽酸普魯卡因注射液中對(duì)氨基苯甲酸的檢查。第一節(jié)藥物制劑分析的特點(diǎn)

制劑檢查分為：a、雜質(zhì)檢查

b、劑型檢查c、安全性檢查

制劑的常規(guī)檢查項(xiàng)目：《中國(guó)藥典》（2010）附錄“制劑通則”的每一種劑型項(xiàng)下，都規(guī)定有一些常規(guī)檢查項(xiàng)目，主要包括劑型檢查與安全性。檢查該類(lèi)制劑均需符合這些檢查項(xiàng)目的規(guī)定。第一節(jié)藥物制劑分析的特點(diǎn)

選擇含量測(cè)定方法時(shí)，著重考慮方法的專(zhuān)屬性和靈敏度第一節(jié)藥物制劑分析的特點(diǎn)

制劑分析在設(shè)計(jì)和選擇含量測(cè)定方法時(shí)，應(yīng)著重考慮方法的專(zhuān)屬性和靈敏度。制劑的含量測(cè)定方法常常和原料藥不一樣。

如：阿司匹林原料藥

直接滴定法片劑腸溶劑栓劑HPLC法

兩步滴定法鹽酸氟奮乃靜原料藥：非水溶液滴定法測(cè)定片劑（2mg/片）：紫外分光光度法第一節(jié)藥物制劑分析的特點(diǎn)

原料藥和藥物制劑的含量測(cè)定結(jié)果表示方法及限度要求均不同。原料藥的含量限度要求嚴(yán)格，而制劑要求寬松一些。原料藥的含量限度以百分比含量表示。而制劑含量限度以標(biāo)示量的百分比含量表示。分析方法準(zhǔn)確度不一樣。一般原料藥方法準(zhǔn)確度要求高。第一節(jié)藥物制劑分析的特點(diǎn)

制劑分析中含量測(cè)定方法的考察：制備陰性對(duì)照品

考察方法：按處方比例取測(cè)定組分以外的成分，制成制劑，作為對(duì)照。取陰性對(duì)照品在選定方法條件下進(jìn)行試驗(yàn)，若呈負(fù)反應(yīng)，則說(shuō)明附加劑或共存的藥物對(duì)測(cè)定沒(méi)有干擾。第二節(jié)片劑分析

外觀性狀（片形、色澤等）鑒別雜質(zhì)檢查及劑型檢查含量測(cè)定分析步驟第二節(jié)片劑分析片劑的常規(guī)檢查

1重量差異（weightvariation）2含量均勻度（contentuniformity）

3崩解時(shí)限（disintegration）

4溶出度（dissolution）

5

釋放度第二節(jié)片劑分析

1、重量差異檢查片劑的常規(guī)檢查(1)定義

按規(guī)定稱(chēng)量方法稱(chēng)量片劑時(shí)，每片的重量與平均片重之間的差異.第二節(jié)片劑分析

(2)檢查法

取藥片20片,精密稱(chēng)定總重量,計(jì)算平均片重,再分別精密稱(chēng)定每片的重量,計(jì)算每片重量與平均片重差異的百分率.片劑的常規(guī)檢查第二節(jié)片劑分析

平均片重重量差異限度

0.30g以下

±7.5%0.30g或0.30g以上

±5%

超出重量差異限度的藥片不得多于2片,并不得有1片超出限度的1倍.片劑的常規(guī)檢查(3)限度規(guī)定第二節(jié)片劑分析

(1)定義小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑等每片（個(gè)）含量符合標(biāo)示量的程度.片劑的常規(guī)檢查2、含量均勻度檢查法注：凡檢查含量均勻度的制劑不再檢查重（裝）量差異。第二節(jié)片劑分析

(2)檢查對(duì)象①

片劑、膠囊劑或注射用無(wú)菌粉末,每片（個(gè)）標(biāo)示量不大于25mg或主藥含量不大于每片（個(gè)）重量25%者；

片劑的常規(guī)檢查②內(nèi)容物非均一溶液的軟膠囊、單劑量包裝的口服混懸液、透皮貼劑、吸入劑和栓劑③

復(fù)方制劑符合上述條件的組分。第二節(jié)片劑分析

(3)操作法①取供試品10片（個(gè)）,照各品種項(xiàng)下規(guī)定的方法,分別測(cè)定每片（個(gè)）以標(biāo)示量為100的相對(duì)含量X②求其均值X

③

標(biāo)準(zhǔn)差S④

100-X

=A片劑的常規(guī)檢查第二節(jié)片劑分析

(4)結(jié)果判斷②A+S＞15.0不符合規(guī)定①A+1.80S≤15.0

符合規(guī)定⑤A+1.45S＞15.0不符合規(guī)定④A+1.45S≤15.0符合規(guī)定③A+1.80S＞15.0且A+S≤15.0另取20片（個(gè)）復(fù)試，計(jì)算30片片劑的常規(guī)檢查第二節(jié)片劑分析

(1)定義檢查口服固體制劑在規(guī)定的條件下的崩解情況。崩解系指口服固體制劑在規(guī)定條件下全部崩解溶散或成碎片，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應(yīng)全部通過(guò)篩網(wǎng)。如有少量不能通過(guò)篩網(wǎng)，但已軟化或輕質(zhì)上漂且無(wú)硬心者，可作符合規(guī)定論。片劑的常規(guī)檢查3、崩解時(shí)限檢查第二節(jié)片劑分析

(2)意義

崩解時(shí)限檢查是藥物有效性控制的指標(biāo)之一.片劑的常規(guī)檢查

另注：凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度、融變時(shí)限或分散均勻性的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限檢查。第二節(jié)片劑分析

升降式崩解儀.（藥典附錄XA)

主要結(jié)構(gòu)為一能升降的金屬支架與下端鑲有篩網(wǎng)的吊藍(lán),并附有擋板.片劑的常規(guī)檢查(3)崩解時(shí)限儀器升降式崩解儀（單杯）第二節(jié)片劑分析（4）崩解時(shí)限檢查結(jié)果判斷

腸溶衣：鹽酸液（9→1000）中2h不得

有裂縫、崩解或軟化現(xiàn)象；磷酸鹽緩沖液(pH6.8)中1h內(nèi)全部崩解。片劑的常規(guī)檢查(4)結(jié)果判定：普通片劑：15min薄膜衣片：30min糖衣片：1h第二節(jié)片劑分析

4、溶出度測(cè)定法(1)定義藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度.片劑的常規(guī)檢查第二節(jié)片劑分析

(2)檢查對(duì)象

主要用于一些難溶性的藥物（溶解度0.1%~1%）.片劑的常規(guī)檢查注：檢查溶出度的制劑,不進(jìn)行崩解時(shí)限的檢查.第二節(jié)片劑分析

(3)檢查方法第一法轉(zhuǎn)籃法第二法漿法第三法小杯法片劑的常規(guī)檢查第二節(jié)片劑分析①

取6片；②

試驗(yàn)時(shí)間：45分鐘；③

試驗(yàn)方法：按規(guī)定的方法在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)測(cè)定每片的溶出量.片劑的常規(guī)檢查(4)操作法——轉(zhuǎn)籃法第二節(jié)片劑分析

(5)結(jié)果判斷①6片中每片的溶出量,按標(biāo)示量計(jì)算,均不低于規(guī)定限度（Q）；②6片中僅有1～2片低于Q，但不低于Q－10%,且其平均溶出量不低于Q;③6片中僅有1～2片低于Q，其中僅有1片低于Q－10%,,但不低于Q－20%,且其平均溶出量不低于Q時(shí)，應(yīng)另取6片復(fù)試.初、復(fù)試12片中僅有1～3片低于Q,其中僅有1片低于Q－10%,但不低于Q－20%,且其平均溶出量不低于Q.。片劑的常規(guī)檢查第二節(jié)片劑分析

5、釋放度測(cè)定法片劑的常規(guī)檢查(1)定義藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑以及透皮貼劑等在規(guī)定條件下釋放的速率和程度。注：檢查釋放度的制劑,也不再進(jìn)行崩解時(shí)限的檢查.第二節(jié)片劑分析

(2)檢查的儀器方法第一法同“溶出度”測(cè)定法.用于緩釋和控釋制劑的測(cè)定。不同點(diǎn)：取樣時(shí)間點(diǎn)（至少3個(gè)）片劑的常規(guī)檢查1、開(kāi)始的0.5～2h內(nèi)，考察藥物是否突釋?zhuān)?、中間取樣點(diǎn)，確定釋藥的特性；3、最后取樣點(diǎn)，考察釋藥的完全程度。第二節(jié)片劑分析

第二法：用于腸溶制劑。第三法：用于透皮制劑。片劑的常規(guī)檢查1、酸中釋放量；2、緩沖液中釋放量。

常見(jiàn)干擾與排除常見(jiàn)干擾與排除

藥物制劑除主藥外,還含有多種輔料,如片劑的稀釋劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑，注射劑的助溶劑、抗氧劑等。而這些輔料對(duì)藥物的含量測(cè)定有時(shí)會(huì)造成干擾.第二節(jié)片劑分析常見(jiàn)的干擾與排除

（一）糖類(lèi)的干擾與排除1糖類(lèi)的干擾片劑稀釋劑(淀粉、糊精、蔗糖、乳糖)等,經(jīng)水解最后均生成葡萄糖（醛糖），具有還原性。干擾氧化還原反應(yīng)第二節(jié)片劑分析

常見(jiàn)干擾與排除(1)提取分離法有機(jī)溶劑提取主藥后測(cè)定.

2、糖類(lèi)干擾的排除第二節(jié)片劑分析

常見(jiàn)干擾與排除例如FeSO4的含量測(cè)定原料:KMnO4滴定法片劑：鈰量法〔Ce(SO4)2〕(2)改變氧化還原試驗(yàn)條件第二節(jié)片劑分析常見(jiàn)干擾與排除(二)硬脂酸鎂的干擾與排除（1）干擾絡(luò)合滴定Mg2+能與EDTA-2Na反應(yīng)1、硬脂酸鎂的干擾第二節(jié)片劑分析（2）對(duì)非水滴定法的干擾冰醋酸中具堿性,消耗HClO4常見(jiàn)干擾與排除硫酸奎寧片置分液漏斗NaCl0.5g+0.1mol/LNaOH10mL氯仿50mL提取

氯仿提取液非水滴定第二節(jié)片劑分析（1）.提取分離法2、硬脂酸鎂的排除常見(jiàn)干擾與排除

（2）加入無(wú)水草酸、酒石酸等掩蔽劑①

pH6～7.5條件下，酒石酸和Mg2+形成穩(wěn)定的配位化合物。②

硬脂酸鎂+草酸草酸鎂

+硬脂酸（3）換用其他測(cè)定方法第二節(jié)片劑分析例1：異煙肼片含量測(cè)定

取本品（標(biāo)示量為0.1g/片）20片，精密稱(chēng)定,重量為2.1250g，研細(xì)，精密稱(chēng)取片粉0.2125g，置100mL量瓶中,加適量的水掁搖溶解并稀釋至刻度。濾過(guò)，棄去初濾液,取濾液25mL，加水50mL、鹽酸20mL及甲基橙指示液1滴，用溴酸鉀滴定液（0.01667mol/L、F=0.985）保持溫度在18～25C緩緩滴定至粉紅色消失，消耗滴定液14.93ml。

1ml溴酸鉀滴定液（0.01667mol/L）相當(dāng)于3.429mg的異煙肼。求異煙肼片的標(biāo)示百分含量。片劑含量測(cè)定示例第二節(jié)片劑分析標(biāo)示量%=V

×

T

×F×平均片重W

×25.00/100×標(biāo)示量×100=14.93×0.003429×0.985×0.10620.2125×0.1×25.00/100=100.8片劑含量測(cè)定示例第二節(jié)片劑分析例2：VB2片含量測(cè)定取20片稱(chēng)重0.2408g,研細(xì),精密稱(chēng)取0.0110g,置1000mL容量瓶,

加冰醋酸5mL與水100mL,加熱溶解后加4%NaOH30mL,用水定容到刻度,照分光光度法，在444nm測(cè)吸光度為0.312.=323.計(jì)算標(biāo)示量%.E1%1cm標(biāo)示量%=0.312×1000×0.2408/20323

×100×0.0110×0.01×100=105.7片劑含量測(cè)定示例第二節(jié)片劑分析

第三節(jié)注射劑分析

注射劑的常規(guī)檢查1）裝量

2）滲透壓摩爾濃度

3）可見(jiàn)異物

4）無(wú)菌

5）熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素

6）不溶性微粒

一、注射劑的常規(guī)檢查

第三節(jié)注射劑分析注射劑的常規(guī)檢查1）裝量檢查檢查對(duì)象：注射液及注射用濃溶液檢查數(shù)量：2ml或2ml以下：5支

2-50ml:3支檢查標(biāo)準(zhǔn)：每支注射液的裝量均不得少于其標(biāo)示量。注：標(biāo)示裝量為50mL以上的注射液及注射用濃溶液照“最低裝量檢查法”檢查。

第三節(jié)注射劑分析

注射劑的常規(guī)檢查

2）滲透壓摩爾濃度檢查對(duì)象：處方中添加了滲透壓調(diào)節(jié)

劑的制劑檢查標(biāo)準(zhǔn)：285-310毫滲透壓摩爾濃度

（mOsmol/kg)檢查方法：測(cè)量溶液的冰點(diǎn)下降來(lái)間

接測(cè)定

第三節(jié)注射劑分析注射劑的常規(guī)檢查3）可見(jiàn)異物檢查

可見(jiàn)異物是指存在于注射液、眼用液體制劑中，在規(guī)定條件下目測(cè)可以觀測(cè)到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長(zhǎng)度通常大于50um。檢查方法：燈檢法和光散射法

第三節(jié)注射劑分析注射劑的常規(guī)檢查4）無(wú)菌檢查直接接種法：適用于對(duì)檢查無(wú)影響的供試品。薄膜過(guò)濾法：供試品對(duì)檢查有干擾。

第三節(jié)注射劑分析

注射劑的常規(guī)檢查5）熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素檢查熱原：是指藥品中含有的能引起體溫升高的雜質(zhì)。檢查方法：家兔法檢查方法：利用鱟試劑與細(xì)菌內(nèi)毒素發(fā)生凝聚反應(yīng)。分凝膠法和光度測(cè)定法。細(xì)菌內(nèi)毒素：是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的

組分，由脂多糖組成。注：檢查時(shí)選其中一種即可。

第三節(jié)注射劑分析注射劑的常規(guī)檢查6）不溶性微粒檢查

本法系在可見(jiàn)異物檢查符合規(guī)定后，用以檢查靜脈用注射劑中不溶性微粒的大小及數(shù)量。檢查方法：顯微計(jì)數(shù)法和光阻法

測(cè)定方法一般先采用光阻法，當(dāng)光阻法測(cè)定結(jié)果不符合規(guī)定或供試品不適于用光阻法測(cè)定時(shí)，采用顯微計(jì)數(shù)法進(jìn)行測(cè)定，應(yīng)符合規(guī)定，并以顯微計(jì)數(shù)法的測(cè)定結(jié)果作為判定依據(jù)。注射劑中常見(jiàn)附加劑附加劑滲透壓調(diào)節(jié)劑（NaCl)酸堿調(diào)節(jié)劑增溶劑(吐溫80）抗氧劑（亞硫酸鈉、Vc等）抑菌劑（三氯叔丁醇、苯酚等）常見(jiàn)干擾與排除第三節(jié)注射劑分析第三節(jié)注射劑分析常見(jiàn)干擾與排除（一）溶劑水的干擾和排除干擾非水溶液滴定排除：堿化、有機(jī)溶劑提取游離藥物（二）溶劑油的干擾和排除許多脂溶性藥物（如甾體激素類(lèi)藥物）的注射液是用植物油為溶劑配制的。我國(guó)多用：麻油、茶油或核桃油。1）有機(jī)溶劑稀釋法2）萃取法3）柱色譜法常見(jiàn)干擾與排除Na2SO3、NaHSO3Na2S2O3、VcNa2S2O4（連二亞硫酸鈉）Na2S2O5（焦亞硫酸鈉）（三）抗氧劑的干擾和排除1、抗氧劑的干擾干擾氧化還原滴定第三節(jié)注射劑分析常見(jiàn)干擾與排除2、排除：1)加入掩蔽劑甲醛或丙酮第三節(jié)注射劑分析常見(jiàn)干擾與排除2)加酸加熱使抗氧劑分解第三節(jié)注射劑分析常見(jiàn)干擾與排除3)加弱氧化劑氧化：H2O2和HNO3Na2SO3+H2O2Na2SO4+H2ONaHSO3+H2O2NaHSO4+H2ONa2SO3+2HNO3Na2SO4+H2O+2NO22NaHSO3+4HNO3Na2SO4+H2O+H2SO4+2NO2第三節(jié)注射劑分析常見(jiàn)干擾與排除4)利用主藥和抗氧劑紫外吸收光譜的差異進(jìn)行測(cè)定例：鹽酸氯丙嗪注射液測(cè)定原理：氯丙嗪最大吸收：254nm和306nm

維生素C最大吸收：243nm

維生素C在306nm波長(zhǎng)處無(wú)吸收第三節(jié)注射劑分析

原料藥

百分含量允許范圍小

制劑標(biāo)示百分含量允許范圍大含量測(cè)定結(jié)果表示方法不同含量測(cè)定第三節(jié)注射劑分析例：某注射液含量測(cè)定方法已知：被測(cè)物的百分吸光系數(shù)=481

注射液規(guī)格：0.5g/20ml求：標(biāo)示量%注射劑含量測(cè)定示例第三節(jié)注射劑分析注射劑含量測(cè)定示例第三節(jié)注射劑分析

第四節(jié)復(fù)方制劑分析一概述

復(fù)方制劑是含有2個(gè)或2個(gè)以上的有效成分的藥物制劑.1復(fù)方制劑特點(diǎn)分析方法比單方更為復(fù)雜附加成分或輔料會(huì)干擾測(cè)定各有效成分之間相互干擾.

第四節(jié)復(fù)方制劑分析一概述

2復(fù)方制劑分析方法(1)不經(jīng)分離直接分別測(cè)定各成分(2)分離后測(cè)定

第四節(jié)復(fù)方制劑的分析二應(yīng)用示例

(1)不經(jīng)分離例如：葡萄糖氯化鈉注射液

①

利用葡萄糖旋光性,測(cè)旋光度.

②

氯化鈉用銀量法進(jìn)行測(cè)定.第四節(jié)復(fù)方制劑的分析二應(yīng)用舉例

(2)分離后測(cè)定例如：復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片劑阿司匹林對(duì)乙酰氨基酚咖啡因第四節(jié)復(fù)方制劑的分析二應(yīng)用舉例提取分離后，用滴定分析法測(cè)定

阿司匹林有羧基，顯酸性，可用酸堿滴定；

對(duì)乙酰氨基酚水解后生成游離芳伯氨基，重氮化滴定；

咖啡因?yàn)樯飰A，酸性條件下，與碘液定量生成沉淀。第四節(jié)復(fù)方制劑的分析二應(yīng)用舉例1）阿司匹林

用氯仿提取后，蒸去溶劑，殘?jiān)弥行砸掖既芙猓脷溲趸c滴定。

對(duì)乙酰氨基酚，中性；咖啡因，弱堿性，均不干擾測(cè)定。用氯仿提取，可將輔料與水溶性酸分離，避免其對(duì)滴定的干擾。第四節(jié)復(fù)方制劑的分析二應(yīng)用舉例2）對(duì)乙酰氨基酚用稀酸水解回流，放冷至室溫，用亞硝酸鈉進(jìn)行重氮化滴定。

用酸水解可使對(duì)乙酰氨基酚游離出芳伯氨基。而阿司匹林和咖啡因無(wú)芳伯氨基，不干擾測(cè)定。第四節(jié)復(fù)方制劑的分析二應(yīng)用舉例3）咖啡因加稀硫酸溶解，濾過(guò)，加入過(guò)量碘液，定