下呼吸道感染抗菌藥物治療進(jìn)展

下呼吸道感染抗菌藥物治療進(jìn)展

下呼吸道感染是臨床常見(jiàn)疾病,但隨著致病微生物的變遷,細(xì)菌耐藥性的改變,感染的治療仍顯棘手,而抗生素的不斷發(fā)展提供了更多治療方法,本文對(duì)此作一綜述。

下呼吸道感染亦稱(chēng)肺部感染或支氣管-肺感染，包括急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、支氣管擴(kuò)張繼發(fā)感染等氣道感染及肺炎、肺膿腫等肺實(shí)質(zhì)感染，廣義上包括胸膜腔和縱隔感染。它是臨床上最常見(jiàn)的疾病之一，在我國(guó)人口死因中位居前列，老年患者病死率更高。近20年來(lái)，盡管抗菌藥物不斷開(kāi)發(fā)，重癥護(hù)理水平迅速提高，但由于致病微生物的變遷，細(xì)菌耐藥率的上升，人口趨于老齡化，免疫功能受損宿主增多等難題的出現(xiàn)，肺炎總體病死率并無(wú)明顯降低，仍是臨床上十分常見(jiàn)、治療困難和棘手的疾病之一。本文將對(duì)LRTI的抗感染治療作一綜述，以期有助于該類(lèi)感染治療的實(shí)施。

LRT1常見(jiàn)病原菌的變遷及其耐藥狀況

院外LRT1病原菌的變遷[1～3]院外LRT1的主要病原菌仍以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌為主。近年來(lái)，它們對(duì)抗生素的耐藥，尤其是耐藥肺炎鏈球菌的出現(xiàn)及擴(kuò)散在全球范圍內(nèi)日益嚴(yán)重。傳統(tǒng)的以青霉素為首選藥物的抗菌治療方案亦需再評(píng)價(jià)。

一、青霉素耐藥肺炎鏈球菌：1967年，第一次自臨床標(biāo)本中分離到青霉素耐藥肺炎鏈球菌后，對(duì)PRST研究的進(jìn)展十分迅速。PRSP發(fā)生率約占該類(lèi)菌的25%～60%，且其對(duì)復(fù)方碘胺甲基異惡唑、四環(huán)素、氯霉素、紅霉素、頭孢菌素類(lèi)耐藥均不斷發(fā)展。慢性心血管疾病、慢性阻塞性肺病、慢性肝病、糖尿病、腎功能不全、長(zhǎng)期住院和免疫功能低下等PRSP感染的危險(xiǎn)因素，值得注意的是，PRSP的攜帶與過(guò)去使用抗生素，特別是β內(nèi)酰胺類(lèi)有關(guān)。期耐藥機(jī)制主要為青霉素結(jié)合蛋白的改變引起，因此抗生素與β內(nèi)酰胺酶抑制劑的合劑亦無(wú)效。

非耐藥肺炎鏈球菌對(duì)青霉素高度敏感。在PRSP中，由于青霉素高度耐藥菌株相對(duì)少見(jiàn)，故應(yīng)用大劑量青霉素治療低度耐藥的PRSP所LRT1仍有效，還可選用頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢匹羅、頭孢吡肟(Cefepime)等第三、四代頭孢菌素，碳青霉素烯類(lèi)(Carbapenems)的亞胺培南(Imipenem)、美羅培南((Meropenem)、帕尼培南(Panipenem)等。常用的氟喹諾酮類(lèi)如氧氟沙星、環(huán)丙沙星對(duì)肺炎鏈球菌作用不佳，而較新品種如托氟沙星(Tosufloxacin)、克林沙星(Clinafloxacin)、司氟沙星(Sparfloxacin)對(duì)耐藥肺炎鏈球菌有效，便用于PRSP所致的LRT1尚待積累臨床資料。另一些新的糖肽類(lèi)抗生素、酮內(nèi)酯類(lèi)(Ketolides)、鏈陽(yáng)菌素類(lèi)等對(duì)多重耐藥肺炎鏈球菌也顯示了較好療效。

二、流感嗜血桿菌與卡他莫拉菌：流感嗜血桿菌與卡他莫拉菌均為呼吸道感染的常見(jiàn)致病菌，在老年慢性支氣管炎患者中尤為多見(jiàn)。此兩者的耐藥機(jī)制主要為產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶。流感嗜血桿菌中耐藥菌占15%～36%，卡他莫拉菌產(chǎn)酶株的比例較高，歐美某些地區(qū)高達(dá)90%，可以認(rèn)為均為青霉素耐藥株。

治療流感嗜血桿菌感染可選用氨芐西林、哌拉西林等，若為耐藥菌，則需應(yīng)用β內(nèi)酰胺類(lèi)與β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑、頭孢菌素類(lèi)、新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)等。而卡他莫拉菌耐藥菌比例基高，因此宜選用β內(nèi)酰胺類(lèi)與β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑。

院內(nèi)LRT1病原的變遷在院內(nèi)LRT1的病原中，綠膿桿菌、腸桿菌屬、金黃色葡萄球菌等所占比例均有上升，而肺炎克雷伯菌、大腸桿菌的比例相對(duì)有所下降。院內(nèi)感染的病原在過(guò)去10余年間的耐藥正日益嚴(yán)重。

一、金葡菌：當(dāng)前對(duì)青霉素敏感的金葡菌僅5%～10%,耐酶青霉素、多數(shù)頭孢菌素、β內(nèi)酰胺類(lèi)與β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑仍有效。但甲氧西林耐藥金葡菌已占金葡菌院內(nèi)感染的50%，其耐藥機(jī)制為產(chǎn)生一種新的青霉素結(jié)合蛋白,需選用萬(wàn)古霉素治療。近來(lái)，萬(wàn)古霉素耐藥金葡菌亦有報(bào)道，目前尚無(wú)有效治療方法。

二、革蘭陰性桿菌：腸桿菌科細(xì)胞及其他革蘭陰性桿菌的耐藥問(wèn)題相當(dāng)普遍，尤以腸桿菌屬、綠膿桿菌、無(wú)硝不動(dòng)桿菌等的耐藥問(wèn)題突出，其耐藥機(jī)制包括滅活酶和鈍化酶的產(chǎn)生、抗生素的滲透障礙和靶位改變等。

革蘭陰性桿菌LRT1的治療多采用β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，必要時(shí)可與氨基糖苷類(lèi)合用，第三、四代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等也可單用。因革蘭陰性桿菌各菌種、菌株間藥物敏感差異較大，故需按藥敏測(cè)定結(jié)果調(diào)整用藥。

LRT1的治療

LRT1的經(jīng)驗(yàn)性治療對(duì)LRT1，臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視病原學(xué)檢查，及時(shí)留取標(biāo)本。但在未能確定病原時(shí)，可根據(jù)各種臨床資料，包括患者年齡、感染獲得的方式及嚴(yán)重程度、基礎(chǔ)疾病情況、當(dāng)?shù)爻Ｒ?jiàn)病原及耐藥狀況給予經(jīng)驗(yàn)治療。

一、支氣管感染：急性支氣管炎多于氣候突變時(shí)發(fā)生，常為鼻病毒、腺病毒、流感病毒等病毒感染。細(xì)支氣管炎多見(jiàn)于兒童，呼吸道合胞病毒為常見(jiàn)病原。兩者無(wú)需使用抗生素，以對(duì)癥治療為主。

慢性支氣管炎急性發(fā)作的因素包括感染性因素和非感染性因素。其中細(xì)菌感染在病程的發(fā)展中起重要作用，主要致病菌以流感桿菌、腳炎鏈球菌、卡他莫拉菌常見(jiàn)。膿性痰、痰量增多、氣急加重3項(xiàng)中出現(xiàn)2項(xiàng)時(shí)，有指征應(yīng)用抗菌治療，可選擇的藥物包括復(fù)方SMZ、阿莫西林/克拉維酸、第一、二代頭孢菌素等。而在慢支急性發(fā)作時(shí)如不區(qū)分感染與非感染因素而盲目應(yīng)用抗生素則并無(wú)明顯益處[6，7]。

在支氣管擴(kuò)張癥患者中伴發(fā)感染者常見(jiàn)，感染是促使其病情進(jìn)展和影響預(yù)后的最主要因素。肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌感染多表現(xiàn)為輕癥；金葡菌、肺炎克雷伯菌、綠膿桿菌、厭氧菌等所致感染以重癥為主，此時(shí)需應(yīng)用抗假單胞菌的β內(nèi)酰胺類(lèi)，必要時(shí)與氨基糖苷類(lèi)合并使用。值得注意的是，部分患者合并免疫防御機(jī)制缺陷，如囊性纖維化，感染時(shí)常見(jiàn)綠膿桿菌、腸桿菌科細(xì)菌，病毒、肺炎支原體亦不少見(jiàn)，因其免疫屏障較薄弱，感染初期炎癥表現(xiàn)并不顯著，對(duì)此類(lèi)患者出現(xiàn)感染初期表現(xiàn)時(shí)即應(yīng)選用具抗假單胞菌活性的青霉素或第三代頭孢菌素等治療。

二、社區(qū)獲得性肺炎[9-12]：社區(qū)獲得性肺炎患者多發(fā)生在先前健康、機(jī)體免疫功能正常者，部分患者可伴免疫抑制及慢性基礎(chǔ)疾病。其主要致病菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、非典型病原體、流感病毒、卡他莫拉菌等，革蘭陰性桿菌僅占3%～10%，其中肺炎衣原體的致病性近期才為人們所認(rèn)識(shí)，約占感染者5%～31%，多見(jiàn)于慢阻塞性肺病患者，且常與細(xì)菌合并感染。不同人群中優(yōu)勢(shì)菌也有不同，老年患者及酗酒者中，革蘭陰性桿菌比例有所上升，吸入性肺炎厭氧菌多見(jiàn)。免疫缺陷患者的病原變化甚大，除細(xì)菌外，皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、白色念珠菌、曲菌屬、奴卡菌、結(jié)核桿菌、卡氏肺孢子蟲(chóng)等亦可見(jiàn)。

根據(jù)肺炎的常見(jiàn)病原菌，可選擇的治療方案對(duì)輕癥患者，若小于60歲或無(wú)合并癥者可選用阿莫西林、第一代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、多西環(huán)素等，大于60歲或合并基礎(chǔ)疾病者可選用頭孢呋辛等第二代頭孢菌素，氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸等β內(nèi)酰胺類(lèi)與β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等抗生素，較為嚴(yán)重者可選擇β內(nèi)酰胺類(lèi)與β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑或第二、第三代頭孢菌素。嚴(yán)重院外感染者中革蘭陰性桿菌所占比例有所上升，所以需應(yīng)用具抗綠膿桿菌活性的青霉素類(lèi)、第三代頭孢菌素或環(huán)丙沙星等氟喹諾酮類(lèi)。因非典型病原體占病原比例尚難以確認(rèn)，對(duì)重癥患者是否需要合并應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)尚有爭(zhēng)議。

三、醫(yī)院獲得性肺炎[10，13，14]：醫(yī)院獲得性肺炎（nosocomialpn

eumonia,NP）根據(jù)醫(yī)院類(lèi)別、患者基礎(chǔ)疾病、感染途徑的不同有較大差異。病原體中90%為細(xì)菌感染，其中1/3是混合感染。一般認(rèn)為革蘭陰性桿菌占60%以上，包括腸桿菌科細(xì)菌、假單胞菌屬等，其中綠膿桿菌毒力較強(qiáng)、耐藥率高，是院內(nèi)感染的首位致病菌，多見(jiàn)于機(jī)械通氣、慢性阻塞性肺病患者，多重耐藥的陰溝腸桿菌、不動(dòng)桿菌屬、嗜殫芽茍養(yǎng)單胞菌等的比例也有所上升。革蘭陽(yáng)性球菌所占比例約30%，其中金葡菌在NP的至病菌中居第2位。在許多免疫抑制的患者中，尚可見(jiàn)一些少見(jiàn)病原體如真菌、病毒、原蟲(chóng)、非典型分支桿菌等。厭氧菌在NP中的地位尚不明確，有報(bào)道在經(jīng)胸壁穿刺標(biāo)本中37%呈厭氧菌陽(yáng)性，因此對(duì)NP病人作針對(duì)需氧菌抗菌治療療效不佳或危重NP予經(jīng)驗(yàn)治療時(shí)應(yīng)考慮合用具抗厭氧菌活性的藥物。近來(lái)對(duì)NP的研究表明，入院5天內(nèi)發(fā)生NP者病原以甲氧西林敏感金葡菌、流感嗜血桿菌為主，其后逐漸轉(zhuǎn)為以綠膿桿菌、甲氧西林耐藥金葡菌等多重耐藥菌為主。

NP的治療宜按藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選藥。初期的經(jīng)驗(yàn)性治療需根據(jù)可能的致病菌選擇藥物，需考慮近期醫(yī)院內(nèi)感染病原體的分布及耐藥情況選擇廣譜、具強(qiáng)大抗菌活力的抗生素，早期可選氨基青霉素或其與β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑、頭孢呋辛等，其后可選擇下列方案之一:①抗綠膿桿菌的廣譜青霉素、第三、四代頭孢菌素類(lèi)之一，β內(nèi)酰胺類(lèi)與β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑單用或與氨基糖苷類(lèi)合用；②氨曲南與抗厭氧菌藥合用；③廣譜青霉素與氟喹諾酮類(lèi)合用；④亞胺培南單用。對(duì)疑似真菌或卡氏肺孢子蟲(chóng)感染可選擇相應(yīng)藥物治療。

四、慢性肺炎[15]：是指由感染性及非感染性因素引起的肺實(shí)質(zhì)炎癥，病程可長(zhǎng)達(dá)數(shù)周至數(shù)月。感染性因素包括結(jié)核及其他分支桿菌、放線菌、真菌及某些寄生蟲(chóng)，金葡菌、腸桿菌、綠膿桿菌和厭氧菌也可引起慢性肺炎，多見(jiàn)于部分正常人。其治療主要針對(duì)病因，明確診斷是治療成功的關(guān)鍵。對(duì)重癥患者可根據(jù)其最可能的致病菌先行經(jīng)驗(yàn)治療。

治療LRT1的用藥途徑[16，17]以往治療LRT1多用靜脈滴注方式，隨著有強(qiáng)大抗菌作用的口服抗生素的問(wèn)世，為減少住院天數(shù)、降低醫(yī)院內(nèi)感染的發(fā)生率、節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用，對(duì)一些患者可在用藥數(shù)日，病情穩(wěn)定后改為抗菌譜類(lèi)似的口服用藥。其指征為：①體溫正常超過(guò)24小時(shí)；②咳嗽、呼吸急促癥狀好轉(zhuǎn)；③白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降；④致病菌毒力不高或非多重耐藥菌?？诜诙^孢菌素頭孢丙烯、第三代頭孢菌素頭孢他美酯、頭孢布烯(Ceftibuten)、頭孢泊肟(Cefpldoximeproxetil)，口服碳青霉烯類(lèi)的氯碳頭孢(Loracarbef)等為靜脈用藥繼口服用藥的序貫治療提供了條件。

抗生素的預(yù)防性應(yīng)用NP的預(yù)防重點(diǎn)在于切斷細(xì)菌的傳播途徑，為減少口咽部和胃部定植和吸入，應(yīng)用選擇性消化道去污染術(shù)及抗生素局部吸入以降低NP發(fā)生尚有爭(zhēng)議，因其雖可減少部分人NP的發(fā)生，但使耐藥機(jī)會(huì)增加，治療十分困難，目前并不推薦使用[18]。

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