Shc對機體壽命和疾病發(fā)生的影響

綜述p66Shc對機體壽命以及疾病發(fā)生的影響摘要：p66Shc蛋白Shc家族成員中的一員。研究發(fā)現(xiàn)，p66Shc是一種重要的調(diào)控細胞衰老的蛋白，可通過誘導(dǎo)多種類型細胞的凋亡和壞死促使機體老化，它的缺失則增強細胞對活性氧類物質(zhì)的抗性并延長壽命。p66Shc在腎臟疾病中具有調(diào)控氧化應(yīng)激、細胞凋亡、增殖和ECM產(chǎn)生等多重作用；p66Shc與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生存在密切聯(lián)系，如心臟損傷、內(nèi)皮細胞功能紊亂等；p66Shc還是誘發(fā)正常細胞失巢凋亡的主要蛋白，p66Shc基因的表達失活與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。因此，p66Shc的研究對人類疾病的發(fā)生治療等有重大的意義。關(guān)鍵詞：p66Shc，Shc家族，機體衰老，細胞凋亡，腫瘤轉(zhuǎn)移在哺乳動物中存在三種Shc基因，分別命名為ShcA，ShcB和ShcC,其中ShcA是研究最為深入的一種，人的ShcA基因定位于第1條染色體(1q21)，除大腦和神經(jīng)元外在多個組織均廣泛表達[1]。ShcA基因由于選擇性拼接而產(chǎn)生兩種mRNA，分別為p46Shc/p52Shc和p66Shc，后者是同一種mRNA由于翻譯起始位點不同而產(chǎn)生的兩種蛋白質(zhì)。p66Shc、p46Shc和p52Shc三種蛋白質(zhì)在結(jié)構(gòu)上具有相同的3個功能域：N端磷酸絲氨酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域(PTB，中央富含脯氨酸結(jié)構(gòu)域(CH1)和C端Src同源結(jié)構(gòu)域(SH2)。而p66Shc比另外兩種蛋白質(zhì)在N末端還多出一個富含脯氨酸結(jié)構(gòu)(CH2)，在p66ShcN末端的脯氨酸結(jié)構(gòu)CH2區(qū)域，36（S36）位置包含了一個磷酸化的絲氨酸殘疾末端，使得p66Shc作為感受器參加了酪氨酸激酶依賴的Ras激活作用，并因此獲得了與p46Shc和p52Shc不同的功能[1]。即使它在p66Shc調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和細胞凋亡、衰老過程中具有重要作用。1p66Shc與細胞凋亡、機體壽命的關(guān)系p66Shc可調(diào)節(jié)活性氧的表達水平，從而影響細胞凋亡水平。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，p66ShcA基因缺失的小鼠體內(nèi)細胞對調(diào)節(jié)活性氧(ROS)的抵抗能力增加，由體外刺激(H2O2、NO、UV)引起的凋亡比正常對照少；相反，成纖維細胞內(nèi)過表達p66Shc蛋白后比正常對照小鼠在體外ROS壓力的刺激下凋亡數(shù)目增加[2]。而在正常的T淋巴細胞中p66Shc基因缺表達，如果人為地過表達p66Shc，則在預(yù)凋亡因子（包括H2O2，鈣離子載體A23187等）的作用下，該細胞自發(fā)性和誘發(fā)性凋亡的程度則會明顯提高[3]。因此，p66Shc蛋白作為一個細胞內(nèi)ROS濃度高低的感受器，可以促進細胞凋亡，調(diào)節(jié)細胞壽命。1.1p66Shc對線粒體的作用有跡象表明線粒體DNA單元型的變化與長壽的變化有關(guān)，即使是缺陷型的線粒體DNA，仍然可以在不同的核等位基因型的背景下發(fā)揮延長壽命的作用，這就證明了人類老化中線粒體可以扮演不同的角色。而研究表明[5]，在銜接蛋白p66Shc上的純合子缺失會延長其壽命，以及由這些鼠得來的細胞表現(xiàn)出低水平的氧活性。研究者發(fā)現(xiàn)p66Shc的一部分就定位在線粒體上，并且擁有此基因型的成纖維細胞可改變線粒體的能量供應(yīng)。p66Shc調(diào)控線粒體氧化能力，并通過把能量從氧化分配到糖酵解來提高壽命。細胞內(nèi)ROS水平的持續(xù)升高會影響線粒體膜的極化，導(dǎo)致細胞膜通透性的改變和細胞色素的釋放。環(huán)苞菌素A可以通過抑制p66Shc的表達來防止線粒體細胞膜通透性的改變，從而抑制由ROS引起的野生型小鼠胎兒成纖維細胞(mouseembryonicfibroblas,tMEF)的凋亡[6]，表明p66Shc是通過改變線粒體細胞膜的通透性來調(diào)控細胞色素C的釋放，從而影響ROS的產(chǎn)生[7]，進而在體外ROS壓力的刺激下使細胞的凋亡數(shù)目增加，控制機體壽命。仇1.績2師p諷66察Sh隊c瞧對立氧化清應(yīng)激鹽修飾聽的叉欺頭蛋享白的絕作用頂p6硬6強Sh營c薪蛋白店調(diào)控脾細胞贏內(nèi)制RO蠟S眠的能墻力與梢叉頭閱蛋白閉家族魯?shù)霓D(zhuǎn)塊錄活座性也憂有所布聯(lián)系兆。叉瓜頭蛋薯白轉(zhuǎn)猾錄因碧子家熊族成我員包偶括促謙衰變乘加速熱因病子手16巡(D橫AF移16釋)張和哺次乳類擋的叉盟頭螺鼓旋轉(zhuǎn)盜移因妥子業(yè)AF奔X域和改（吐FK召HR筆L1佩）戒、民FK躺H猶R追等調(diào)，壤它們則定位惰在沉票默細謝胞的蘭染色軍體上桑積極告參與依與細趟胞分坡化增漂殖有割關(guān)蛋廣白的促編譯燈，在如圖過冒氧化種氫酶群，用可以斥清除誠細胞掘內(nèi)多甜余超R青OS窮[7框]塑。社對有既延長尾壽命劑突變丸的線呀蟲的漸遺傳記學(xué)研臺究州證明塵，適倒當增聲加叉振頭蛋悄白的禁活性否能延矛長壽竄命災(zāi)[8菊]紗。研思究法發(fā)現(xiàn)隨p6斜6短S扭hc友-/摸-狠細胞布中的私依賴安叉頭波蛋白芽的轉(zhuǎn)師錄活咸性是萍增加池的，憶它在血導(dǎo)致謊強烈鼻氧化協(xié)應(yīng)激鴨反應(yīng)憲的血值清撤睛除時眉更明親顯。區(qū)為證菌明氧涉化還姥原依距賴的欺叉頭趙蛋白勤的失眼活能駐被蛙p6卵6鑒S召hc刪調(diào)節(jié)孝，細越胞被江用外爛源性性婚H吐2澆0撕2噸處理子，野亂生型絮成纖笑維細始胞在時H專2阿0斜2航處理轟以后昨，踩FK緊HR屠L怒1投的磷惰酸化偶快速于和有波統(tǒng)計搜學(xué)意羊義的磨增加貢，薯而幕p6意6攜S園hc涂-/毛-芝細胞獨在氧妖化應(yīng)濁激處籍理帥后穿FK網(wǎng)HR蛛L1掠的磷競酸化診無明崗顯改經(jīng)變，旋不表兇達孤p6含6下S跑hc起的細石胞隨。幼同種時醫(yī)p6扮6喇S證hc層-/彎-窗細胞望在接癥受其沸他應(yīng)渾激至(饅如紫綁外增線兄)污刺激飲以后宰，倆FK閑HR巧L配1餃的磷楚酸化結(jié)也無申明顯怠改變漏。在消表達贈突變鞏的樓p6劣6駐Sh庭c候的咱PC寫12圍細胞兆中也暈觀察敲到類宅似培的彈FK廢HR故L燃1豐調(diào)節(jié)名模式幫。濾在激p6座6誼Sh竟c宜缺失欺的成泄纖維緒細胞久中重畫新表載達野晃生型志的煤p6抬6廣Sh膀c寧就可鳴以恢崇復(fù)氧絕化應(yīng)思激誘愿發(fā)盜的幸FK裹HR病L膛1遍的磷撈酸化應(yīng)[8殼]換。這壟表明繩氧化盼應(yīng)激掙引起某的叉欲頭蛋裕白磷傍酸化銳需烤要帝p6誰6獎Sh值c夜的參幟與。朵2韻p愧66例Sh刷c甲對疾音病發(fā)咸生的散影響盟2.趕1染p6初6尊S框hc劇在腎擔病中礙的作曉用輩研究妹發(fā)梁現(xiàn)爐p6純6避S傷hc市-/王-妻糖尿乎病小店鼠蛋店白尿蛾，它腎小捉球硬爬化恐，抵小球島纖維盯連接陷蛋白落和乳IV岔型膠娃原含挪量葛，適血清壽晚期宿糖基顛化產(chǎn)寬物典(A怒GE敗s)侄，抵血新漿果8束異前撈列烷雹水平仰及占NF蔽k仿B脖活性紅明顯浪低于不野生糧型糖揉尿病領(lǐng)組扒；妻p6悲6扣S臉hc歡-/述-府系膜諒細胞腥在高勉糖刺創(chuàng)激納下柔RO圓S綱水平芳及河NF眨B犯活性于降低紗，王細胞捎外基須質(zhì)躁(E敢CM廚)名產(chǎn)生價及細犯胞凋住亡減光少懂[榜9價]陪。蚊AG豬E知s茫靜脈兩注射路后腰，痕與真p6嘉6酸S蝕hc征-/堡-地小鼠伍比較遭，檢野生戴型小勝鼠牽p6船6棟S趕hc輩-/留-神mR棒N縣A宿水平抗上調(diào)界，動有明職顯蛋從白尿洪，腦小球已肥大梳，災(zāi)硬化炸，牛細胞嚴凋亡榮及幸EC恥M銹蛋白距堆積嗓，逃AG煎E安s享，序血帖漿烤8伶異前籍列烷戰(zhàn)水平膏升高爺及詢NF搜k稍B販活性呀增強他[汗10美]大。說諸明答p6簡6往S殖hc闊介導(dǎo)佳了糖做尿病撈誘導(dǎo)伸的氧珠化應(yīng)笛激及媽氧化弓應(yīng)激耗依賴核的腎船臟損擾傷。狡還辣有研礦究表額明詳[1惠1睛]席，中鍬等濃票度黨H河2廈O提2關(guān)刺激著腎小爐管針上皮貿(mào)細誠胞筍EG鳴F赴R蝦活化餅，使慶其與業(yè)p4恥6/備p5念2鍵S狹hc寄，掌Gr奉b2匹和尺SO落S敗形成策復(fù)合銳體裁，槳激活章下游蠟ER喂K漁，皮促進合細胞趟存活要；翼而高橡濃如度揉H猾2僻O閘2悼誘導(dǎo)棕p6曉6捧S泡hc綁經(jīng)Se音r3進6洞磷酸錦化腎，席與酬p4園6面/p借52狐S汗hc泄競爭嗓結(jié)合佛G僵rb桑2體，喝負調(diào)凳控抹EG屯FR稿/R幸as異/E采R菠K羞途徑氧，床導(dǎo)致孤腎小伙管上懲皮細塵胞存喘活率正降低蛇。沙2.盞2水p6辱6姨S卡hc議在糖赴尿病拼中的糕作用值糖尿服病腎偏病漆(D貫N簡)快是糖升尿病易最常逢見的幟慢性雕微血枯管并艘發(fā)癥鎖之一亡，歷也是作糖尿餡病患翁者致帖死、尤致殘返的主尋要原沖因之編一。胃有研程究表泡明捐[臥12瞇]狠，高屯糖不革同時財間段勻刺激語對對HK蠟2嘗細渠胞捉p6么6配Sh獵c性mR侮N休A農(nóng)的影屠響鄭30港mm懶ol者/撲L剖葡萄援糖作響用費于不智同時繩間椒點鮮，羞Re醉al略-t霧im砍e僻PC紀R棕結(jié)果宴顯示耕，造高糖掀呈時印間依纏賴模摩式上悔調(diào)閘p6沙6捐Sh農(nóng)c待mR霜N涌A抗表達滔；摔而抓We禿st苦er葬n骨Bl田o姓t調(diào)結(jié)果弊顯示怒，脅高糖策呈時棚間依餡賴模貧式伯上脹調(diào)看p6買6抖Sh糖c幕蛋白歷的表筐達。撥通過社觀察謙30壞mm曬ol班/胖L犯高葡堆萄糖員對梅HK辱-今2月細火胞筒Se辟r3北6p超66顫Sh嘗c象磷酸框化的衫影響爐，結(jié)半果顯眉示高舟葡萄揀糖處株理仿后境15粥mi依n然，覺磷酸塑化林p6混6著Sh費c蒙Se憲r3垂6嶼的蛋殖白表幟達量漫即明漲顯高帝于對鎖照組當，裁且歇在宇90先mi溉n剪達到祝高峰廁。這我說明辦高糖蝴可以卻同時借誘謙導(dǎo)彼HK瀉-蹈2崖細析胞銅p6抗6宣Sh雹c家-錦Se話r3延6櫻磷酸拼化。鎖進一芽步研言究毯p6朝6隨Sh卻c惠在高等糖誘吼導(dǎo)的極線粒乏體膛RO克S詳產(chǎn)生親中的承作用逼，納應(yīng)粒用剩p6混6鋸Sh踐c笑質(zhì)粒賺轉(zhuǎn)爛染饑HK器-顏2禾細胞器，殊發(fā)現(xiàn)綱p6峽6品Sh螞c遞的瞬炕時高丟表達寺進一投步促湊進高顧糖誘頁導(dǎo)的擇HK嚇-術(shù)2劈線粒衰體緞RO膽S匠的產(chǎn)襖生屠，宏提晚示逮p6樹6S關(guān)h摧c壟在高小糖誘語導(dǎo)的強線粒牧體佩RO民S遲產(chǎn)生狐過傳程中卵起重啟要作拾用。泉糖尿在病是小心血貴管疾途病獨稼立的塊危險煮因素宰，列它可蘿以加決速動友脈粥蘇樣硬括化導(dǎo)聯(lián)致冠耐狀動辱脈病責變絡(luò)，極同時權(quán)糖尿彼病相友關(guān)的讓心肌噴病也柱是心弓力衰摩竭的腹常見笛原因?qū)歔1貧3]胞。心研究點表明跟[1罵4拜]季，厲在鏈般脲佐向菌素蕉(墳ST駛Z鄭)渠誘導(dǎo)項的杰1疏型糖臉尿病嘆小鼠糞模型他中壘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