肺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識演示文稿

肺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識演示文稿本文檔共48頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期六\15點54分優(yōu)選肺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識本文檔共48頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期六\15點54分參與專家名單總牽頭人：孫燕院士乳腺癌執(zhí)筆人：江澤飛，于世英肺癌執(zhí)筆人：張力，周清華本文檔共48頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期六\15點54分顧問組成員：（按姓名漢語拼音排序）馮奉儀 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院郭衛(wèi) 北京大學(xué)人民醫(yī)院李龍蕓 北京協(xié)和醫(yī)院廖美琳 上海市胸科醫(yī)院申文江 北京大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心沈鎮(zhèn)宙 復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院宋三泰 解放軍307醫(yī)院吳一龍 廣東省人民醫(yī)院謝廣茹 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院余子豪 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院肺癌起草小組：（按姓名漢語拼音排序）李進(jìn) 復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院陸舜 上海市胸科醫(yī)院秦叔逵 八一醫(yī)院全軍腫瘤中心王杰軍 第二軍醫(yī)大學(xué)上海長征醫(yī)院張力 中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院 支修益 首都醫(yī)科大學(xué)肺癌診療中心周彩存 上海市肺科醫(yī)院腫瘤科周清華 四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心本文檔共48頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期六\15點54分背景知識目前沒有針對肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的專家共識。本專家共識的目的希望運用循證醫(yī)學(xué)的方法，基于目前研究的進(jìn)展和相關(guān)研究數(shù)據(jù)為臨床醫(yī)生的診療提供切實的幫助。本文檔共48頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期六\15點54分多學(xué)科的專家參與：腫瘤內(nèi)科、腫瘤放射、腫瘤外科、生物統(tǒng)計、醫(yī)藥界代表等。通過復(fù)習(xí)公開發(fā)表的文獻(xiàn)（到2005年12月為止）和藥廠的處方資料。根據(jù)文獻(xiàn)或資料的可信等級確定GUIDELINE。對現(xiàn)有資料不足但臨床意義較大的問題采用Expertconsensus的方法解決。專家共識（GUIDELINE）的產(chǎn)生本文檔共48頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期六\15點54分可信水平證據(jù)類型（TypeofEvidence）I對多個對照研究的Meta分析、多個隨機(jī)對照研究（HighPower）II至少一個嚴(yán)格設(shè)計臨床研究、多個隨機(jī)對照研究（LowPower）III設(shè)計較好的非隨機(jī)臨床研究、回顧性隊列研究、配對研究IV歷史對照研究、相關(guān)性描述性研究、病例報告等V病例報告專家共識（GUIDELINE）的產(chǎn)生本文檔共48頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期六\15點54分等級推薦級別

AI類證據(jù)、多個一致性II、III、IV類證據(jù)

BII、III、IV類證據(jù)且結(jié)果多一致

CII、III、IV類證據(jù)但結(jié)果向矛盾

D較少或缺乏系統(tǒng)的經(jīng)驗專家共識（GUIDELINE）的產(chǎn)生本文檔共48頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期六\15點54分肺癌骨轉(zhuǎn)移概述肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病率：30%~40%預(yù)后：1年存活率為40%~50%;中位生存時間

6-10月分類：溶骨性,成骨性,混合性病因：肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨釋放出可溶介質(zhì)，激活破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。破骨細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子又進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌骨溶解的介質(zhì)，從而形成了惡性循環(huán)。1.MundyGR.Mechanismsofbonemetastasis.Cancer.1997;80:1546-1556.2.ColemanRE.Skeletalcomplicationsofmalignancy.Cancer.1997;80:1588-1594.

3.GinsbergRJ,VokesEE,RosenzweigK.Non-smallcelllungcancer.In:DeVitaVTJr,HellmanS,RosenbergSA,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.6thed.Philadelphia:LippincottWilliams&Wilkins;2001:925-983.本文檔共48頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期六\15點54分肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的基本目標(biāo)治療影像學(xué)確診的肺癌骨轉(zhuǎn)移的SRE預(yù)防治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的高血鈣(HCM)治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛生化指標(biāo)治療中的不良反應(yīng)及監(jiān)測治療間期雙膦酸鹽在肺癌治療中的專家共識本文檔共48頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期六\15點54分肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的基本目標(biāo)治療影像學(xué)確診的肺癌骨轉(zhuǎn)移的SRE預(yù)防治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的高血鈣(HCM)治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛生化指標(biāo)治療中的不良反應(yīng)及監(jiān)測治療間期雙膦酸鹽在肺癌治療中的專家共識本文檔共48頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期六\15點54分Ichinose等對早期（I期和II期）非小細(xì)胞肺癌研究發(fā)現(xiàn)1：對所有對無癥狀的病人ECT檢查骨轉(zhuǎn)移的診斷率提高不超過3%ECT掃描真陽性94%的病人都有骨痛癥狀或血清學(xué)指標(biāo)的升高ECT檢查2-3高鈣血癥血清堿性膦酸酶升高血清乳酸脫氫酶升高病理性骨折或骨痛者肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷本文檔共48頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期六\15點54分放射性核素骨掃描：敏感性高（62%-89%）特異性較差(假陽性率=40%)主要用于骨轉(zhuǎn)移癌的篩查，幫助確認(rèn)轉(zhuǎn)移的范圍，但單純放射性核素骨掃描檢查陽性不能確診，ECT陽性的部位經(jīng)X線、CT或MRI檢查之一陽性方能診斷有大約1/3的患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移但是不伴有骨痛，對于這類患者應(yīng)該定期進(jìn)行X線/CT/MR篩查。肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷本文檔共48頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期六\15點54分肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷對懷疑有骨轉(zhuǎn)移的肺癌病人推薦病人進(jìn)行以下的檢查，以幫助明確診斷：1．放射性核素骨掃描（ECT）檢查2．X線/CT/MRI檢查3．患者還應(yīng)該進(jìn)行全血細(xì)胞計數(shù)、肌酐、電解質(zhì)、肝功能、血清鈣等生化指標(biāo)檢查證據(jù)級別：II推薦級別：B本文檔共48頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期六\15點54分肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的基本目標(biāo)治療影像學(xué)確診的肺癌骨轉(zhuǎn)移的SRE預(yù)防治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的高血鈣(HCM)治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛生化指標(biāo)治療中的不良反應(yīng)及監(jiān)測治療間期療效評估雙膦酸鹽在肺癌治療中的專家共識本文檔共48頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期六\15點54分肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療手段全身性抗腫瘤治療（化療、生物靶向治療等）手術(shù)治療放射治療（包括放射性同位素的內(nèi)照射治療）鎮(zhèn)痛治療雙膦酸鹽治療這幾種治療均可治療骨轉(zhuǎn)移、治療和預(yù)防骨相關(guān)事件的發(fā)生、提高生存質(zhì)量本文檔共48頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期六\15點54分肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的基本目標(biāo)治療的目標(biāo)：緩解疼痛，恢復(fù)功能預(yù)防或延緩骨相關(guān)事件（SkeletalRelatedEvent,SREs）的發(fā)生證據(jù)級別：專家共識推薦級別：專家共識本文檔共48頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期六\15點54分肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的基本目標(biāo)治療影像學(xué)確診的肺癌骨轉(zhuǎn)移的SRE預(yù)防治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的高血鈣(HCM)治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛生化指標(biāo)治療中的不良反應(yīng)及監(jiān)測治療間期雙膦酸鹽在肺癌治療中的專家共識本文檔共48頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期六\15點54分隨機(jī)化分組09個月

核心分析21個月最終分析唑來膦酸4mg，1次/3周+每日口服維生素D400IU和鈣劑500mg安慰劑，1次/3周+每日口服維生素D400IU和鈣劑500mgn=257n=250根據(jù)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和其他實體腫瘤相比進(jìn)行分層n=266唑來膦酸8mg，1次/3周+每日口服維生素D400IU和鈣劑500mg1.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.擇泰?significantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).

JCO2003;21:3150.擇泰?治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移的

III期臨床研究

011研究1本文檔共48頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期六\15點54分隨機(jī)化分組09個月

核心分析21個月最終分析唑來膦酸4mg，1次/3周+每日口服維生素D400IU和鈣劑500mgn=257安慰劑，1次/3周+每日口服維生素D400IU和鈣劑500mgn=250根據(jù)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和其他實體腫瘤相比進(jìn)行分層1.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.擇泰?significantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).

JCO2003;21:3150.擇泰?治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移的

III期臨床研究

011研究1本文檔共48頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期六\15點54分組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)除外乳腺癌，多發(fā)性骨髓瘤，前列腺癌，并分類如下:非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)其他實體瘤,包括腎癌和小細(xì)胞肺癌(SCLC)有明確的放射影像學(xué)證據(jù)證明存在骨轉(zhuǎn)移（溶骨、成骨、混合性）進(jìn)入研究時正確接受地抗癌治療血清肌酐3.0mg/dL(265μmol/L)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分0,1,或21.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.Zometasignificantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).LungCancer.2001;34(suppl1):67.Abstract.擇泰?治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移的

III期臨床研究

011研究1本文檔共48頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期六\15點54分研究目的評估唑來膦酸4mg與抗癌治療聯(lián)合使用，在預(yù)防除外乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌之外的實體瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移骨相關(guān)事件中的療效。主要療效和終點出現(xiàn)至少一處SRE患者的定義:病理性骨折脊髓受壓 骨放射治療骨科手術(shù)1.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.Zometasignificantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).LungCancer.2001;34(suppl1):67.Abstract.擇泰?治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移的

III期臨床研究

011研究1本文檔共48頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期六\15點54分1.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.Zometasignificantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).LungCancer.2001;34(suppl1):67.Abstract.次要療效和終點出現(xiàn)至少一處SRE包括惡性腫瘤高鈣血癥（HCM）的患者比例至出現(xiàn)第一次SRE的時間骨患病率(SMR)至出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的時間主要安全性終點安全性存活率至疾病全面進(jìn)展時間ECOG評分疼痛評分止痛評分生活質(zhì)量骨吸收標(biāo)記物擇泰?治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移的

III期臨床研究

011研究1本文檔共48頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期六\15點54分唑來膦酸

4mgPlacebo患者數(shù)量257250ntent-to-treat257(100%)250(100%)1.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.Zometasignificantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).LungCancer.2001;34(suppl1):67.Abstract.擇泰?治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移的

III期臨床研究

011研究1本文檔共48頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期六\15點54分腫瘤類型 n %非小細(xì)胞肺癌 244 49腎細(xì)胞癌 46 9結(jié)腸/直腸/小腸腫瘤 37 7小細(xì)胞肺癌(SCLC) 36 7原發(fā)灶未知的腫瘤 35 7膀胱癌 26 5食管/胃食管腫瘤 12 2頭頸部腫瘤 10 2黑色素瘤 10 2甲狀腺癌 6 1其他類型腫瘤(n=11) 39 81.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.擇泰?significantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).

JCO2003;21:3150.擇泰?治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移的

III期臨床研究

011研究1本文檔共48頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期六\15點54分011研究第九個月時患者骨相關(guān)事件(SREs)降低情況11.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.Zometasignificantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).LungCancer.2001;34(suppl1):67.Abstract.AllpatientsProportionofpatients

withSRE(+HCM)00.10.20.30.40.50.60.70.8P=.039ZOMETA?(zoledronicacid)4mgPlaceboProportionofpatients

withSRE(–HCM)P=.127Allpatients00.10.20.30.40.50.60.70.8ZOMETA4mgPlacebo本文檔共48頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期六\15點54分 Median, days PvalueZol4mg 236 .009Placebo 155唑來膦酸延遲SRE出現(xiàn)>2monthsDaysfromstartoftreatmentPercentwithouteventZol4 257 107 47 15 11 7

Placebo 250 80 36 16 11 6*Hypercalcemiaofmalignancyisincludedasaskeletal-relatedevent.81daysIII期臨床研究－

011

骨相關(guān)事件本文檔共48頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期六\15點54分ZoledronicAcidVersusPlacebo

MultipleEventAnalysis:OtherTumourTypes*Hypercalcemiaofmalignancyisincludedasaskeletal-relatedevent.RCCsubset:

LiptonA.Cancer.2003;98:962-969.InfavourofzoledronicacidInfavourofplaceboPvalueRiskratio(zoledronicacid4mgversusplacebo).003.016AllpatientsNSCLC00.20.40.60.811.21.41.61.82Risk

reduction31%32%0.6930.675.01058%RCC0.418本文檔共48頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期六\15點54分雙膦酸鹽的臨床適應(yīng)癥適應(yīng)癥高血鈣骨相關(guān)事件(SRE)乳腺癌MM肺癌前列腺癌CLODPAMZOLIBAN=Europeanregistration

=Globalregistration本文檔共48頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期六\15點54分雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移引起的骨相關(guān)事件唑來膦酸能有效預(yù)防或延緩肺癌骨轉(zhuǎn)移（包括溶骨和成骨）引起的骨相關(guān)事件的發(fā)生。治療肺癌骨轉(zhuǎn)移引起的骨相關(guān)事件，推薦靜脈注射唑來膦酸4mg（15分鐘），每3～4周重復(fù)一次。證據(jù)級別：II 推薦級別：B本文檔共48頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期六\15點54分肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的基本目標(biāo)治療影像學(xué)確診的肺癌骨轉(zhuǎn)移的SRE預(yù)防治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的高血鈣(HCM)治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛生化指標(biāo)治療中的不良反應(yīng)及監(jiān)測治療間期雙膦酸鹽在肺癌治療中的專家共識本文檔共48頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期六\15點54分回顧性分析95篇文獻(xiàn)

Ross等報道的Meta分析：文獻(xiàn)檢索：1966-2001年發(fā)表的臨床研究臨床研究：雙膦酸鹽與安慰劑比較骨骼相關(guān)事件發(fā)生的比率。目標(biāo)人群：乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤RossJR,etal.Systemicreviewofroleofbisphosphonatesonskeletalmorbidityinmetas-taticcancer.BMJ2003;327:469–72本文檔共48頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期六\15點54分回顧性分析95篇文獻(xiàn)

RossJR,etal.Systemicreviewofroleofbisphosphonatesonskeletalmorbidityinmetas-taticcancer.BMJ2003;327:469–72本文檔共48頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期六\15點54分JCO2001雙膦酸鹽在肺癌治療中的治療指引本文檔共48頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期六\15點54分PooledProtocols036and037—completeresponserate:

normalisationofcorrectedserumcalcium10.8mg/dL(2.7mmol/L)Completeresponders,%*Denotesstatisticalsignificanceversuspamidronate.

MajorP,etal.JClinOncol.2001;19:558-567.

020406080100Day0Day4Day7Day10Zoledronicacid4mg(n=86)Zoledronicacid8mg(n=90)Pamidronate90mg(n=99)83.3%P=.010*56%P=.021*88%P=.002*87%P=.015*82.6%P=.005*45%33%64%70%擇泰?(唑來膦酸)與帕米膦酸二鈉治療HCM的療效比較本文檔共48頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期六\15點54分

=Censoredtime.Zoledronicacid

4mgversusPam90mg,P<.001;Zoledronicacid

8mgversus

Pamidronate90mg,P=.007.Proportionofpatientswithoutrelapse00.20.40.60.81.0Zoledronicacid4mg–median30daysZoledronicacid

8mg–median40daysPamidronate90mg–median17daysDayssincestartoftreatment(=Day1)071421283542495663MajorP,etal.JClinOncol.2001;19:558-567.

擇泰?(唑來膦酸)與帕米膦酸二鈉治療HCM的療效比較本文檔共48頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期六\15點54分治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的高血鈣(HCM)對由肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的高血鈣，推薦使用雙膦酸鹽（帕米膦酸二鈉、唑來膦酸）證據(jù)級別：II 推薦級別：B本文檔共48頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期六\15點54分肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的基本目標(biāo)治療影像學(xué)確診的肺癌骨轉(zhuǎn)移的SRE預(yù)防治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的高血鈣(HCM)治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛生化