消化道腫瘤的個體化治療與靶標(biāo)檢測

本文檔共37頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期一\16點49分不同疾病類別藥物反應(yīng)率比較本文檔共37頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期一\16點49分CancerTypeBreastLung-Non-SmallcellColonEsophagusStomachMelanomaResponseRateMedianDurationofResponseMedianSurvival25-55%6-12months24-36months20-30%4-6months6-9months25-35%6-8months12-16months30-50%4-6months6-9months20-30%4-6months6-9months15-25%4-6months6-9monthsPancreas15-25%3-5months6-9monthsLiver(Hepatoma)5-15%2-4months6-9monthsBiliary(Cholangioca)5-15%2-4months6-9months不同腫瘤類別藥物療效比較本文檔共37頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期一\16點49分藥物不良反應(yīng)(ADR)嚴(yán)重占據(jù)全球主要死亡原因第4-6位我國因藥物不良反應(yīng)住院人數(shù)250萬/年因藥物不良反應(yīng)死亡人數(shù)約20萬/年本文檔共37頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期一\16點49分如何完善現(xiàn)行醫(yī)學(xué)模式？補充模式（即個性化醫(yī)學(xué)模式）應(yīng)運而生：

利用個人基因、蛋白和內(nèi)環(huán)境信息來預(yù)防、診斷或者治療疾病。--美國國家腫瘤中心

病人---分子診斷---目標(biāo)藥本文檔共37頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期一\16點49分個體化治療有效無害有效有害無效無害無效有害給適合的病人、在適合的時候、使用適合治療本文檔共37頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期一\16點49分疾病嚴(yán)重程度

時間選藥確診換藥再換藥個體化治療的優(yōu)勢適合的藥物療效監(jiān)測確診+靶標(biāo)檢測傳統(tǒng)治療個體化治療本文檔共37頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期一\16點49分“假如個體之間沒有如此大的不同，醫(yī)學(xué)就是科學(xué)而不是藝術(shù)”SirWilliamOsler(1849-1919)疾病的早發(fā)現(xiàn)，早診斷更有效進(jìn)行治療選擇最佳治療方案降低藥品不良反應(yīng)增加病人治療的依從性改進(jìn)藥靶選擇，有利于新藥物發(fā)現(xiàn)降低臨床試驗中的成本、研究時間和失敗率以預(yù)防為重點的轉(zhuǎn)變減少整體的醫(yī)療成本個體化治療的意義本文檔共37頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期一\16點49分靶標(biāo)技術(shù)樣本個體化的挑戰(zhàn)與策略本文檔共37頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期一\16點49分靶標(biāo)技術(shù)樣本個體化的挑戰(zhàn)與策略本文檔共37頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期一\16點49分NEnglJMed.2008;359:1757-1765.結(jié)直腸癌KRAS野生型—西妥昔單抗治療獲益顯著本文檔共37頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期一\16點49分結(jié)直腸癌BRAF野生型—西妥昔單抗治療獲益顯著JClinOncol.2008;26:5705-5712.本文檔共37頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期一\16點49分結(jié)直腸癌PI3K野生型—西妥昔單抗治療獲益顯著CancerRes.2009;69(5):1851-1857.本文檔共37頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期一\16點49分KRAStestingMutationrate41·2%PIK.E20.

testingMutationrateinKRAS/BRAF/NRASwild-type3·1%BRAFtestingMutationrateinKRASwild-type7·2%NRAStestingMutationrateinKRAS/BRAFwild-type4·8%RR:24.4%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%LancetOncol2010;11:753–62結(jié)直腸癌患者基因突變檢測與Erbitex(愛必妥)的療效RR:41.2%本文檔共37頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期一\16點49分CkitE11/E9突變的GIST患者接受伊馬替尼靶向藥物治療獲益顯著本文檔共37頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期一\16點49分HER2陽性胃癌患者接受曲妥珠單抗治療療效顯著Lancet.2010;376:687–97HER2擴增胃癌患者接受曲妥珠單抗治療后，中位生存期達(dá)到13.8個月，HER2高倍擴增患者甚至達(dá)到16個月。本文檔共37頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期一\16點49分靶向藥物相關(guān)靶標(biāo)靶向藥物腫瘤類型檢測項目指標(biāo)最佳療效分型療效西妥昔單抗（愛必妥）帕尼單抗（維克替比）結(jié)直腸癌KRAS體細(xì)胞突變檢測（2,3外顯子突變）突變KRAS野生/BRAF野生/PIK3CA野生的療效最佳無效野生有效BRAF體細(xì)胞突變檢測（15外顯子突變,T1799A）突變無效野生有效PI3K體細(xì)胞突變檢測(9,20外顯子突變)突變無效野生有效伊馬替尼（格列衛(wèi)）胃腸間質(zhì)瘤C-Kit體細(xì)胞突變檢測(9外顯子突變)突變C-kit第11外顯子突變/PDGFRA突變的療效最佳無效野生有效C-Kit體細(xì)胞突變檢測(11外顯子突變)突變有效野生無效PDGFRA體細(xì)胞突變檢測(D842V)突變有效野生無效曲妥珠單抗（赫賽?。┪赴〩ER2、PTEN基因表達(dá)量檢測高HER2表達(dá)水平高/PTEN表達(dá)水平高的療效佳有效低無效PI3K基因體細(xì)胞突變檢測野生PI3K野生的療效最佳有效突變無效本文檔共37頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期一\16點49分TYMS胸苷酸合成酶DNA合成5-FUTYMS與氟類藥物本文檔共37頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期一\16點49分TYMS低表達(dá)—接受含氟類輔助化療獲益顯著JClinOncol.2001;19:4298-4304.本文檔共37頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期一\16點49分ERCC1與鉑類藥物鉑類藥理作用的本質(zhì)是破壞DNA，影響DNA復(fù)制ERCC1參與DNA的修復(fù)與切除ERCC1見于所有的腫瘤細(xì)胞，表達(dá)水平差異很大本文檔共37頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期一\16點49分與ERCC1高表達(dá)患者相比，低表達(dá)者接受鉑類為基礎(chǔ)的化療具有更顯著的生存獲益JClinOncol.2001;19:4298-4304.ERCC1與鉑類藥物本文檔共37頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期一\16點49分JClinOncol.2009;27:2604-2614.UGT1A1突變—伊立替康主要毒性作用顯著本文檔共37頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期一\16點49分Cancer.2008;112:1932–1940.UGT1A1突變—伊立替康主要毒性作用顯著2005年，美國FDA要求在伊立替康藥品標(biāo)簽上加入警示，建議患者在使用伊立替康前先檢測是否帶有UGT1A1*28突變。本文檔共37頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期一\16點49分微管蛋白

抗微管類細(xì)胞分裂TUBB3TUBB3與抗微管類藥物本文檔共37頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期一\16點49分MolCancerTher.2005Dec;4(12):2001-7.TUBB3低表達(dá)的胃癌接受含紫杉醇治療獲益顯著Progression-freesurvivalcurvesoverallsurvivalcurves本文檔共37頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期一\16點49分核糖核苷酸還原酶(RR)

吉西他濱阻斷DNA合成RRM1RRM1與吉西他濱本文檔共37頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期一\16點49分RRM1低表達(dá)的胰腺癌接受吉西他濱治療獲益顯著本文檔共37頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期一\16點49分化療藥物相關(guān)靶標(biāo)藥物檢測項目指標(biāo)內(nèi)容療效氟尿嘧啶類TYMS基因表達(dá)量檢測高療效差低好鉑類ERCC1基因表達(dá)量檢測高療效差低好紫杉類TUBB3基因表達(dá)量檢測高療效差低好吉西他濱RRM1基因表達(dá)量檢測高療效差低好伊立替康UGT1A1基因多態(tài)性檢測突變型療效毒副作用大野生型小本文檔共37頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期一\16點49分微衛(wèi)星是一種短的串聯(lián)重復(fù)序列或簡單重復(fù)序列，是一種重要的分子遺傳標(biāo)記，能較好地反映物種的遺傳結(jié)構(gòu)和遺傳多樣性變化。微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MicrosatalliteInstability，MSI）表現(xiàn)為同一微衛(wèi)星位點在不同個體之間以及同一個體的正常組織與某些異常組織之間，微衛(wèi)星位點的重復(fù)單位的數(shù)目不同。MSI檢測本文檔共37頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期一\16點49分大約15%的結(jié)直腸癌中存在MSI現(xiàn)象，與無MSI的結(jié)直腸癌相比，攜帶有MSI的結(jié)直腸癌其預(yù)后較好，并且二者藥物反應(yīng)也不一樣。根據(jù)MSI表達(dá)的高低,結(jié)直腸癌可分為：1、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)：兩個以上微衛(wèi)星位點不穩(wěn)定2、微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定(MSI-L)：一個微衛(wèi)星位點不穩(wěn)定3、微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)：無不穩(wěn)定微衛(wèi)星位點檢測位點BAT25、BAT26、D5S346、D2S123、D17S250美國國家癌癥研究所（NCI）推薦檢測的5個位點MSI檢測內(nèi)容本文檔共37頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期一\16點49分MSI-H的Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者不宜進(jìn)行氟尿嘧啶輔助治療NEnglJMed.2003;349(3):247-57.微衛(wèi)星穩(wěn)定或低微衛(wèi)星不穩(wěn)定高微衛(wèi)星不穩(wěn)定微衛(wèi)星穩(wěn)定或低微衛(wèi)星不穩(wěn)定：氟尿嘧啶輔助化療比未輔助化療的患者總生存更好（p=0.02）。高微衛(wèi)星不穩(wěn)定：氟尿嘧啶輔助化療與未輔助化療相比，不能改變總生存。本文檔共37頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期一\16點49分MSI-H的II期結(jié)腸癌患者可能預(yù)后比較好，但是不會從5-Fu輔助化療中獲益。本文檔共37頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期一\16點49分靶標(biāo)技術(shù)樣本個體化的挑戰(zhàn)與策略本文檔共37頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期一\16點49分

體細(xì)胞突變檢測液相芯片系列-組織EGFR\KRAS\BRAF\PI3K\KITPCREXO-SAPcleaningHybridizationTSPExtensionReading本文檔共37頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期一\16點49分體細(xì)胞突變檢測---同步檢測70個突變位點本文檔共37頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期一\16點