第三章滅菌制劑與無菌制劑(改)

第一節(jié)概述一、滅菌制劑與無菌制劑的定義二、滅菌制劑與無菌制劑的分類三、滅菌制劑與無菌制劑的質(zhì)量要求本文檔共69頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分一、定義

滅菌制劑（sterilizedpreparation）：是指采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去制劑中所有活的微生物的一類藥物制劑。無菌制劑（sterilepreparation）：是指在無菌環(huán)境中采用無菌操作方法或無菌技術(shù)制備的不含任何活的微生物的一類藥物制劑。適應(yīng)對象：熱穩(wěn)定性差的藥物活體：微生物的繁殖體和芽孢本文檔共69頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分二、分類注射用制劑：注射劑、輸液、注射粉針等；眼用制劑：滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑等；植入型制劑：植入片等；局部用外用制劑：潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑、氣霧劑等。手術(shù)用制劑：止血海綿劑和骨蠟等。本文檔共69頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分無菌無熱原靜脈注射、脊椎腔注射、一次用量超過5ml的注射劑可見異物和不溶性微粒應(yīng)符合藥典規(guī)定安全性非水溶劑和附加劑，須經(jīng)動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)無刺激性和毒性滲透壓pH與血液和組織相近穩(wěn)定性物理、化學(xué)和生物穩(wěn)定性降壓物質(zhì)須符合規(guī)定三、質(zhì)量要求本文檔共69頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑相關(guān)技術(shù)一、水處理技術(shù)二、液體過濾技術(shù)三、熱原去除技術(shù)四、滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù)五、滅菌和無菌操作技術(shù)六、空氣凈化技術(shù)本文檔共69頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分一、水處理技術(shù)制藥用水：包括飲用水、純化水、注射用水及滅菌注射用水飲用水：藥材的漂洗、制藥用具的粗洗純化水：配制普通制劑的溶劑或試驗(yàn)用水、滅菌或非滅菌制劑用藥材的提取溶劑、非滅菌制劑用具的清洗注射用水：重蒸餾水，去除細(xì)菌內(nèi)毒素，無熱原，注射劑、輸液、眼用制劑的配制及其容器的清洗滅菌注射用水：直接用于臨床，如注射用滅菌粉末的溶劑、注射劑的稀釋劑或傷口沖洗原水本文檔共69頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分原水處理技術(shù)：包括過濾、電滲析法、反滲透法及離子交換法過濾：初濾和精濾，

石英砂濾器→活性炭濾器→細(xì)過濾器（5um）電滲析法：是指利用具有選擇滲透性和導(dǎo)電性良好的離子滲透膜，在外加電場的作用下，水中的雜質(zhì)離子分別通過陽﹑陰離子滲透膜，使水純化。本文檔共69頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分電滲析法電滲析工作原理陽極陰極依據(jù)在電場作用下離子定向遷移及交換膜的選擇性透過而設(shè)計(jì)的。處理原水效率不高。應(yīng)用：原水的預(yù)處理，海水淡化。電滲析裝置本文檔共69頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分反滲透法耗能低、水質(zhì)好、設(shè)備使用語保養(yǎng)方便本文檔共69頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分反滲透裝置本文檔共69頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分離子交換法離子交換法：是利用離子交換樹脂將水中的陰、陽離子除去。OH-H+本文檔共69頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分離子交換法離子交換樹脂:

是用有機(jī)合成方法制成,常用的原料為苯乙烯或丙烯酸(酯)，通過聚合反應(yīng)生成具有三維空間立體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的骨架，再在骨架上導(dǎo)入不同類型的化學(xué)活性基團(tuán)(通常為酸性或堿性基團(tuán))而制成,離子交換樹脂是一種帶有功能基的網(wǎng)狀高聚物電解質(zhì)。本文檔共69頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分離子交換樹脂的結(jié)構(gòu)：1.高聚大分子骨架,它具有空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；2.連接在骨架上的功能基；3.功能基上所帶電荷相反的可交換離子。R-SO3-H+骨架功能基交換離子本文檔共69頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分離子交換法陽離子交換樹脂的工作原理：反應(yīng)通式：nR-A++Bn+

→Rn-Bn++nA+陰離子交換樹脂的工作原理：設(shè)備簡單，耗能小，成本低水純度高，可除去部分的陰、陽離子對熱原、細(xì)菌有一定的清除作用對樹脂需要進(jìn)行預(yù)處理、再生處理，需用到大量的酸堿本文檔共69頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分當(dāng)原水含鹽量高達(dá)3000mg/L時，不宜采用離子交換法制備純化水，但電滲析法仍適用。它不用酸堿處理，較離子交換法經(jīng)濟(jì)。

電滲析法常用于原水預(yù)處理，供離子交換法使用，以減輕離子交換樹脂的負(fù)擔(dān)。離子交換水的應(yīng)用范圍主要供蒸餾法制備注射用水用于洗瓶等也較多目前不能達(dá)到注射用水的標(biāo)準(zhǔn)本文檔共69頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分本文檔共69頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分注射用水制備技術(shù)：可用蒸餾法、反滲透法及綜合法蒸餾法：將純化水進(jìn)行蒸餾，去除水中所有不揮發(fā)性微粒、可溶性小分子無機(jī)鹽、有機(jī)鹽，可溶性高分子材料，是最經(jīng)典、最可靠的制備注射用水的方法。本文檔共69頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分水源的要求：以去離子水為水源一般過程：純化水→蒸發(fā)→隔膜裝置→冷凝

→加熱蒸發(fā)→冷凝蒸餾設(shè)備小量生產(chǎn)塔式和亭式蒸餾水器

大量生產(chǎn)多效蒸餾水機(jī)或汽壓式蒸餾水器本文檔共69頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分多效蒸餾水機(jī)三效蒸餾水機(jī)工作原理1-原水泵;2-加熱蒸汽;3-二次蒸汽;4-蒸汽(去冷凝為產(chǎn)品);5-濃水;6-冷凝水多效蒸餾水機(jī)特點(diǎn)：耗能低、產(chǎn)量高、質(zhì)量優(yōu)。氣壓式蒸餾水器它是以輸入部分外界能量而將低溫?zé)崮苻D(zhuǎn)化為高溫?zé)崮艿脑韥砩a(chǎn)蒸餾水。本文檔共69頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分注射用水制備技術(shù)：可用蒸餾法、反滲透法及綜合法反滲透法：《美國藥典》收載，采用二次反滲透。一般情況，一級反滲透裝置能除去一價離子90-95%，二價離子98-99%，同時能除去微生物和病毒，但除去氯離子的能力達(dá)不到藥典要求；二級反滲透裝置能徹底除去氯離子。本文檔共69頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分注射用水制備技術(shù)：可用蒸餾法、反滲透法及綜合法綜合法：將各種水處理技術(shù)按照各自的特點(diǎn)進(jìn)行有效組合。本文檔共69頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置細(xì)過濾器陽離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)混合樹脂床熱貯水器（80℃）或70℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無菌狀態(tài)貯存本文檔共69頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分注射用水的收集與貯存

1.初餾液不要

2.檢查合格后帶有無菌過濾裝置的密閉系統(tǒng)收集

3.80℃以上保溫、70℃以上保溫循環(huán)或于4℃以下無菌狀態(tài)下貯存

4.12內(nèi)小時用完

本文檔共69頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分注射用水的質(zhì)量檢查

常規(guī)檢查項(xiàng)目：酸堿度、氨、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、重金屬等

注射用水：內(nèi)毒素含量≤0.25EU/mL，pH值5.0-7.0,氨含量≤0.00002％本文檔共69頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分二、液體過濾技術(shù)過濾：借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體通過，將固體微粒與液體分離的過程濾材濾漿濾餅濾液濾材濾漿濾餅濾液本文檔共69頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分介質(zhì)過濾：是指靠介質(zhì)的攔截作用而進(jìn)行的固—液分離的操作。依據(jù)截留方式不同分為表面過濾和深層過濾。濾餅過濾：過濾時，被截留的固體粒子聚集在過濾介質(zhì)表面形成濾餅，過濾的攔截作用主要由濾餅產(chǎn)生。過濾機(jī)制：固體粒子在濾材中截留方式。

本文檔共69頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分過濾過程介質(zhì)過濾表面過濾深層過濾濾餅過濾截留在介質(zhì)表面分離度高微孔濾膜、超濾膜和反滲透膜截留在介質(zhì)“內(nèi)部”

慣性、重力、擴(kuò)散→“架橋”；被吸附沙濾棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉過濾固體粒子聚集在過濾介質(zhì)表面形成濾餅。濾餅：起攔截作用過濾介質(zhì)：支撐濾餅的作用本文檔共69頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分架橋現(xiàn)象濾餅過濾深層過濾本文檔共69頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分影響過濾的因素

液體的流動遵循公式：V=Pr4t/8LV－單位面積上的過濾容量；P－操作壓力；r－流過層中毛細(xì)管半徑；t－過濾時間；－液體粘度；L－毛細(xì)管長度；V/t－過濾速度。操作壓力越大，濾速越快孔徑越窄，阻力越大，濾速越慢粘度愈大，濾速愈慢濾速與毛細(xì)管長度成反比，沉積的濾餅量愈多，濾速愈慢濾渣間隙增加濾速的方法：①提高壓力差②升溫降低溫黏度③預(yù)濾減少濾餅厚度④使顆粒變粗本文檔共69頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分過濾器和過濾裝置：砂濾棒過濾器：硅藻土燒結(jié)、白陶土燒結(jié)，用于粗濾。垂熔玻璃濾器：硬質(zhì)玻璃細(xì)粉燒結(jié)，按過濾介質(zhì)孔徑大小，分為6種規(guī)格。微孔濾膜過濾器：以高分子材料為過濾介質(zhì)。適于低粘度藥液；難清洗截留能力強(qiáng)；易堵塞本文檔共69頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分濾過方式常用二級過濾：砂濾棒→垂熔玻璃濾器→微孔膜濾器濾過動力：

a.高位靜壓：壓力穩(wěn)定，濾速較慢

b.加壓濾過：壓力穩(wěn)定，濾速快

c.減壓濾過：壓力不穩(wěn)本文檔共69頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分板框式壓濾機(jī)(多用于注射劑預(yù)濾)面積大，截留量多，用于粘性大、濾餅可壓縮物料；裝配和清洗麻煩?？虬蹇虬逑礈彀宸窍礈彀鍛腋∫簽V液板非洗滌板洗滌液洗出液框板框板洗滌板非洗滌板板非洗滌板本文檔共69頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分三、熱原去除技術(shù)熱原（pyrogens）：注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)，是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素。產(chǎn)生來源：大多數(shù)細(xì)菌（革蘭氏陰性桿菌致熱能力最強(qiáng)）、霉菌、病毒。組成：熱原=內(nèi)毒素（endotoxin）=脂多糖(具有很強(qiáng)的熱原活性)、磷脂、蛋白質(zhì)致熱反應(yīng)：發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時體溫可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，有生命危險。本文檔共69頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分熱原的性質(zhì)：P178

1.耐熱性

2.濾過性

3.吸附性

4.不揮發(fā)性

5.水溶性

6.強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑的破壞性熱原的主要污染途徑：

1.溶劑

2.原輔料

3.容器、用具、管道與設(shè)備

4.制造過程與生產(chǎn)環(huán)境

5.注射器具

本文檔共69頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分熱原的去除方法：1.高溫法：250℃加熱30分鐘以上

2.酸堿法：重鉻酸鉀硫酸洗液或稀氫氧化鈉溶液處理3.吸附法：活性炭

4.蒸餾法：利用熱原的不揮發(fā)性5.離子交換法：一般不可靠6.凝膠過濾法：二氨基乙基葡聚糖凝膠7.反滲透法：三醋酸纖維素膜8.超濾法：3-15nm超濾膜

9.其他:二次以上濕熱滅菌本文檔共69頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分四、滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù)等滲與等張的概念

(1)等滲溶液(isoosmoticsolution)：系指與血漿滲透壓相等的溶液。低滲溶液——紅細(xì)胞破裂，溶血現(xiàn)象高滲溶液——紅細(xì)胞萎縮肌內(nèi)注射可耐受0.5～3個等滲度的溶液，靜脈輸液要求等滲，脊髓腔內(nèi)注射必須調(diào)節(jié)至等滲。

(2)等張溶液(isotonicsolution)：系指滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液。在等張溶液中既不會發(fā)生紅細(xì)胞體積改變，更不會發(fā)生溶血。本文檔共69頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分芽孢的特性。用自己的話說明電滲析法、反滲透法、離子交換法的原理。濾餅過濾原理。Questions:本文檔共69頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分本文檔共69頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分五、滅菌與無菌操作技術(shù)滅菌：殺滅和除去所有微生物的繁殖體和芽孢方法無菌：不存在任何活的微生物無菌操作：整個過程在無菌環(huán)境中制備防腐：抑制微生物的生長和繁殖的手段消毒：殺滅和除去芽孢以外的病原微生物滅菌與消毒的區(qū)別？本文檔共69頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分滅菌的目的殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽孢最大限度地提高藥物制劑的安全性保護(hù)制劑的穩(wěn)定性保證制劑的臨床療效本文檔共69頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分（一）物理滅菌法1）干熱滅菌法

火焰滅菌法：火焰直接灼燒滅菌

適用范圍：迅速、可靠、簡便，適用于耐火焰材質(zhì)(如金屬、玻璃及瓷器等)的物品與用具，不適合于藥物的滅菌。

干熱空氣滅菌法：高溫干熱空氣滅菌條件：160-170℃，2-4h；

170-180℃，1h以上；250℃滅菌45min

適用范圍：耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類(如油性軟膏基質(zhì)、注射用油等)和耐高溫的粉末化學(xué)藥品等的滅菌。從滅菌物品全達(dá)到特定溫度后開始計(jì)時缺點(diǎn)：在干燥狀態(tài)下，熱穿透力弱，溫度不易均勻，由于滅菌溫度過高，不適用橡膠、塑料及大部分藥品。

本文檔共69頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分2）濕熱滅菌法定義：高溫高濕環(huán)境中滅菌。

如，飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽優(yōu)點(diǎn)：蒸氣比熱大，穿透力強(qiáng)，容易使蛋白變性；滅菌效率高，操作簡便，應(yīng)用最廣泛的方法。類別：包括熱壓滅菌法、流通蒸氣滅菌法、煮沸滅菌法和低溫間歇滅菌等方法，根據(jù)藥品性質(zhì)進(jìn)行選用合適的方法。本文檔共69頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分熱壓滅菌法

定義：高壓飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法。

本法一般公認(rèn)為最可靠的濕熱滅菌法。滅菌條件：

1)116℃，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，40min；2)121℃，2.0atm(97kPa，11kg/cm2)，30min；3)126℃，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。

適用范圍：耐高溫和耐高壓蒸氣的所有藥物制劑、容器等。本文檔共69頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分流通蒸氣滅菌法定義：常壓下，采用100℃流通蒸氣殺滅微生物的方法。滅菌條件：常壓下（1.0atm），100℃流通蒸氣，

時間30-60min。

適用范圍：消毒及不耐高熱制劑的滅菌。

缺點(diǎn)：不能保證殺滅所有的芽孢，如破傷風(fēng)等厭氣性菌的芽孢，是非可靠的滅菌法。一般作為輔助滅菌手段。本文檔共69頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分煮沸滅菌法定義：置沸水中加熱滅菌。滅菌條件：沸水，時間30-60min。適用范圍：常用于安瓿、注射器、注射針頭等器皿的消毒。缺點(diǎn)：滅菌效果差，必要時加入抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚等。本文檔共69頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分低溫間歇滅菌法定義：置60-80℃的水或流通蒸汽中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h；讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。適用范圍：適合于不耐高溫、熱敏感物料和制劑。缺點(diǎn)：費(fèi)時、工效低、滅菌效果低。加適量抑菌劑，以增加滅菌效力。除本身具有抑菌能力者外，須加適量抑菌劑，以增加滅菌效力。本文檔共69頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分影響濕熱滅菌的因素1)微生物的種類和數(shù)量：芽孢＞繁殖體＞衰老體最初菌數(shù)愈少，達(dá)到滅菌時間愈短。整個過程盡可能避免微生物污染。2)蒸氣性質(zhì)：飽和、濕飽和、過熱蒸汽。3)滅菌時間與溫度：需要考慮殺死細(xì)菌和保證藥物有效性兩個方面。即，達(dá)到滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。4)介質(zhì)pH：中性液，耐熱性最大；堿性溶液中次之，酸性不利于微生物的發(fā)育。本文檔共69頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分定義：通過無菌的除菌過濾器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的濾液。屬于機(jī)械除菌方法。濾膜的材質(zhì)分親水性和疏水性兩種，根據(jù)過濾物品的性質(zhì)及過濾目的來選材質(zhì)。適用范圍：適于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等物品的滅菌。濾器要求：孔徑，不吸附、不脫落、易清洗、易操作。3）過濾除菌本文檔共69頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分紫外線滅菌法定義：采用紫外線（能量）照射殺滅微生物和芽孢的方法。屬于表面滅菌。滅菌條件：一般用于滅菌的紫外線波長是200-300nm，滅菌力最強(qiáng)的是波長為254nm的紫外線。適用范圍：紫外線進(jìn)行直線傳播，其強(qiáng)度與距離平方成比例地減弱，并可被不同的表面反射。適合于照射物表面滅菌、無菌室空氣及蒸餾水的滅菌；不適合于藥液的滅菌及固體物料深部的滅菌。4）射線滅菌法穿透能力弱紫外線對人體如照射過久，能產(chǎn)生結(jié)合膜炎及皮膚燒灼等現(xiàn)象。一般均在操作前開啟紫外線燈約半小時至一小時，然后進(jìn)行操作。本文檔共69頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分微波滅菌法定義：微波(頻率為300MHz-300kMHz)照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。適用范圍：液體和固體物料，對固體物料具有干燥作用。特點(diǎn)：微波能穿透到介質(zhì)和物料的深部，表里加熱一致，且具有低溫、常壓、高效、快速(2-3min)、低能耗、無污染、易操作、易維護(hù)，產(chǎn)品保質(zhì)期長(可延長1/3以上)等。本文檔共69頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分輻射滅菌法定義：放射性同位素(60Co和137Cs)放射的射線殺滅微生物和芽孢的方法。適用范圍：適合于熱敏物料和制劑，常用于維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料等物質(zhì)的滅菌。特點(diǎn)：不升高產(chǎn)品溫度，穿透力強(qiáng)，滅菌效率高，但設(shè)備貴，有潛在危險性，對某些藥物(特別是溶液型)可能產(chǎn)生藥效降低或產(chǎn)生毒性物質(zhì)和發(fā)熱物質(zhì)等。本文檔共69頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分分類滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法無菌操作法干熱滅菌法（2種）濕熱滅菌法（4種）過濾滅菌法射線滅菌法（3種）氣體滅菌法藥液滅菌法本文檔共69頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分定義：化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法，同時不應(yīng)損害制品的質(zhì)量。殺菌劑：氣體殺菌劑和液體殺菌劑。不能殺死芽孢，僅對繁殖體有效。影響殺菌效果的因素：微生物的種類與數(shù)量、物體表面狀況、殺菌劑的性質(zhì)。

化學(xué)殺菌的目的：減少微生物的數(shù)目，控制無菌狀態(tài)。常用的方法：（1）氣體滅菌法和（2）藥液滅菌法。（二）化學(xué)滅菌法本文檔共69頁；當(dāng)前第53頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分氣體滅菌法

定義：氣態(tài)殺菌劑進(jìn)行滅菌的方法。適用范圍：適合環(huán)境消毒以及不耐加熱滅菌的醫(yī)用器具、設(shè)備和設(shè)施等的消毒，粉末注射劑。應(yīng)注意殺菌劑的殘留量和與藥物的相互作用。品種：環(huán)氧乙烷、甲醛、過氧乙酸等本文檔共69頁；當(dāng)前第54頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分環(huán)氧乙烷

性質(zhì)：沸點(diǎn)10.9℃，室溫下為氣體，水中溶解度為1ml水中可溶195ml(20℃，760mmHg)，易穿透塑料，紙板及固體粉末。暴露于空氣中，環(huán)氧乙烷就可從這些物質(zhì)消散，對大多數(shù)固體呈惰性。殺菌作用：由于其為烷化劑的性質(zhì)，使菌體蛋白的-COOH、-NH2、-SH、-OH的H，被-CH2-CH2-OH所取代，從而變性失活。本文檔共69頁；當(dāng)前第55頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分適用范圍：可用于塑料容器、對熱敏感的固體藥物、紙或塑料包裝的藥物、橡膠制品、注射筒、注射針頭、衣著敷料及器械等的滅菌。但是，一些塑料、皮革及橡膠與環(huán)氧乙烷有強(qiáng)親和力，故需長達(dá)12-24h通空氣驅(qū)除。環(huán)氧乙烷具可燃可爆，用時需用惰性氣體二氧化碳或氟利昂稀釋。環(huán)氧乙烷的吸入毒性較大，與氨相近，但無氨樣的剌激嗅味，損害皮膚及眼粘膜，可產(chǎn)生水泡或結(jié)膜炎，故應(yīng)用時要注意。本文檔共69頁；當(dāng)前第56頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分甲醛加熱熏蒸甲醛溶液，每立方米空間用40％甲醛溶液30ml，室內(nèi)相對濕度宜高，以增進(jìn)甲醛氣體滅菌效果。丙二醇丙二醇用于室內(nèi)空氣滅菌具有不揮發(fā)性和無引火性等特點(diǎn)，滅菌用量為1ml/m3。乳酸滅菌用量為2ml/m3，殺菌力不及甲醛，但對人無害。過氧乙酸過氧乙酸用于車間滅菌，效力比相同濃度的甲醛大兩倍半，對粘膜，眼部無剌激性，對木制品、金屬制品、醫(yī)療器械均無影響。本文檔共69頁；當(dāng)前第57頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分藥液滅菌法定義：殺菌劑溶液進(jìn)行滅菌的方法。適用范圍：常應(yīng)用于其他滅菌法的輔助措施，適合于皮膚、無菌器具和設(shè)備的消毒。常用品種：0.1％-0.2％新潔爾滅溶液、75％乙醇、1％聚維酮碘溶液、酚或煤酚皂溶液等。使用注意：由于化學(xué)殺菌劑常施用于物體表面，也要注意其濃度不要過高，以防其化學(xué)腐蝕作用。

本文檔共69頁；當(dāng)前第58頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分巴氏滅菌法？本文檔共69頁；當(dāng)前第59頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分定義：無菌條件下進(jìn)行的一種操作方法，該方法在技術(shù)上并非滅菌操作。適用范圍：適用于一些不耐熱藥物的注射劑、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備。避箘操作：盡量避免微生物污染。（三）無菌操作法本文檔共69頁；當(dāng)前第60頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分無菌操作室的滅菌無菌操作室的滅菌采用滅菌和除菌相結(jié)合的方式流動空氣：采用過濾介質(zhì)除菌法靜止環(huán)境空氣：采用氣體和液體滅菌法、紫外線空氣滅菌法。甲醛溶液加熱熏蒸法氣體滅菌法之一紫外線滅菌法用于間歇和連續(xù)操作過程。液體滅菌法輔助滅菌方法臭氧滅菌法

《GMP驗(yàn)證指南》推薦的方法。本文檔共69頁；當(dāng)前第61頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分無菌操作場所①無菌操作室②層流潔凈工作臺③無菌操作柜無菌操作室要求達(dá)到100級空氣凈化的條件。無菌操作所用的一切用具、材料以及環(huán)境均需按前述滅菌法滅菌。操作人員進(jìn)入操作之前要洗澡并換上已經(jīng)滅菌的工作服和清潔的鞋子，不使頭發(fā)等露出來，以免造成污染機(jī)會。本文檔共69頁；當(dāng)前第62頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分無菌檢查藥劑或藥品經(jīng)滅菌或無菌操作法處理后，需經(jīng)無菌檢驗(yàn)證實(shí)已無微生物生存，方能使用。滅菌效果，應(yīng)以殺死芽孢為標(biāo)準(zhǔn)。法定的無菌檢查法：包括試管接種法和薄膜過濾法。本文檔共69頁；當(dāng)前第63頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分（四）滅菌效力的檢查方法與F0值1.D值

D值是指在一定溫度下，殺滅微生物數(shù)90%所需的時間。微生物死亡速度屬一級過程，即（研究結(jié)果）：

當(dāng)lgN0-lgNt＝lg100-lg10＝1時，

D=t/(lg100-lg10)=t

dN/dt=-kNlgNt=lgN0-(kt/2.303)

斜率=-k/2.303

令斜率的負(fù)倒數(shù)為D值∴D=2.303/k=t/（lgN0-lgNt）

N0/Nt=10/1時，D=tD值因微生物的種類、環(huán)境、滅菌溫度不同而異本文檔共69頁；當(dāng)前第64頁；編輯于星期三\10點(diǎn)12分影響因素不同微生物具有不同D值。D值越小，證明微生物抗熱性越弱。曝?zé)釙r間較短即可殺滅九成。同一微生物，曝?zé)釡囟萒越高