慢性淋巴細(xì)胞白血病的診治

慢性淋巴細(xì)胞白血病的診治第1頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月定義慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）是一種進(jìn)展緩慢的B淋巴細(xì)胞增殖性腫瘤，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)等淋巴組織出現(xiàn)大量克隆性B淋巴細(xì)胞為特征。本病在西方國(guó)家是最常見(jiàn)的成人白血病，在我國(guó)、日本及東南亞國(guó)家較少見(jiàn)。第2頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現(xiàn)多見(jiàn)于50歲以上患者，男性多以女性，起病緩慢隱襲，可有疲乏無(wú)力、體力下降、盜汗、食欲減退和虛弱等表現(xiàn)，疾病晚期可出現(xiàn)體重減輕、反復(fù)感染、出血和嚴(yán)重的貧血癥狀。80%以上患者有淋巴結(jié)腫大，50%的患者有輕到中度的脾臟腫大，部分患者疾病晚期可有肝臟腫大。胸骨壓痛罕見(jiàn)。部分患者可出現(xiàn)皮損。CLL易并發(fā)自身免疫性疾病，20%的患者直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，其中近半數(shù)有自身免疫性溶血性貧血（AIHA）表現(xiàn)。少數(shù)合并免疫性血小板減少癥（ITP）、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）。10%~15%患者轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤/白血病，最常見(jiàn)轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，稱(chēng)為Richter綜合征。第3頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月診斷標(biāo)準(zhǔn)⑴外周血B淋巴細(xì)胞≥5109/L，且持續(xù)≥3個(gè)月。⑵血涂片中的白血病細(xì)胞特征性的表現(xiàn)為小的、成熟淋巴細(xì)胞，胞質(zhì)少、核致密、核仁不明顯、染色質(zhì)部分聚集。涂抹細(xì)胞也是CLL的特征。外周血淋巴細(xì)胞中幼稚淋巴細(xì)胞<55%。⑶典型的免疫表型：CD5+、CD10-、CD19+、FMC7-、CD23+、CD43+/-、CCND1-。表面免疫球蛋白（sIg）、CD20、CD22及CD79b弱表達(dá)（dim）。白血病細(xì)胞限制性表達(dá)或輕鏈。第4頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月鑒別診斷病毒感染引起的反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增多癥淋巴瘤細(xì)胞白細(xì)胞：濾泡淋巴瘤（FL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）幼稚淋細(xì)胞白血病（PLL）毛細(xì)胞白血?。℉CL）第5頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月分期：Rai和Binet分期外周血淋巴細(xì)胞持續(xù)性>5109/L和骨髓成熟小淋巴細(xì)胞40%以及免疫學(xué)表型特征。淋巴結(jié)區(qū)包括：⑴頭部和頸部，包括咽淋巴環(huán)；⑵腋窩；⑶腹股溝；⑷可觸及的脾臟；⑸可觸及的肝臟。[體檢?。?！]Rai分期Binet分期生存期年0期.僅有外周血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多

A期.<3個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)腫大，Hb>100g/L，PLT>100×109/L低危14-17Ⅰ期.淋巴細(xì)胞增多伴淋巴結(jié)腫大B期.3個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)腫大,Hb>100g/L，PLT>100×109/L中危5-7Ⅱ期.淋巴細(xì)胞增多伴肝和/或脾腫大C期.Hb<100g/L,和/或PLT<100×109/L,不管淋巴結(jié)區(qū)域累及多少高危Ⅲ期.淋巴細(xì)胞增多伴Hb<110g/LⅣ期.淋巴細(xì)胞增多伴PLT<100×109/L分期危險(xiǎn)臨床特征總生成期（年）Rai0低位僅外周血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多＞10Ⅰ/Ⅱ中危淋巴結(jié)腫大±肝脾腫大7Ⅲ/Ⅳ高危貧血±血小板減少＜4BinetA低危＜3個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)腫大12B中危＞3個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)腫大7C高危貧血±血小板減少2-4第6頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月治療指征全是癥狀：過(guò)去6個(gè)月內(nèi)非意愿體重減輕≥10%、難以解釋的盜汗＞1個(gè)月、發(fā)熱（38℃）＞2周；進(jìn)行性脾腫大或脾區(qū)疼痛；淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大或直徑＞10cm；進(jìn)行性外周血淋巴細(xì)胞增多，2個(gè)月內(nèi)增加＞50%，或倍增＜6個(gè)月；出現(xiàn)自身免疫性血細(xì)胞減少，糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效；骨髓進(jìn)行性衰竭：表現(xiàn)為血紅蛋白和/或血小板進(jìn)行性減少。第7頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月體能狀態(tài)評(píng)分及疾病累積評(píng)分改良疾病累積評(píng)分表（M-CIRS）量表

累積系統(tǒng)評(píng)分(0-4分)心臟————高血壓————血管及血液系統(tǒng)————呼吸系統(tǒng)————眼耳鼻喉咽————上消化道————下消化道————腎臟————泌尿系統(tǒng)————肌肉骨骼系統(tǒng)————神經(jīng)系統(tǒng)————內(nèi)分泌代謝————精神心理————總分注：合并癥的評(píng)價(jià)MCIRS量表包括14個(gè)方面，每個(gè)系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度均分為5級(jí)：0：I級(jí)——沒(méi)有損害1：II級(jí)——輕微損害，但不干擾正?；顒?dòng)，無(wú)需治療，預(yù)后良好2：III級(jí)——中度損害，干擾正常活動(dòng)，需要治療，預(yù)后良好3：IV級(jí)——重度損害，可能致殘，立即需要治療，預(yù)后較差4：V級(jí)——致命性損害，需要緊急治療，預(yù)后嚴(yán)重。若同一系統(tǒng)同時(shí)出現(xiàn)一個(gè)以上疾病時(shí)，只需記錄最嚴(yán)重的疾病

體能狀態(tài)ECOG(美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組)評(píng)分：0正常生活有癥狀，但不需要臥床，生活可以自理50%以上時(shí)間不需要臥床，偶需照顧50%以上時(shí)間需要臥床，需特殊照顧臥床不起第8頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床/實(shí)驗(yàn)不良預(yù)后因素高齡：患者年齡越大，病情進(jìn)展可能越差，沒(méi)有實(shí)際年齡界限男性高分期（RaiⅢ/Ⅳ或BinetC）體能狀態(tài)差淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間短（＜12個(gè)月）彌漫性骨髓浸潤(rùn)幼稚淋巴細(xì)胞百分比增加高乳酸脫氫酶水平（水平超過(guò)正常上限）高β2微球蛋白水平（β2微球蛋白異常，尤其當(dāng)水平在4μg/ml以上時(shí)）可溶性CD23水平升高晚期（RaiⅢ/Ⅳ或BinetC）第9頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月新的/分子預(yù)后不良因素?zé)晒庠浑s交顯示17p和11q缺失CD38過(guò)度表達(dá)（＞30%）Zap-70＞20%IGVH（免疫球蛋白重鏈可變區(qū)基因）未突變NOTCH-1（zeta相關(guān)蛋白-70）突變脂蛋白脂肪酶高表達(dá)特異性micoRNA表達(dá)異常第10頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月預(yù)后指數(shù)(IPI)

因素

危險(xiǎn)因素

評(píng)分P53

（17p）

異常/突變4IGHV狀態(tài)

未突變2β2微球蛋白（mg/L）＞3.52疾病分期RaiⅠ-Ⅳ或BinetB/C1年齡

＞65歲1總分0-10

危險(xiǎn)分組IPI數(shù)5年生成率低危0-193.2%低中危2-379.4%中危4-663.6%高危7-10

23.3%第11頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物治療分類(lèi)烷化劑（針對(duì)和導(dǎo)致癌細(xì)胞損失）嘌呤類(lèi)似物免疫治療和單克隆抗體B細(xì)胞受體通路和酪氨酸激酶抑制劑苯丁酸氮芥氟達(dá)拉濱（抑制DNA聚合酶、引物酶的功能）利妥昔單抗（抗CD20）依魯替尼（靶向布魯頓酪氨酸激酶）苯達(dá)莫司汀噴司他?。ㄒ种葡佘彰摪泵?，影響DNA處理）阿倫單抗（抗CD52）Idelalisib(靶向作用于磷酸肌醇3-激酶δ)環(huán)磷酰胺克拉屈濱（抑制腺苷脫氨酶）來(lái)那度胺（多靶標(biāo)免疫調(diào)節(jié)劑）第12頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月初治CLL患者的一線(xiàn)方案選擇需要根據(jù)FISH結(jié)果、年齡及身體適應(yīng)性分層治療

無(wú)del(17p)或del(11q)伴del(17p)伴del(11q)細(xì)胞遺傳學(xué)不明（未做FISH）：治療同無(wú)del(17p)或del(11q)

第13頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月無(wú)del(17p)或del(11q)患者的治療推薦年齡>70歲或存在伴發(fā)疾病(CIRS>6分)的患者

Obinutuzumab(GAl01)或者利妥昔單抗聯(lián)合口服苯丁酸氮芥

低劑量氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗

苯達(dá)莫司汀±利妥昔單抗(BR)；苯丁酸氮芥±潑尼松利妥昔單抗CP(環(huán)磷酰胺+潑尼松)方案±利妥昔單抗；氟達(dá)拉濱±利妥昔單抗；

利妥昔單抗、克拉屈濱、苯丁酸氮芥單藥治療年齡<70歲或者≥70歲但是沒(méi)有嚴(yán)重伴隨疾病(CIRS<6分)的患者（化學(xué)免疫治療）FCR(氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗)FR(氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗)

FC(氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺PCR(噴司他汀+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗)

第14頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月伴del(17p)患者的治療推薦

氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗

氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗大劑量甲潑尼龍±利妥昔單抗氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺苯丁酸氮芥±潑尼松±利妥昔單抗

環(huán)磷酰胺±潑尼松利妥昔單抗

無(wú)有效方案，推薦臨床研究第15頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月伴del(11q)患者的治療推薦氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺氟達(dá)拉濱苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺±潑尼松第16頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床試驗(yàn)結(jié)果初診fit患者（CLL10）FCRvsBRORR95%；CR39.7%vs30.8%PFS55.3月（U-IGVH42.7月）vs41.7月（33.6月）

初診fit患者CLL11:GA101-ChlvsRTX-ChlPFS26.7%

vs15.2%COMPLEMENT1:Oftumumab-ChlvsChlPFS22.4月vs13.1月P53異常R/RCLLibrutinibPFS28.1月(30月PFS：11q-74%，無(wú)17p/11q89%)

初治CLLFCR或阿侖單抗11月復(fù)發(fā)/難治RTX5.5月，Oftumumab8月，idelalisib31月（腹瀉/結(jié)腸炎）第17頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月異基因造血干細(xì)胞移植異基因造血干細(xì)胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要為老年患者，僅少數(shù)適合移植。適應(yīng)證：①

Del(17p)／TP53缺失突變；②

Richter綜合征。第18頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月并發(fā)癥治療Richter綜合征：與潛在CLL不相關(guān)克隆的Richter綜合征患者，應(yīng)進(jìn)行大細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)于余下的大多數(shù)患者，支持進(jìn)行臨床試驗(yàn)。自身免疫性血細(xì)胞減少癥：激素是一線(xiàn)治療。激素?zé)o效的患者可選擇靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）、利妥昔單抗、環(huán)孢素A及脾切除等。感染：感染的防治包括：CLL化療前后病毒、細(xì)菌、真菌感染的預(yù)防和治療；反復(fù)感染者可靜脈輸注免疫球蛋白；乙肝病毒攜帶者治療中的預(yù)防等。第19頁(yè)，課件共24頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月療效標(biāo)準(zhǔn)-1完全緩解（CR）需要滿(mǎn)足以下全部標(biāo)準(zhǔn)無(wú)克隆性淋巴細(xì)胞增多無(wú)可觸及的淋巴結(jié)腫大無(wú)肝脾腫大無(wú)全身癥狀血紅蛋白≥100g/L中性粒細(xì)胞絕對(duì)