生物技術藥物之重組多肽蛋白質(zhì)類激素藥物

生物技術藥物之重組多肽蛋白質(zhì)類激素藥物第1頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月血細胞生長因子類藥物對造血有調(diào)控作用的細胞因子，造血細胞因子。糖蛋白，分子量較小，旁分泌途徑，作用濃度低，調(diào)控多樣化，多能，與受體作用，具增殖、分化、成熟和修飾功能。種類白介素家族，集落刺激因子，促紅細胞生成素，干細胞因子，促血小板生成素（正因子）干擾素（負因子）第2頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月第3頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月第4頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月促血小板生成素巨核細胞生成素ThrombopoietinTPO來源于肝，腎和骨骼肌細胞。353個氨基酸組成，糖蛋白，兩個二硫鍵刺激巨核細胞生長及分化的內(nèi)源性細胞因子，對巨核細胞生成的各階段均有刺激作用，包括前體細胞的增殖和多倍體巨核細胞的發(fā)育及成熟，從而升高血小板數(shù)目。用于化療或放療引起的血小板減少癥副作用小利用基因重組技術由中國倉鼠卵巢細胞表達，經(jīng)提純制成的全長糖基化血小板生成素，與內(nèi)源性血小板生成素具有相似的升高血小板的藥理作用第5頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月Thrombopoietinisaglycoproteinhormoneproducedmainlybytheliverandthekidneythatregulatestheproductionofplateletsbythebonemarrow.Itstimulatestheproductionanddifferentiationofmegakaryocytes,thebonemarrowcellsthatfragmentintolargenumbersofplatelets.第6頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月Itsnegativefeedbackisdifferentfrommosthormonesinendocrinology:theeffectorregulatesthehormonedirectly.Thrombopoietinisboundtothesurfaceofplateletsbythemplreceptor(CD110)anddestroyed,therebyreducingmegakaryocyteexposuretothehormone.Therefore,therisinganddroppingplateletconcentrationsregulatethethrombopoietinlevels.Lowplateletsleadahigherdegreeofthrombopoietinexposuretotheundifferentiatedbonemarrowcells;leadingtodifferentiationintomegakaryocytesandfurthermaturationofthesecells.Onthecontrary,highplateletconcentrationsleadtothereversalofthesephysiologicmechanisms.第7頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月細胞集落刺激因子類藥物集落刺激因子(colonystimulatingfactor)在進行造血細胞的體外研究中，發(fā)現(xiàn)一些細胞因子可刺激不同的造血干細胞在半固體培養(yǎng)基中形成細胞集落，這類因子被命名為集落刺激因子（CSF）。粒細胞CSF（G-CSF），巨噬細胞CSF（M-CSF），粒細胞和巨噬細胞CSF（GM-CSF）和多潛能集落刺激因子(multi-CSF,又稱IL-3)，都有刺激造血細胞增殖作用。酸性糖蛋白，較小分子量作用細胞：第8頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月第9頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月粒細胞集落刺激因子粒細胞集落刺激因子Granulocytecolony-stimulatingfactor，G-CSF由活化的單核和巨噬細胞產(chǎn)生；成纖維細胞，內(nèi)皮細胞等也可在激活后產(chǎn)生G-CSF糖蛋白，174/177個氨基酸，兩對二硫鍵作用于中性粒細胞系造血細胞的增殖、分化和活化。TheG-CSF-Risatransmembranereceptorthatisresponsibleforsignaltransduction.GCSF-Rligand-bindingisassociatedwithdimerizationofthereceptorandsignaltransductionthroughproteinsincludingJak,Lyn,STAT,andErk1/2.G-CSF或/和SCF協(xié)同可促進造血多能干細胞的增殖干細胞母細胞集落形成臨床用于化療輔助治療(減少骨髓抑制，促進中性粒細胞恢復)，慢性白血病減少癥，骨髓移植等。不良反應骨痛，流感樣癥候群等第10頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月第11頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月巨噬細胞集落刺激因子macrophagecolony-stimulatingfactor，M-CSFM-CSF為鏈間二硫鍵連接而成的二聚體糖蛋白,主要存在于骨髓腔內(nèi),對單核細胞的增殖、分化及維持其活性有重要作用。其受體為c-Fms(是酪氨酸激酶受體家族成員之一)。c-Fms的胞外區(qū)含有5個Ig樣結(jié)構域,胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸激酶活性,是具有單一高親和力受體分子。M-CSF與c-FmsIg樣結(jié)構域的D1、D2和D3結(jié)合,引起D4構象變化、受體二聚化而導致胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶的活化。它的功能涉及STATs、JAK、Ras、Raf-1、MEK、MAPK以及PI-3K、PKC等。多種細胞均可分泌：成纖維細胞等第12頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月促進單核-巨噬細胞包括破骨細胞在內(nèi)的存活、增殖和分化炎癥反應中的介質(zhì)，可能與某些癌癥，全身性紅斑狼瘡等化療輔助治療，真菌感染，高血脂不良反應：皮疹，肝臟損害等第13頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月第14頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月第15頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月粒細胞和巨噬細胞CSF（GM-CSF）多種細胞可產(chǎn)生Granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor(GM-CSF)isaproteinsecretedbymacrophages,Tcells,mastcells,NKcells,endothelialcellsandfibroblasts.其中T細胞和巨噬細胞在免疫應答或炎癥介質(zhì)刺激過程中直接產(chǎn)生144個氨基酸，17個氨基酸引導序列，二個二硫鍵Thegranulocytemacrophagecolony-stimulatingfactorreceptorisaheterodimercomposedofatleasttwodifferentsubunits;anαchain,andaβchainwhichisalsopresentinthereceptorsforIL-3andIL-5.Theαsubunitcontainsabindingsiteforgranulocytemacrophagecolony-stimulatingfactor.Theβchainisinvolvedinsignaltransduction.Associationoftheαandβsubunitsresultsinreceptoractivation

第16頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月UpondimerisationoftheαandβsubunitstheβsubunitbecomesphosphorylatedontyrosineresiduesbymembersoftheJanuskinase(JAK)family.ThisleadstoassociationwithaShcadaptorprotein.ThenShcinteractswithGRB2/SoScomplexwhichresultsinactivationofmoredownstreammoleculesinthepathway.第17頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月促進造血祖細胞增殖，分化（中性粒細胞和巨噬細胞）；增強成熟造血細胞的活性腫瘤放化療輔助治療，骨髓移植，骨髓增生異常綜合征/再生障礙性貧血，艾滋病不良反應：發(fā)熱，骨痛等第18頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月多潛能細胞集落刺激因子(IL-3)Mulit-CSF由活化T細胞產(chǎn)生152個氨基酸，成熟時切除19個氨基酸，二硫鍵，糖蛋白（糖基化不影響活性）生物學功能：誘導表達20a-SDH（T細胞成熟標記之一），刺激肥大細胞增殖，刺激紅細胞生長素誘導的紅系細胞集落形成，刺激淋巴細胞增殖和分化，增加NK細胞細胞毒性作用臨床免疫力低下，再生障礙性貧血不良反應：發(fā)熱，頭痛等第19頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月IL-3stimulatesthedifferentiationofmultipotenthematopoieticstemcellsintomyeloidprogenitorcellsor,withtheadditionofIL-7,intolymphoidprogenitorcells.Additionally,IL-3stimulatesproliferationofallcellsinthemyeloidlineage(granulocytes,monocytes,anddendriticcells),inconjunctionwithothercytokines,e.g.,Erythropoietin(EPO),Granulocytemacrophagecolony-stimulatingfactor(GM-CSF),andIL-6.ItissecretedbybasophilsandactivatedTcellstosupportgrowthanddifferentiationofTcellsfromthebonemarrowinanimmuneresponse.ActivatedTcellscaneitherinducetheirownproliferationanddifferentiation(autocrinesignalling),orthatofotherTcells(paracrinesignalling)-bothinvolveIL-2bindingtotheIL-2receptoronTcells(upregulateduponcellactivation,undertheinductionofmacrophage-secretedIL-1).ThehumanIL-3geneencodesaprotein152aminoacidslong,andthenaturallyoccurringIL-3isglycosylated.ThehumanIL-3geneislocatedonchromosome5,only9kilobasesfromtheGM-CSFgene,anditsfunctionisquitesimilartoGM-CSF.第20頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月Thereceptoriscomposedofaligandspecificalphasubunitandasignaltransducingbetasubunitsharedbythereceptorsforinterleukin3(IL3),colonystimulatingfactor2(CSF2/GM-CSF),andinterleukin5(IL5).ThebindingofthisproteintoIL3dependsonthebetasubunit.Thebetasubunitisactivatedbytheligandbinding,andisrequiredforthebiologicalactivitiesofIL3.第21頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月第22頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月促紅細胞生成素Erytropoietin，EPO腎臟，間質(zhì)細胞（組織缺氧誘導產(chǎn)生EPO）刺激和調(diào)節(jié)紅細胞的生成：促進紅系細胞的生長，分化和增殖，促進紅系池的擴大；促進紅細胞成熟；抗氧化作用臨床應用：