RAS系統(tǒng)簡介專題知識課件

回望歷史：RAS百年探索未來可期：RAS藥物研究進(jìn)展目錄2當(dāng)前認(rèn)知：RAS全貌131RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023回望歷史：RAS百年探索羅浩醫(yī)學(xué)溝通經(jīng)理MSL北京諾華制藥醫(yī)學(xué)部高血壓事業(yè)部RAASMasterClass大師講堂2RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023RobertTigerstedt(1896-1897)芬蘭裔俄籍生理學(xué)家將腎皮質(zhì)提取液注入4只兔子體內(nèi)，都引起了血壓緩慢升高1898年在SkandArchPhysiol上發(fā)表論文,宣布發(fā)現(xiàn)了腎素1897年RobertT.發(fā)現(xiàn)腎素3RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023HarryGoldblatt(1891-1977)美國病理學(xué)家1934在JExpMed上發(fā)表論文，公布了腎血管性高血壓模型部分鉗閉犬腎動脈可誘發(fā)慢性高血壓1934年HarryG.建立腎血管高血壓模型4RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023JohnVane1927~2004英國藥理學(xué)家英國藥理學(xué)家JohnVane發(fā)現(xiàn)從巴西毒蛇毒液中提取的物質(zhì)可阻斷AngI轉(zhuǎn)化為AngII，注入志愿者體內(nèi)可成功降低血壓巴西毒蛇1970年,JohnVane證實阻斷Ang

II的形成可降低血壓

確立AngII的重要地位，提示ACEI可治療高血壓1970年，確立了RAS系統(tǒng)

一個重要的降壓治療干預(yù)靶點AngII5RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023RAS發(fā)展中的里程碑事件Dr.Timmermans&

Dr.Wong研發(fā)成功氯沙坦(ARB)1986Dr.Cushman&

Dr.MiguelOndetti研發(fā)成功卡托普利(ACEI)1977Dr.AliceHuxley研發(fā)成功阿利吉侖(DRI)20001957年，Skeggs提出了抑制RAS的三個途徑，并預(yù)言抑制腎素將是最有效的途徑6RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023當(dāng)前認(rèn)知：RAS全貌殷躍輝教授博士生導(dǎo)師重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科RAASMasterClass大師講堂7RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023RAS全貌

腎素血管緊張素原(1-14)血管緊張素Ⅰ(1-10)ACE血管緊張素Ⅱ(1-8)糜蛋白酶組織蛋白酶等血管緊張素Ⅲ(2-8)APN血管緊張素Ⅳ(3-8)APA血管緊張素1-7血管緊張素1-9ACE2ACE等NEPACE2糜蛋白酶血管緊張素1-12ACE?APAPNEPCP等血管緊張素1-4血管緊張素2-7血管緊張素3-7血管緊張素3-4AP等ACE血管緊張素1-5血管緊張素5-8血管緊張素5-7APCPCP血管緊張素A(8肽)

脫羧酶Anamandine(7肽)

ACE2DPP3經(jīng)典途徑非經(jīng)典途徑最新途徑8RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023RAS：三條途徑經(jīng)典途徑AngII及其受體非經(jīng)典途徑Ang1-7的相反作用最新途徑Ang1-12相關(guān)內(nèi)容9RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023經(jīng)典RAS途徑ACE血管緊張素原AngIAngIIAT1受體腎素AT2受體AT3受體AT4受體AngⅢAngⅣ組織蛋白酶GD-AmpAMPAMPIRAP糜酶(P)RR組織蛋白酶A1.GibbonsGH.AmJHypertens.1998;11(11Pt2):177S-181S2.MüllerDN,LuftFC.ClinJAmSocNephrol.2006;1(2):221-8血管收縮醛固酮、鈉水潴留交感神經(jīng)興奮心肌肥厚，心室重構(gòu)血管舒張作用未知調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能（PAI-1釋放等）抗增生凋亡10RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023一項人體研究，納入48例急性心梗首發(fā)，且未接受再灌注治療患者，在心梗發(fā)生后13±5小時檢測血小板AT1受體密度，測量左室收縮末容積指數(shù)(LVESVI)、左室舒張末期容積指數(shù)(LVEDVI)，與射血分?jǐn)?shù)(EF)作為心室重構(gòu)指標(biāo)，評估AT1受體密度與心梗后心室重構(gòu)的關(guān)系研究顯示，AT1受體密度與左心室收縮末容積指數(shù)(LVESVI)、左室舒張末期容積指數(shù)(LVEDVI)呈正比，與射血分?jǐn)?shù)(EF)呈反比AT1受體高表達(dá)可作為早期預(yù)測左室重構(gòu)的檢測指標(biāo)AT1受體密度(結(jié)合位點/血小板)LVESVI(ml/m2)AT1受體密度(結(jié)合位點/血小板)LVEDVI(ml/m2)AT1受體密度(結(jié)合位點/血小板)EF(%)MaczewskiM,etal.EurJHeartFail.2006;8(2):173-811RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023AT2受體超表達(dá)可抑制心梗后心室重構(gòu)與野生型小鼠相比，心臟AT2受體超表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠在心梗后的左室收縮末容積指數(shù)更小，故該研究提示AT2-R超表達(dá)可抑制心梗后心肌重構(gòu)*P＜0.05vs野生型小鼠；?P＜0.05vs基線；?P＜0.05vs心梗后第1天；#P＜0.05vs心梗后第7天納入10只野生型小鼠和12只心臟AT2受體超表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠，采用心臟核磁共振測定基線、心梗后第1、7和28天的心臟指標(biāo)，評估AT2受體超表達(dá)對心梗后心室重構(gòu)的影響左室收縮末容積指數(shù)(μL/g)心梗后2.52.01.51.00.50基線野生型小鼠心臟AT2受體超表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠*?*??#*?*第1天第7天第28天???YangZ,etal.Circulation.2002;106(1):106-1112RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023拮抗AT4受體顯著增加動脈厚度一項動物研究，納入成年瑞士小鼠，200mg/kg鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)小鼠糖尿病模型(DM)前，

用AngⅣ(1.4mg/kg/d)或生理鹽水進(jìn)行預(yù)治療，造模4周后分為4種治療組治療2周：AngⅣ1.4mg/kg/d，AngⅣ1.4mg/kg/d+AT4受體拮抗劑Divalinal(Div)2mg/kg/d，AngⅣ1.4mg/kg/d+AT2拮抗劑PD123319，或PD123319，治療2周。檢測胸主動脈和腸系膜動脈厚度研究顯示，AT4受體拮抗劑抑制AngⅣ對腸系膜動脈厚度的減少作用*P<0.05;**P<0.01vs對照組;#P<0.05;##P<0.01vs6周DM組,§P<0.05vs6周DM+AngⅣ組胸主動脈厚度

(μm)對照組6周DM組6周DM+AngⅣ組6周DM+AngⅣ+Div組6周DM+AngⅣ+PD組6周DM+PD組**#####厚度

(μm)腸系膜動脈對照組6周DM組6周DM+AngⅣ組6周DM+AngⅣ+Div組6周DM+AngⅣ+PD組6周DM+PD組*#####§NasserM,etal.CardiovascDiabetol.2014;13(1):4013RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023SiRNA-對照SiRNA-AT4受體AngⅡAngⅣ+----+--+-+--++-+-++-+++激活A(yù)T4受體可抑制心肌肥厚和纖維化一項細(xì)胞研究，納入雄性SD大鼠和新生SD大鼠，運(yùn)用Langendorff離體心臟灌流建立大鼠心肌缺血再灌注損傷模型，用100nMAngⅡ和0-100nMAngⅣ治療心臟心肌細(xì)胞和纖維細(xì)胞后，檢測細(xì)胞凋亡和損傷；再通過轉(zhuǎn)染SiRNA-AT1和SiRNA-AT4敲除AT1受體和AT4受體，3H-亮氨酸摻入法評估心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，3H-胸腺嘧啶脫氧核苷摻入法評估心臟纖維細(xì)胞的DNA合成研究顯示，AngⅣ有效抑制AngⅡ?qū)е碌男募〖?xì)胞蛋白質(zhì)合成增加和纖維細(xì)胞DNA合成增加，敲除AT4受體后，AngⅣ抑制作用消失SiRNA-對照SiRNA-AT4受體AngⅡAngⅣ+----+--+-+--++-+-++-+++3H-亮氨酸結(jié)合心臟心肌細(xì)胞(cpm/well)**P<0.05vs對照組心肌細(xì)胞蛋白合成*P<0.05vs對照組3H-胸腺嘧啶脫氧核苷結(jié)合心臟纖維細(xì)胞(cpm/well)*纖維細(xì)胞DNA合成YangH,etal.Peptides.2011;32(10):2108–1514RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023RAS非經(jīng)典途徑非經(jīng)典途徑Ang:血管緊張素;ACE:血管緊張素轉(zhuǎn)化酶;D-Amp:二肽基氨肽酶;AMP:氨肽酶;IRAP:胰島素調(diào)節(jié)的氨肽酶NEP:中性內(nèi)肽酶;PEP:脯氨酰肽鏈內(nèi)切酶;

PCP:脯氨酸羧基肽酶APA:氨肽酶A;AT:血管緊張素受體(P)RR:(前)腎素受體經(jīng)典途徑Ang-(1-5)Ang-(1-7)Mas受體Ang-(1-9)ACE2ACEACEACE2NEPPEPNEPPEPPCPAng-(2-9)APAACE血管緊張素原AngIAngIIAT1受體腎素AT2受體AT3受體AT4受體AngⅢAngⅣ組織蛋白酶GD-AmpAMPAMPIRAP糜酶(P)RR組織蛋白酶AOcaranzaMP,etal.ClinSci(Lond).2014;127(9):549-57SantosRA,FerreiraAJ,

Sim?esESilvaAC.ExpPhysiol.2008;93(5):519-2715RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023Ang-(1-7)的對抗作用：一個關(guān)鍵的血管保護(hù)肽，有重要的超越降壓的作用

Ferrario

CM,

TraskAJ,

JessupJA.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005;289(6):H2281-90SNS=交感神經(jīng)系統(tǒng)對醛固酮無影響血管舒張減弱

SNS活性

血管加壓素內(nèi)皮素

PAI-1/

血栓形成血小板聚集產(chǎn)生超氧化物膠原抗增殖心肌再生逆轉(zhuǎn)重構(gòu)Ang-(1-7)AngIIAng-(1-7)16RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023Ang1-7對抗AngII介導(dǎo)的

心室重構(gòu)和心衰ACE2ACE2AngⅡAng1-7Ang1-7心肌梗塞慢性超負(fù)荷糖尿病高血壓肥大細(xì)胞凋亡氧化應(yīng)激纖維化交感激活心室擴(kuò)張收縮功能障礙心律失常心衰正常心臟正性肌力作用JiangF,etal.NatRevCardiol.

2014;11(7):413-2617RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023Ang1-7在心臟的緩慢產(chǎn)生

可減輕高血壓引發(fā)的心肌重構(gòu)TGVII-7轉(zhuǎn)基因小鼠(心臟緩慢產(chǎn)生Ang1-7)和野生小鼠，持續(xù)注射升壓劑量的AngⅡ19天或不進(jìn)行任何處理。測定小鼠的血壓，心肌細(xì)胞橫截面積，心肌肥大和膠原化的各項指標(biāo)*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001收縮壓(mmHg)TGVⅡ-7TGVⅡ-7+AngⅡ?qū)φ?AngⅡ*****對照心室纖維化比例(%)TGVⅡ-7TGVⅡ-7+AngⅡ?qū)φ?AngⅡ***對照TGVⅡ-7TGVⅡ-7+AngⅡ?qū)φ?AngⅡ心肌細(xì)胞橫截面積(μm2)*****對照MercureC,etal.CircRes.2008;103(11):1319-2618RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023Ang1-7通過不同途徑對抗AngII導(dǎo)致的高血壓中樞神經(jīng)系統(tǒng)(室旁核/延髓頭端腹外側(cè)區(qū))阻力血管腎高血壓心ACE2ACE2AngⅡAng1-7Ang1-7JiangF,etal.NatRevCardiol.

2014;11(7):413-2619RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023原發(fā)性高血壓患者

與Ang-(1-7)低表達(dá)相關(guān)尿中Ang-(1-7)排泄量腎源Ang-(1-7)健康志愿者P<0.01Ang-(1-7)排泄量(pmol/mmol肌酐)39名健康志愿者和18名未經(jīng)治療的原發(fā)性高血壓受試者經(jīng)體格檢查和實驗室檢查后收集了24小時的尿。血管緊張素放射免疫測定法測量尿和血漿中Ang-(1-7)濃度Ang-(1-7)(pmol/mmol肌酐)P<0.01FerrarioCM,etal.AmJHypertens.1998;11(2):137-4620RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023血管緊張素原1-12RAS最新途徑--Ang(1-12)的發(fā)現(xiàn)起免疫反應(yīng)的血管緊張素原-12(fmol/管)血壓(mmHg)保留時間(min)時間(min)RAS是血壓調(diào)節(jié)和體液平衡至關(guān)重要的部分，對AngⅡ抗體N端肽的生物活性研究中，從小鼠的小腸內(nèi)的血管緊張素原分離出了一種新的多肽類物質(zhì)，它由12種氨基酸組成，因此將其命名為Ang(1-12)NagataS,etal.BiochemBiophysResCommun.2006;350(4):1026-31血壓變化值(mmHg)對照組0.03mg/kg卡托普利組0.03mg/kgCV-11974200pmol/kg血管緊張素原1-12**3020100給予小鼠靜脈注射血管緊張素原1-12出現(xiàn)的血壓升高效應(yīng)可以被ACEI或AT1受體阻滯劑所抑制21RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023目的：探討44例(10名女性)由于心臟瓣膜病、心房顫動或缺血性心臟病接受心臟手術(shù)的患者心房心耳中是否可以檢測到Ang-(1-12)和糜蛋白酶基因的表達(dá)和活性？NagataS,etal.TherAdvCardiovascDis.2015;9(4):168-8022RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023Ang-(1-12)在接受心臟手術(shù)患者中

心房的表達(dá)差異左心房心耳右心房心耳人左、右心房心耳Ang-(1-12)陽性染色圖A、無原發(fā)性抗體/陰性對照B、Ang-(1-12)和抗體C、染色前，Ang-(1-12)抗體阻斷人Ang-(1-12)P<0.01Ang-(1-12)強(qiáng)度P<0.03Ang-(1-12)強(qiáng)度NagataS,etal.TherAdvCardiovascDis.2015;9(4):168-80心房附近Ang(1-12)的表達(dá)增加，上調(diào)糜蛋白酶基因轉(zhuǎn)錄和酶的活性，這與心房擴(kuò)大相關(guān)；使心房擴(kuò)大發(fā)生率升高，最終引起心房，心室重構(gòu)。23RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023未來可期：RAS藥物研究進(jìn)展殷躍輝教授博士生導(dǎo)師重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科RAASMasterClass大師講堂24RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023RAS的干預(yù)靶點和藥物ARB、ACEIDRILCZAT2-受體激動劑AT1受體疫苗ACE2相關(guān)藥物25RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023對照組小鼠(n=8)ZDF小鼠(n=9)ZDF+C21小鼠(n=9)ZDF+氯沙坦小鼠(n=8)ZDF+C21+氯沙坦小鼠(n=8)201612408321035302520151050************腎小球纖維化(%)

腎小管間質(zhì)纖維化(%)

周圍血管纖維化(%)接受氯沙坦治療的ZDF小鼠腎小管間質(zhì)與周圍血管纖維化比例顯著低于未接受任何治療的ZDF小鼠C21在降低腎小管間質(zhì)纖維化方面較氯沙坦更有效(P=0.057)C21聯(lián)合氯沙坦降低腎小管間質(zhì)纖維化的療效高于C21單藥治組將5-6周大小的老鼠置于恒溫22℃的房間內(nèi)，分別在5-6周、10、14/19周時收集24小時尿液樣本ZDF：

ZDF(Zucker糖尿病肥胖)大鼠；*P<0.01CastoldiG,etal.JPhysiolRenalPhysiol.2014;307(10):F1123-31非肽類AT2受體激動劑C21

降低腎小球、腎小管間質(zhì)和周圍血管纖維化AT2受體激動劑26RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023AT2受體激動劑AT2受體激動劑C21延緩

肺動脈高壓的進(jìn)展，抑制心肺纖維化右室收縮壓(mmHg)肺間質(zhì)纖維化(%)8周齡的雄性SD大鼠，通過單次皮下注射MCT(50mg/kg)建立pH模型，2周后，分別接受0.03mg/kgC21，3mg/kgPD-123319或0.5mg/kgA779，2周治療后后，測定右心室血流動力學(xué)參數(shù)和肺部組織學(xué)分析P<0.05vs.對照；#P<0.05vs.MCTMCT：野百合堿BruceE,etal.BrJPharmacol.2015;172(9):2219-3127RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/20232012年11月26日，Hypertension雜志在線發(fā)表

我國首個自主研發(fā)的AT1受體疫苗降壓動物研究針對血管緊張素II1型(AT1)受體的治療性疫苗在高血壓動物中的有效性和安全性AHA(美國心臟協(xié)會)官方雜志2011影響因子6.207疫苗可誘導(dǎo)特異性抗體對抗高血壓相關(guān)靶分子，為達(dá)到血壓控制目標(biāo)提供了新的途徑近年來，抗高血壓疫苗的研究重點集中在RAS作用環(huán)節(jié)，先后研制了作用位點在腎素、AngⅠ、AngⅡ和AT1受體的抗高血壓疫苗，但目前尚處于研究階段通過AngII誘導(dǎo)高血壓的BALB/c小鼠及自發(fā)性高血壓大鼠模型評估ATRQβ-001疫苗的降壓療效；通過WistarKyoto(WKY)大鼠和正常BALB/c小鼠評估ATRQβ-001疫苗的安全性探究ATRQβ-001疫苗的降壓機(jī)制AT1受體疫苗ChenX,etal.Hypertension.2013;61(2):408-1628RAS系統(tǒng)簡介專題知識7/23/2023研究結(jié)果表明：ATRQβ-001疫苗可通過抑制Ang

Ⅱ啟動的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程而有效降低AngⅡ誘導(dǎo)高血壓小鼠及自發(fā)性高血壓大鼠的血壓水平ATRQβ-001疫苗使AngⅡ誘導(dǎo)高血壓小鼠的收縮壓顯著降低多達(dá)35

mmHg*P＜0.05,**P＜0.01vsVLP+AngⅡ組

ATRQβ-001疫苗使自發(fā)性高血壓大鼠的收縮壓降低多達(dá)19

mmHg**P＜0.01vsVLP組

抗體半衰期長達(dá)14.4天，明顯長于目前已知降壓藥，預(yù)示ATRQβ-001疫苗可提供更平穩(wěn)的降壓療效ATRQβ-001疫苗顯著降低AngⅡ誘導(dǎo)高血壓小鼠及自發(fā)性高血壓大鼠的收縮壓水平AT1受體疫苗小鼠收縮壓水平(mmHg)時間(天)VLP+AngⅡATRQβ-001疫苗+AngⅡ組對照組纈沙坦+AngⅡ組212835100120140160180AngⅡ*******大鼠收縮壓水平