抗菌藥物概述-耐藥機(jī)制（護(hù)理用藥指導(dǎo)課件）

抗菌藥物總論2.熟悉抗菌藥物的合理應(yīng)用原則。3.了解抗菌藥物耐藥性及其產(chǎn)生機(jī)制?？咕幬锏幕靖拍詈涂咕幬锏淖饔脵C(jī)制。1.掌握

一、抗菌藥發(fā)展簡(jiǎn)史五、抗菌藥應(yīng)用基本原則（合理用藥）

二、抗菌藥的基本概念

三、抗菌藥作用機(jī)制四、細(xì)菌的耐藥性目錄傳染性疾病是危害人類健康的頭號(hào)殺手“千村薜荔人遺矢，萬戶蕭疏鬼唱歌”原始的探索—金雞納樹皮治療瘧疾；大風(fēng)子治療麻風(fēng)?。罕砻嫦緞壕凭?，碘，酚；1.無抗菌藥物的時(shí)代一、抗菌藥發(fā)展簡(jiǎn)史染料中獲得的靈感掀起了醫(yī)藥界從偶氮染料中開發(fā)抗菌藥物的熱潮；1936年磺胺應(yīng)用于臨床青霉素的問世使磺胺陷入低潮；TMP（1961）使磺胺東山再起。2.化療藥物成功的里程碑—磺胺一、抗菌藥發(fā)展簡(jiǎn)史3.開創(chuàng)抗生素藥物新領(lǐng)域—青霉素AlexanderFlemingHowardFloreyErnstChain一、抗菌藥發(fā)展簡(jiǎn)史1929AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)青霉素TheBritishJournalofExperimentalPathology,

1929,Vol.X,p.226.ONTHEANTIBACTERIALACTIONOFCULTURESOFAPENICILLIUM,WITHSPECIALREFERENCETOTHEIRUSEINTHEISOLATIONOFB.INFLUENZAE.ALEXANDERFLEMING,F.R.C.S.

FromtheLaboratoriesoftheInoculationDepartment,St.Mary'sHospital,London.

ReceivedforpublicationMay10,1929.一、抗菌藥發(fā)展簡(jiǎn)史1939HowardFlorey和ErnstChain分離獲得青霉素。研究工作結(jié)果發(fā)表在1940和1941年的《柳葉刀》雜志上。青霉素首次用于救治戰(zhàn)傷，拯救了許多人的生命。1944在諾曼底登陸時(shí)期，青霉素大量地被英美軍隊(duì)用于治療戰(zhàn)役中的傷病員。一、抗菌藥發(fā)展簡(jiǎn)史1945Fleming、Florey和Chain分享了諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)。1950’s大量抗生素用于臨床。一、抗菌藥發(fā)展簡(jiǎn)史化學(xué)治療（Chemotherapy）用化學(xué)藥物抑制或殺滅機(jī)體內(nèi)的病原微生物（真菌、細(xì)菌、病毒）、寄生蟲及癌細(xì)胞，消除或緩解由它們所引起的疾病。二、抗菌藥的基本概念（1）抗菌藥（antibacterialdrugs）：能抑制或殺滅細(xì)菌，用于防治細(xì)菌性感染疾病的藥物，包括抗生素和人工合成抗菌藥物。（2）抗生素（antibiotics）：微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌屬）的代謝產(chǎn)物，能殺滅或抑制其它微生物。包括天然抗生素和半合成抗生素。（3）抗菌譜（antibacterialspectrum）：藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍。二、抗菌藥的基本概念（4）窄譜抗菌藥：僅作用于某一菌種或某一菌屬的藥物。如，異煙肼。（5）廣譜抗菌藥：對(duì)多種致病菌有抑制或殺滅作用的藥物。如四環(huán)素、氯霉素。（6）抗菌活性（antibacterialactivity）藥物抑制或殺滅細(xì)菌的能力。二、抗菌藥的基本概念（7）最低抑菌濃度（MIC）：抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度。（8）最低殺菌濃度（MBC）：殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低藥物濃度。（9）抑菌藥（bacteriostatic）：僅抑制病原菌生長(zhǎng)繁殖無殺滅作用，如磺胺類，四環(huán)素類。二、抗菌藥的基本概念（10）殺菌藥（bactericide）：不僅抑制病原菌生長(zhǎng)繁殖且具有殺滅作用，如青霉素類。（11）最低殺菌濃度（MBC）：殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低藥物濃度。（12）化療指數(shù)（CI）：LD50/ED50（LD5/ED95）?；熤笖?shù)愈大，表明該藥物的療效高，而對(duì)機(jī)體毒性低，臨床應(yīng)用價(jià)值就愈高。二、抗菌藥的基本概念理想的化療藥物具備條件：對(duì)宿主體內(nèi)病原微生物有高度選擇性的毒性，而對(duì)宿主無毒性或毒性很低，最好還能促進(jìn)機(jī)體防御功能并能與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用消滅病原體。二、抗菌藥的基本概念（13）抗生素后遺效應(yīng)（PAE）：細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)抗生素低于最低抑菌濃度或被消除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)?？咕饔弥饕歉蓴_病原菌的生化代謝過程，從而影響其結(jié)構(gòu)與功能，使其失去生長(zhǎng)繁殖的能力，而達(dá)到抑制或殺滅病原菌的作用?？傮w作用機(jī)制三、抗菌藥作用機(jī)制1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成；2.影響胞漿膜的通透性；。3.抑制蛋白質(zhì)的合成；4.影響葉酸及核酸代謝。具體作用機(jī)制三、抗菌藥作用機(jī)制細(xì)菌細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)與真核細(xì)胞膜顯著不同；細(xì)胞壁主要成分是肽聚糖:由N-乙酰葡萄糖胺（NAG）和N-乙酰胞壁酸（NAM）兩種氨基酸重復(fù)交替連接成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成肽聚糖網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成

G+菌：肽聚糖層數(shù)多，含量高，占細(xì)胞壁干重的50-80%，大量的磷壁酸組成長(zhǎng)鏈穿插在肽鏈之中G-菌：細(xì)胞壁較薄，結(jié)構(gòu)較復(fù)雜。肽聚糖的層數(shù)少，含量低，占細(xì)胞干重的10-20%。1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成細(xì)胞壁的作用：保持細(xì)菌正常的形態(tài)及滲透壓，維持細(xì)菌的正常功能。細(xì)胞壁缺損水分由外界滲入細(xì)胞膨脹變形細(xì)胞破裂溶解死亡2.影響胞漿膜的通透性2.影響胞漿膜的通透性

氨基糖苷類離子吸附作用作用于G-菌的多肽類抗生素多粘菌素類細(xì)菌胞漿膜磷脂咪唑類抗真菌藥咪康唑酮康唑多烯類抗真菌藥制霉菌素兩性霉素真菌胞漿膜麥角固醇胞漿通透性增加，蛋白質(zhì)、核苷酸、糖、鹽外漏細(xì)菌死亡2.影響胞漿膜的通透性3.影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成肽鏈形成受阻3.影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成肽鏈延伸受阻3.影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成氯霉素林可霉素紅霉素四環(huán)素氨基苷類抗生素30S

50S細(xì)菌核蛋白體影響蛋白質(zhì)合成的全過程起殺菌作用：1.阻止始動(dòng)復(fù)合物的形成2.阻止終止因子進(jìn)入30s-A與30s亞基結(jié)合,阻止氨基酰tRNA進(jìn)入30s-A,抑制蛋白質(zhì)合成與50s亞基結(jié)合使肽鏈的形成和延伸受阻,抑制蛋白質(zhì)合成3.影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成葉酸是合成核酸的前體物質(zhì)；磺胺與甲氧芐啶（TMP）可分別抑制二氫葉酸合成酶與二氫葉酸還原酶，妨礙葉酸代謝，從而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)和繁殖。4.影響葉酸及核酸代謝抑制DNA的復(fù)制，導(dǎo)致DNA降解及細(xì)菌死亡

喹諾酮類利福霉素類抗生素抑制倚賴DNA的RNA多聚酶活性，使轉(zhuǎn)錄過程受阻，阻礙mRNA的形成4.影響葉酸及核酸代謝耐藥性又稱抗藥性，一般指細(xì)菌與藥物多次接觸后，對(duì)藥物的敏感性降低，甚至消失，致使藥物對(duì)該細(xì)菌的療效降低或無效。耐藥性分為：?jiǎn)嗡幠退幣c多重耐藥；天然耐藥性與獲得耐藥性。四、細(xì)菌的耐藥性細(xì)菌一旦對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性，這種耐藥性一代代的傳下去，形成耐藥菌株。人類一旦感染了這些耐藥細(xì)菌，將會(huì)帶來嚴(yán)重后果。（1）耐藥細(xì)菌在世界范圍內(nèi)廣泛散布；（2）耐藥菌散布速度極快；（3）人類濫用抗生素導(dǎo)致細(xì)菌；藥耐藥性現(xiàn)狀●患者死亡率增加（與非耐藥或敏感細(xì)菌感染相比）；住院時(shí)間延長(zhǎng)；●用于治療的費(fèi)用增加（選用昂貴的抗生素，數(shù)種抗生素合用，使用抗生素的時(shí)間延長(zhǎng)）●與治療相關(guān)的醫(yī)療開支增加●感染并發(fā)癥增加●增加耐藥細(xì)菌散布傳播的機(jī)會(huì)耐藥細(xì)菌感染后帶來的嚴(yán)重后果耐藥性現(xiàn)狀獲得耐藥性的生化表現(xiàn)（1）降低外膜的通透性（2）產(chǎn)生滅活酶—水解酶和鈍化酶（3）改變靶位的結(jié)構(gòu)（4）藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)（5）改變代謝途徑耐藥性現(xiàn)狀改變靶蛋白結(jié)構(gòu)，使與抗生素親和力降低；增加靶蛋白數(shù)量，藥物存在時(shí)仍有足夠以維持微生物正常形態(tài)和功能；新合成功能正常與抗生素親和力低的靶蛋白；細(xì)菌對(duì)磺胺類藥物的耐藥：1.對(duì)藥物具拮抗作用的底物對(duì)氨基苯甲酸（PABA）的產(chǎn)生增多所致；2.也可能通過改變對(duì)代謝物的需要等途徑；耐藥性現(xiàn)狀濫用抗菌藥物對(duì)人類有四大危害：（1）誘發(fā)細(xì)菌耐藥。微生物為躲避藥物，不斷地變異，耐藥菌株隨之產(chǎn)生。目前，幾乎沒有一種抗菌藥物不存在耐藥現(xiàn)象。（2）損害人體器官?？咕幵跉⒕耐瑫r(shí)，也會(huì)造成人體損害，如影響肝、腎臟功能、胃腸道反應(yīng)及引起再生障礙性貧血等。五.抗菌藥物的合理應(yīng)用（3）導(dǎo)致二重感染。如果長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物，正常寄殖菌群被滅，而不敏感菌乘機(jī)繁殖，未被抑制的細(xì)菌、真菌及外來菌也可乘虛而入，誘發(fā)又一次的感染。（4）造成社會(huì)危害。濫用抗菌藥物可能引起一個(gè)地區(qū)某些細(xì)菌耐藥現(xiàn)象的發(fā)生，對(duì)感染的治療會(huì)變得十分困難，這樣發(fā)展下去，人類將對(duì)細(xì)菌束手無策。五.抗菌藥物的合理應(yīng)用1.根據(jù)致病菌和藥物特點(diǎn)選用抗菌藥臨床診斷、細(xì)菌學(xué)診斷和體外藥敏試驗(yàn)是選藥的重要依據(jù)。2.嚴(yán)格控制預(yù)防性應(yīng)用預(yù)防氣性壞疽；預(yù)防結(jié)腸手術(shù)后多種細(xì)菌感染；預(yù)防流腦、結(jié)核、瘧疾、破傷風(fēng)；預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)。五.抗菌藥物的合理應(yīng)用3.聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥臨床多數(shù)細(xì)菌性感染疾病僅用一種抗菌藥物就可控制，聯(lián)合用藥僅適用于少數(shù)情況，即使需聯(lián)合用藥，一般二藥聯(lián)合即可。病原菌未明的嚴(yán)重感染；單一抗菌藥不能控制的嚴(yán)重或混合感染；長(zhǎng)期用藥細(xì)菌有可能產(chǎn)生耐藥者；降低藥物毒性反應(yīng)；細(xì)菌感染所至腦膜炎和骨髓炎。五.抗菌藥物的合理應(yīng)用聯(lián)合用藥可能產(chǎn)生的結(jié)果協(xié)同作用：聯(lián)合用藥的作用超過各藥作用之和；拮抗作用：聯(lián)合用藥的作用因相互發(fā)生抵消而減弱；無關(guān)作用：聯(lián)合用藥的作用未超過其中作用較強(qiáng)者；相加作用：總的作用為各藥作用之