肺動(dòng)脈高壓藥物治療現(xiàn)狀和進(jìn)展朱鮮陽(yáng)

肺動(dòng)脈高壓藥物治療

現(xiàn)狀和進(jìn)展

朱鮮陽(yáng)沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院先心病內(nèi)科

PAH定義

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正常PAP

成人：15-30/5-10mmHg，mPAP10-20mmHg

新生兒：35-80/20-40mmHg，mPAP25-40mmHgPAH：靜息：mPAP≥25mmHg，運(yùn)動(dòng)≥

30mmHg

中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)：sPAP≥30mmHg，dPAP≥15mmHg

或者mPAP≥20mmHg；同時(shí)PCWP≤15mmHgPAH分級(jí)

——————————————正常輕度中度重度sPAP(mmHg)15-3030-4040-7070-dPAP(mmHg)5-1015-3030-5050-mPAP(mmHg)10-2021-3637-6767-sPAP/sSBP≤0.30.3-0.450.45-0.750.75-PVR（dyne）≤200-300300-450450-常規(guī)藥物

——————————————改善右心功能地高辛利尿劑針對(duì)原位血栓華法林主要作用通路

——————————————PAH中起重要作用的通路

——————————————前列環(huán)素通路內(nèi)皮素通路一氧化氮通路血管活性腸肽通路鉀通道路徑5-羥色胺通路轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β通路肺血管擴(kuò)張劑

——————————————鈣阻滯劑ACEI和ARBNO及NO供體PDE抑制劑前列腺素類藥物ETR拮抗劑鈣阻滯劑

——————————————錯(cuò)誤：經(jīng)驗(yàn)治療正確：急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性者才能從鈣阻滯劑治療中獲益方法：小劑量開(kāi)始應(yīng)用，在體循環(huán)血壓沒(méi)有明顯變化的情況下，逐漸遞增劑量至最大耐受劑量維持注意：1年后應(yīng)再次行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)重新評(píng)價(jià)是否持續(xù)敏感，長(zhǎng)期敏感者才能繼續(xù)應(yīng)用急性肺血管反響試驗(yàn)

——————————————意義：評(píng)估預(yù)后選擇治療藥物藥物:

依前列醇腺苷NO陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)

傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)：PVR降低≥20%，同時(shí)mPAP降低≥20%，伴有心指數(shù)增加或不變者

2003威尼斯修訂標(biāo)準(zhǔn)：mPAP降低＞10mmHg，同時(shí)絕對(duì)值降至40mmHg以下，伴心輸出量不變或增加前列腺素類藥物

——————————————PGE1類似物非選擇性血管擴(kuò)張劑主要通過(guò)擴(kuò)張?bào)w循環(huán)靜脈導(dǎo)致肺血管阻力下降

PGI類似物依前列醇，伊洛前列素，曲前列環(huán)素，貝前列環(huán)素霧化吸入特異性作用于肺部，長(zhǎng)期應(yīng)用可降低肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力，提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量圍手術(shù)期應(yīng)用伊洛前列素〔萬(wàn)他維〕

——————————————作用機(jī)制急性擴(kuò)張肺血管抑制血管平滑肌細(xì)胞的遷移、增殖抑制肺血管重塑抑制血小板聚集和原位血栓形成高度選擇性擴(kuò)張通氣良好的肺血管，更有利于通氣/血流比值的恢復(fù)伊洛前列素〔萬(wàn)他維〕

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選擇性作用于肺血管，快速降低肺血管阻力，增加心輸出量。平均半衰期為3-5分鐘或15-30分鐘。起效迅速，作用時(shí)間較短

用法5～20ug/次6次/d長(zhǎng)期應(yīng)用可降低肺動(dòng)脈壓力和阻力提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量

PAH抑制內(nèi)皮素(ET)原理

——————————————ET－1血漿水平升高特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓iPAH肺纖維化結(jié)締組織疾病(例如硬皮病SSc)ET水平與有以下因素相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度肺動(dòng)脈高壓的預(yù)后ET受體在肺動(dòng)脈高壓病人的肺組織中過(guò)度表達(dá)Stewartetal.AnnInternMed1991;Rubensetal.Chest2001GalièetalEurJClinInvest1996;GiaidAetal.NewEnglJMed1993PAH肺部肌性小動(dòng)脈中ET-1表達(dá)

————————————————Giaidetal.NEJM.1993;326:1732.叢樣病變內(nèi)皮素ET-1在最明顯受累的病變部位出現(xiàn)最大量的表達(dá)肺部肌性小動(dòng)脈和彈性動(dòng)脈PAH中PVR和ET-1的表達(dá)相關(guān)ETR拮抗劑

——————————————機(jī)制

ET：激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶c，刺激質(zhì)膜Na-ca交換，激活Na-K-ATP酶，使胞漿內(nèi)pH值和Na水平升高而起作用，是強(qiáng)有力的肺血管收縮因子，對(duì)肺血管重構(gòu)起重要作用藥物雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑：波生坦選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑：塞塔生坦治療心功能Ⅲ級(jí)PAH的首選藥物

波生坦〔bosentan〕

——————————————雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑血管擴(kuò)張效應(yīng),減少血管收縮,降低已有的肺高壓降低腎上腺細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌激活防止纖維化進(jìn)展，緩解臨床病癥，緩解疾病進(jìn)程逆轉(zhuǎn)肺血管重塑和心臟肥厚對(duì)疾病進(jìn)展治療具有長(zhǎng)期效果Chenetal.1995;Finsnesetal.1997;Parketal.1997;Dumontetal.2001波生坦使用方法

——————————————?jiǎng)┝糠桨赋跏紕┝?62.5mg，每日2次用4周維持劑量:125mg，每日2次治療監(jiān)測(cè)治療前和治療后每月監(jiān)測(cè)ALT/AST

(劑量增加2周后需要復(fù)查〕

Barstetal.ClinPharmacolTher2003;73:372

PDE抑制劑

——————————————PAH治療：PDE-3和PDE-5抑制劑機(jī)制：抑制cAMP降解PDE-3抑制劑：安力農(nóng)和米力農(nóng)對(duì)左向右分流型CHD合并PAH選擇性擴(kuò)張肺血管的作用PDE-5抑制劑：西地那非；伐地那非和他達(dá)那非高選擇性的PDE-5抑制劑，選擇性擴(kuò)張肺血管磷酸二酯酶抑制劑—西地那非

—————————————選擇性磷酸二酯酶V抑制劑，PDE5選擇性存在于肺動(dòng)脈，比體血管豐富有二種途徑：直接舒張血管和抑制cGMP降解，增加PKG激活降低肺動(dòng)脈壓降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子〔EVGF〕的表達(dá)，減少ERK1/ERK2蛋白磷酸化的水平,降低肺動(dòng)脈壓和減輕肺血管重塑增加一氧化氮產(chǎn)生所起源的鳥(niǎo)嘌呤磷酸鹽的細(xì)胞內(nèi)濃度逆轉(zhuǎn),PAH時(shí)由于一氧化氮減少引起的代謝和血管問(wèn)題,與一氧化氮有協(xié)同作用，副作用少能緩解大鼠肺血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)，重建肺血管作用西地那非降低平均肺動(dòng)脈壓——————————————————————————撫慰劑GalièNetal.NEnglJMed.2005Nov17;353(20):2148-57平均肺動(dòng)脈壓改變(mmHg)****p=0.01vs撫慰劑**p<0.001vs撫慰劑20mg西地那非40mg西地那非80mg西地那非(n=65)(n=65)(n=63)(n=65)西地那非降低肺血管阻力——————————————————————————肺血管阻力改變(達(dá)因.秒.厘米-5

)*****p=0.01vs撫慰劑**p<0.01vs撫慰劑撫慰劑(n=65)(n=65)(n=63)(n=65)20mg西地那非40mg西地那非80mg西地那非GalièNetal.NEnglJMed.2005Nov17;353(20):2148-57西地那非預(yù)防PAH所致右心室肥厚————————————————————————————WeissmannNetal.RespirMed.2007Oct;101(10):2125-32右心室/(左心室＋室間隔)比值**?*p<0.001vs氧充足組?p<0.001vs西地那非組*?(n=12)(n=12)(n=8)(n=8)(n=8)缺氧42天西地那非降低患兒肺動(dòng)脈收縮壓————————————————————————————P=0.001PeiravianFetal.AsianCardiovascThoracAnn.2007Apr;15(2):113-7先天性心臟病術(shù)后患兒平均肺動(dòng)脈收縮壓平均肺動(dòng)脈收縮壓(mmHg)(n=20)(n=22)西地那非降低PAH危象風(fēng)險(xiǎn)————————————————————————————出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓危象的患兒數(shù)患兒數(shù)(n=20)(n=22)P=0.02PeiravianFetal.AsianCardiovascThoracAnn.2007Apr;15(2):113-7降低患者平均肺動(dòng)脈壓提高患者6分鐘步行距離改善患者心肺功能有效治療兒童肺動(dòng)脈高壓美國(guó)FDA唯一批準(zhǔn)治療肺動(dòng)脈高壓的PDE-5

西地那非有效治療肺動(dòng)脈高壓

—————————————作用機(jī)理————————————————————————————可增加患者動(dòng)脈氧分壓抑制肺動(dòng)脈高壓肺血管重構(gòu)降低肺動(dòng)脈內(nèi)皮素-1受體含量抑制肺血管平滑肌細(xì)胞增殖推薦劑量為口服每次20mg，3次/d國(guó)內(nèi)目前多為25mg，3次/d日服用劑量不應(yīng)超過(guò)60mg兒童用量0.2～0.3mg現(xiàn)為0.5mg/kg/次2～3次/d使用方法

——————————————ACEI和ARB

——————————————可以使用：CHD早期，肺血管阻力無(wú)明顯增高而又伴隨心力衰竭不宜使用：僅有PAH而無(wú)心力衰竭或者阻力型PAHNO及NO供體

——————————————吸入NO能選擇性擴(kuò)張肺血管，明顯降低PAP，而不影響體循環(huán)動(dòng)脈壓吸入小劑量NO能明顯改善患者肺血流動(dòng)力學(xué)有毒，應(yīng)盡可能吸入最低濃度心力衰竭患者？？？

NO供體：有機(jī)硝酸鹽

他汀類

——————————————代表藥物：辛伐他汀可能機(jī)制加強(qiáng)內(nèi)源性一氧化氮合酶mRNA的穩(wěn)定性增強(qiáng)NO生物合成抑制肺血管重構(gòu)增加肺動(dòng)脈中膜和新生內(nèi)膜的細(xì)胞凋亡抑制肺小血管內(nèi)微血栓形成激酶抑制劑

——————————————Rho激酶抑制劑機(jī)制：抑制Rho/Rho激酶信號(hào)通路而增加一氧化氮合酶表達(dá)藥物：法舒地爾酪氨酸激酶抑制劑機(jī)制：抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶藥物：伊馬替尼多激酶抑制劑抑制多種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外表的激酶藥物：索拉非尼

聯(lián)合治療

——————————————藥物+藥物前列環(huán)素類似物+PDE-5抑制劑

ETR拮抗劑+PDE-5抑制劑藥物+介入治療藥物+外科手術(shù)

其他治療

—————————————NO吸入治療無(wú)法檢測(cè)吸入濃度，不便長(zhǎng)期應(yīng)用房間隔造口術(shù)僅適于重度PAH且無(wú)房間交通者肺移植術(shù)僅適于內(nèi)科治療無(wú)效者基因治療未在臨床推廣應(yīng)用生物技術(shù)

——————————————基因技術(shù)：VEGF干細(xì)胞：內(nèi)皮前體細(xì)胞基因技術(shù)+干細(xì)胞技術(shù)陽(yáng)性陰性繼續(xù)應(yīng)用CCB房間隔造口術(shù)肺移植肺動(dòng)脈高壓的治療心功能分級(jí)II/III/IV級(jí)傳統(tǒng)治療口服抗凝劑+利尿劑+吸氧+地高辛急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)口服CCB心功能III級(jí)心功能IV級(jí)持續(xù)敏感波生坦吸入伊洛前列素聯(lián)合治療

波生坦或吸入伊洛前列素或西地那非或伐地那非是否沒(méi)有改善或惡化中國(guó)肺動(dòng)脈高壓診斷與治療專家共識(shí)———————————————————————PAH內(nèi)科治療建議

——————————————Ⅰ類吸氧治療，使SatO2始終維持≥90%(C)缺乏血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性證據(jù)，不能僅憑借經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用CCB(C)WHO功能Ⅲ級(jí)PAH，如不適合CCB治療或治療無(wú)效，建議長(zhǎng)期應(yīng)用波生坦治療(A)PAH內(nèi)科治療建議

——————————————Ⅱa類IPAH應(yīng)接受華法林抗凝治療(B)不合并右心功能衰竭且血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性，應(yīng)予CCB治療(C)心功能Ⅲ級(jí)PAH，如不適合CCB治療或治療無(wú)效，可長(zhǎng)期吸入伊洛前列素(B)心功能IV級(jí)PAH，可用波生坦治療(A)PAH內(nèi)科治療建議

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