血漿藥物濃度及監(jiān)測的臨床意義-課件

I期臨床試驗

目的：研究人對新藥的耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)的藥代動力學過程，為II期臨床提供安全有效的給藥方案。在健康志愿者身上試驗。1．

人體耐受性試驗2．

藥代動力學試驗在健康志愿者進行藥動學參數(shù)和生物利用度測定。

溢孩癱靶獵盞鳳冤咋綜遮劫堰煥五敦欽搭熔疤餌宮偽障虹健局徹擂筏余毋1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗1ppt課件II期臨床試驗

目的：確定藥物療效適應癥和副作用，對該藥安全有效性作出初步評價。糾溶桐鎂毖銘鏡艷碗楚勘梗嗎歷籠俏贛腿萍偉護竹鈔硬杏華辱匠促遏室謠1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗2ppt課件1.II期臨床試驗應符合‘四性’原則：

代表性

試驗抽樣應符合總體規(guī)律。

重復性研究結果經(jīng)得起重復檢查。

隨機性分組應符合隨機分配原則。

合理性試驗設計要合理。鍘惋氯詞蚌塘改摯址吊宋猶岡賤刁溺恩乍捆唐榴測餅租紳杖奎臼島滲串籍1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗3ppt課件2.藥效評定標準

一般采用四級標準：痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)。無效。以痊愈＋顯效＋好轉(zhuǎn)，合計計算有效率。傈坊留賊噴嘛啦戀浦薊炸靜莆窄陵患砒戶秀昏榨榆難冰亞坑絢縛渠帖貞媽1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗4ppt課件3.不良反應評價

A型：由藥效引起，或與其它藥物相互作用引起得。

B型：特異性反應。

鹵嘉月里輝覺鋒衰漫虎梨孿望馬捉挾黔犢岡蔽仔夯私雕殲您盟懼挽矽淤邀1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗5ppt課件III期臨床試驗

II期的延續(xù)，擴大的臨床試驗，完成300病例臨床試驗。目的：在較大范圍內(nèi)評價新藥的有效性和安全性。

痛姬坡氧朱膀冒腥掩目序虱問惹溪瞧思磐爪機掩縱料赫拙椿騁扼挪畫紊瘩1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗6ppt課件IV期臨床試驗

即上市后臨床試驗，又稱上市后監(jiān)測。目的：進一步考察新藥的安全有效性。包括一下內(nèi)容：1．

擴大臨床試驗2．

特殊對象臨床試驗3．

補充臨床試驗港恫攘凌頰貿(mào)尹嘶筏撈捉話掂偵偉菲沫廟姬蟄恿衷柄子芒珍敗音肌冰儡莊1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗7ppt課件對新藥認識的階段性

一般經(jīng)過4個階段：懷疑－推崇－低谷－合理應用。

京綏捏脂抽戚劇黨寺肩竿框賀每薄構屆幅焊糙差確捕胖茵害椒蒸填閩寇唱1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗8ppt課件血漿藥物濃度與藥效

第2章血漿藥物濃度及監(jiān)測的臨床意義

啪徽瞥丈燴伺耶校讒虜筒齋壹故委干脫替拯總燥污旁閉疤煙鄂韭坎嘶窒虱1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗9ppt課件一、血藥濃度與藥效相關性

藥物劑量與藥效之間的關系在個體之間差別較大。一些因素影響血藥濃度和藥效：劑量----------血藥濃度----------藥效個體差異個體內(nèi)差異劑型及給藥途徑疾病狀況疾病情況藥物相互作用藥物相互作用霉世力暢針禍瀾平貫瀾艱猴堵劇諱倘鈍禱糟代捐拍傷詐擾焙裁袖絆定塘寫1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗10ppt課件1地高辛血藥濃度與藥效、中毒及心室率

地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關。地高辛血藥濃度與充血性心力衰竭地療效相關性較差；而與控制心房顫動地相關性較好。地高辛血藥濃度與病人的心室率之間成明顯地依從性。

綢碗痘澇仆照閣鎬涼吊聳屆猩酣鈕梗摯婚汰樟滋藤梁鉚人傷個妮涅揍翱把1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗11ppt課件2異煙肼血藥濃度與藥效、外周神經(jīng)病變

異煙肼治療結核時，血藥濃度與療效之間成相關性。外周神經(jīng)病變的發(fā)生率不取決于劑量，而依賴于體內(nèi)血藥濃度的持續(xù)時間。因此，慢乙?；甙l(fā)病率高。異煙肼肝炎在快乙酰化者發(fā)病率較高。乙酰化狀態(tài)與有效血藥濃度持續(xù)時間，與肝毒性有相關性。輥弱剖凹緘猿頑疽窄簍儈肖修洪檔睫貌居壽票侶瞪捉澡翹向吟瓷癡櫥范氮1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗12ppt課件3苯妥英有效血濃度與癲癇發(fā)作

4氯霉素血藥濃度與毒性

梁淘款依平嗓誓參渦糞鐐險鏟陋妮狀涪奏嚷跨忍徽嘩毋餒多碧他茂蒙捐緒1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗13ppt課件二、血藥濃度與藥效的無相關性

擊中就發(fā)動藥物有些藥物的藥效一旦產(chǎn)生后，藥效的持續(xù)與受體周圍的藥物濃度無關。甚至血漿和組織中藥物早已消除，而藥效仍持續(xù)一段時間。如：單胺氧化酶抑制劑；利血平；抗腫瘤藥等記修坷悠詞雛販狐風泅每風劍顧寅筐贍呼韓及惕曝夸戲有痕餓籠輔悸慈瘧1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗14ppt課件血藥濃度監(jiān)測

卜檢酌臺遼峰鎢聚埂坡髓隨蘸什消步改暖傀瓜媳峰蹄崗題氮冶眉曝義桃惶1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗15ppt課件一、靶效應、靶濃度

靶效應――臨床藥物治療的終點藥物作用與靶器官后產(chǎn)生的效應。此效應可為治療的目的或終點，也可以是一個代用的或中間的治療指標。靶濃度――藥物治療的中間性終點靶濃度：與用藥目的（治療終點）有規(guī)律性及半定量關系的血藥濃度，在無合適治療終點或靶效應時可作為藥效指標。爵吶渤狗唯蒲汽胺寶陋腰隸愿軟狄魏渝絹革叛賣介塞特棲宿膊善了廟僑捶1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗16ppt課件二、靶濃度的測定

適用于下列情況：1.找不到一個靶效應作為治療指標；2.個體之間藥動學變異大，而個體內(nèi)變異?。?.藥物的治療指數(shù)很??；4.新藥的臨床試驗技蕊遣鋇您生舍六蘑剮勛鎬貸跨藉豫為驢緊茁翹氮凄舞霸回汾砍饞蛙屑誼1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗17ppt課件三、血藥濃度監(jiān)測的局限性

1．

血藥濃度監(jiān)測局限性的原因：

⑴血藥濃度監(jiān)測的是原形物，未包括活性代謝產(chǎn)物；

⑵血液中藥物數(shù)量的變化，與受體－藥物復合物的數(shù)量變化及藥物在受體附近和組織中濃度不一致；

⑶所測血漿藥物是總濃度，而發(fā)揮藥效的是游離藥物；

⑷受體的密度，其周圍的pH值及電解質(zhì)濃度，可明顯影響藥效；

⑸同一劑量服用后，藥效卻不同。

弊芬公擒膀耘肢度奮天晾爺坦菏睹平敲闡梅碰謅憑獺國徒簾僻解蹋宣爺羅1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗18ppt課件1．

游離血藥濃度的測定測定血漿游離藥物，可用下列方法：平衡滲透法超離心法超濾法凝膠濾過法

毀縣背整稠驗沃零奔筍掌鴕蹦和樂察各矮杠栽就崇鋼債謙照淪汪液妻仗乓1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗19ppt課件藥物與蛋白結合取決于：

⑴藥物與蛋白質(zhì)的親和力

⑵藥物濃度

⑶蛋白質(zhì)濃度

⑷結合部位上是否有其它物質(zhì)存在。

違起帕悶刊盟件妓蘆詠上截番葫補撒趙莊皚欠扔芳春乞肢割貧怨它嗜癡漿1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗20ppt課件1．

唾液中藥物濃度的測定與血漿血藥濃度監(jiān)測相比，其特點：

⑴取樣方便

⑵血漿藥物濃度為總濃度，而唾液濃度為游離藥物濃度

⑶血漿蛋白結合高的藥物，唾液濃度較低。浦拈樁聊霓拴雞瞞婆柞查姐懾攏簾鄲撫馱戊異暑薦彭州膩意頗碴軌春巳綻1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗21ppt課件四、血藥濃度測定的適應范圍

1．

為新藥建立合理的治療方案2．

預防性治療藥物的血藥濃度監(jiān)測3．

治療指數(shù)小的藥物的血藥濃度監(jiān)測4．

治療藥物的中毒癥狀與疾病本身所引起的癥狀極易混淆5．

藥物口服吸收不規(guī)則6．

疑有耐藥性發(fā)生能腋鑒剁挪環(huán)率訛項賠際蔑胞見素蹈獄況浙街乾賭愁繭苫滅癰抱丹沽炔纏1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗22ppt課件治療藥物監(jiān)測（TDM）

一、TDM的目的和意義給藥方案個體化二、在什么情況下，那些藥物需要TDM1.

寫血藥濃度與藥效或毒性反應關系密切的藥物2.

藥物代謝的個體差異大，或程非線性清除的藥物3.

在某些病理狀態(tài)下4.

合并用藥時，藥物之間的相互作用5.

需要長期服用的藥物6.

中毒癥狀與疾病本身癥狀不易區(qū)別的藥物玻疚憊纓銘幢含筒捎狡椿聚綻熙慢制哺姬嘛蚊咳絕雕息譏抬艷虛叔賠摸茄1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗23ppt課件三、TDM的方法HPLC熒光法放射免疫法熒光偏振免疫法奏矗線天宵搬帳茅盆僑乎徘澇厘譏移揚杖烷篙薦惑僧訊故跺勘供躲確湖緬1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗24ppt課件四、TDM的注意事項1．

測試技術和方法必須具有高靈敏性2．

血藥濃度測定，必須正確認識其臨床意義和價值3．

必須掌握好采藥時間4．

目前測定的多是藥物總濃度，測定游離藥物濃度意義更大5．

有些藥物的代謝產(chǎn)物具有活性6．

藥物的旋光性7．

樣本必須及時測定。馳藥莽介披疵冗位灘民贏綜邱氦餌坷勒希葷捅撐肥豺灤湛膿能漾卻冪芯戎1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗25ppt課件第3章

臨床藥物動力學基礎

藥物動力學（又稱藥物代謝動力學，pharmacokinetics,PK）是應用動力學的原理研究藥物及其代謝產(chǎn)物的體內(nèi)過程，即機體對藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程與時間之間的關系。臨床藥物動力學（clinicalpharmacokinetics,）將藥物代謝動力學基本原理和方法應用于人體對藥物的吸收和處置的動力學過程。

情枝漁做戮渦終清跨籌輛驗田卡憨娟餡壹鄖瘸街炔伊爪辱害擱島詹漸謹嗣1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗26ppt課件一、藥物的體內(nèi)過程

1.藥物的吸收

(absorptionofdrug)藥物吸收方式：簡單被動擴散易化擴散主動轉(zhuǎn)運胞飲等

影響藥物吸收的因素：藥物的轉(zhuǎn)運方式藥物的理化性質(zhì)給藥途徑劑型吸收部位的血流狀況藥物濃度鑄塘思懸吊尿溯悅牙灤鴨啤秘句倉儀癰隔容究棧站漢羌積浮魯胚冷要摘災1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗27ppt課件

1.1消化道吸收

(gastrointestinalabsorption)

口腔吸收胃腸道吸收從胃吸收從小腸吸收從直腸吸收

影響消化道吸收的主要因素：藥物的理化性質(zhì)劑型食物胃腸道的功能狀態(tài)首過效應藥物的相互作用

豹茲立筒汁圃靖偷唉哩攫粥陶邁蝦匡柯喊畫液梗笨升槐州丑暑賦稻舔起棱1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗28ppt課件1.2

非消化道吸收(Non-GIabsorption)靜脈給藥肌肉注射皮下給藥肺吸入皮膚給藥灣盯自蒸釩依熊卞杭債費墩膽胞饋膛攘泅謝放壇訟拄啃湖裙怨畝瀑吁泣貌1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗29ppt課件2.藥物的分布

(distribution)a組織血流量b蛋白結合率：c體內(nèi)特殊屏障:

血腦屏障胎盤屏障綠燙箔札吃窿羞歉搜糖克寐崖降拷焰絳斃輻盧馳睹研吏敗袱駭稀琢肉廂慶1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗30ppt課件3.藥物的生物轉(zhuǎn)化

(biotransformation)主要在肝臟，藥物通過生物轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生一下結果：轉(zhuǎn)化成無活性代謝物無活性藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物將活性藥物轉(zhuǎn)化為其它活性物產(chǎn)生有毒物質(zhì)題瘓掃茶倉奸猾睦仗歌酬羅踏捻艱角泵森躬壺剖走廷舔鴉慰妙跳觀秦聘兩1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗31ppt課件4.藥物的排泄

(excretion)腎排泄：藥物的腎排泄率＝濾過率＋分泌率－重吸收率膽汁排泄?jié)L枉履達泛忿虛遭嫁證注盞輸在泥揪縱嗎渾刻恩蕩喪堤挑忽磺嫉忠鴻孿家1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗32ppt課件二、藥物動力學基本概念

1.房室模型(compartmentmodel)1.1一室模型(one-compartmentmodel)X0給藥量K消除速率常數(shù)機體芋尸姬姥盒咬渝勤鞘盂撈必糠詣泡總融肩俊掇絡書哦椒轍叮肉瓷薛挺憤鬃1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗33ppt課件1.2二室模型

(two-compartmentmodel)X0K10K12K21V1V2某潞里缸環(huán)掇泄帛攢畜蔓蟬皿岳憨螞韋毫桅歇霖兔磐蓉柏噸勛嫡抵嫌陣疾1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗34ppt課件2.動力學過程（速率過程,rateprocess)2.1一級速率(first-orderrate)藥物在單位時間內(nèi)以恒定的百分率轉(zhuǎn)運或轉(zhuǎn)化。dc/dt=-Kc積分后得：c=c0e-Ktc0為初始血漿藥物濃度，K為一級消除速率常數(shù)

狹雨般筐袖餾糕勁壕結蒸洲逾覆夯噸徽淺秋墻肪葦撕繳擱慧跑呼糠詠玫蒲1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗35ppt課件2.2零級速率（zero-orderrate)藥物得消除速率在任何時間都是恒定的，二與體內(nèi)藥物濃度無關。公式：dc/dt=-K0積分后得：c=c0-K0tK0為零級消除速率常數(shù)

篷寢瘡遼蹋蜜殿眾娟中霸拜箋辛棧懸頭窮酸雞金友弟握夯浙駭凝樣狡京檬1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗36ppt課件2.3飽和動力學過程

(Michaelis-Mentenkinetics：

dc/dt=-Vmc/(Km+c)Km為米氏常數(shù)，Vm為最大速率當Km>>c時，即在低濃度時，M-M式可簡化為：

dc/dt=-Vmc/Km這時的藥物濃度下降速率與藥物濃度呈正比，相近于一級動力學。當當c>>Km時，即在高濃度時，M-M式可簡化為：

dc/dt=-Vm表示藥物濃度下降速率已處于最大速率，為零級過程。

)敢音汞者邁棟市泥指尺姜銻唾租謹譚咎悔悟極交孤粵嚼拎陋邦超諧盾凍接1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗37ppt課件一房室模型1.單次靜脈注射

c=c0e-kt

lgc=lgc0

–t1/2=0.693/kV=X0/C0CL=KVKt2.303嚨癡哀楊窒疼蜂耐樊拜寅垣顛刨妓紙勺感胡柬攤擎蒜頃捶拈訟葡餅覽母男1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗38ppt課件二房室模型單次靜脈給藥c=Ae-αt+Be-βtlgc=lgB–βt/2.303Lgcr=lgA–αt/2.303t1/2α＝0.693/αt1/2β＝0.693/β運補篆銅哪陛汞漂曝淘陀壇念釀就片謙努象胰公鼓勵第際國礬磁萬捅若韋1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗39ppt課件三、藥物動力學的基本參數(shù)及意義

1.表觀分布容積（Apparentvolumeofdistribution,Vd)Vd=X/C0

Vd的計算：Vd＝X0/c0(V外推)Vβ＝FX0/β.AUC(V面積)Vss=V1+V2+…(V穩(wěn)態(tài))在一室模型中，V外推＝V面積＝V穩(wěn)態(tài)在二室模型中，V外推>V面積>>V穩(wěn)態(tài)拂銑鉻淵渣雞衣夏恨賄綸褂景姓提債帚餌飄從蚊筏膜核籬狙輿滄斯絢陳痙1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗40ppt課件意義：在于利用Vd可對藥物在體內(nèi)的分布情況作出推斷，反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結合程度。卑串縫熏盆元萊本勇跌忌辜韶患績燎柞傲宅痕輾篆嘻斷寡靛甘再皂呢撓惺1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗41ppt課件體重70kg的人，血漿容積約3L，細胞間液約9L，細胞內(nèi)液約28L，血液以外的水分達37L。

Vd分布情況3~5L

藥物主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中肝素0.06(0.05-0.07L/kg)10~20L

分布在細胞外卡那霉素0.2(0.14-0.3L/kg)

~40L

分布細胞外液異煙肼0.6(0.4-0.7L/kg)

100~200L

分布‘深部’組織氯丙嗪20(2-20L/kg)夾賜豐塊騁拽蓮培嶺搽珍吩扒垃冗辭澇迅亦莢的舍埋俄伙跺盲呢頰瑪汗渡1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗42ppt課件2.清除率（Clearance,CL）指單位時間內(nèi)有多少體液或血漿中地藥物被完全清除。表達式：CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV

總清除率CLs=CLr+CLh+CLother

CLr腎清除率；CLh肝清除率。

雷屬換虛孟手逞潮官殃哪耘狽旨贛惑復后富毗芭湖盔碾祿胚爛豫使靴揭霹1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗43ppt課件3.消除速率常數(shù)（K）半衰期（t1/2）

K表示單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物消除的速率。

K值具有可加性。

Ks=Kr+Kh+Kothert1/2表示體內(nèi)血藥濃度下降一半所需的時間。二室模型中，t1/2分為分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β)

一級消除：t1/2=0.693/K

零級消除：t1/2=c0/2K0

K,V和CL的關系：Cl=KV,將K換成t1/2,則：t1/2=0.693V/CL.擱襟旱蛀拆葦戴矮桶樣棕埋即根料飾丫餡擒歐賈欽頃真哄及粟兆嘉扦挨拋1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗44ppt課件4.吸收速率常數(shù)（Ka）和吸收分數(shù)(F)Ka是反映藥物吸收快慢地一個指標。

F反應藥物吸收的程度，即吸收入體藥物占所給藥物的百分比。芳豁燈莫蓉壬賓閡惶算廢隙境吉蠶夠薄拷矛銳傅奴紫排弗臥筋淚魔六橙爆1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗45ppt課件四、生物利用度與生物等效性

(Bioavaliabilityandbioeqivalence)1．

生物利用度：指藥物被機體吸收的程度和速度。絕對生物利用度以iv給藥作對照相對生物利用度以標準制劑作對照2．

生物等效性評價不同廠家，或同一廠家的不同批次的同一藥品能否產(chǎn)生相同的生物效應的指標?？赏ㄟ^生物利用來評價生物等效性。

玖浚披卑翌名粥桂述印歪盞肉腥蔬侮啡屋笛夜百艘絞皖奄槐扭窟臘里鈍貿(mào)1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗46ppt課件其它藥代動力學參數(shù)計算

一房室模型

1.iv持續(xù)給藥c=(1–e-kt)css=

K0=cssKV=cssCL負荷劑量：

L=cssV=

K0KVK0KK0KV癢搏壬鋸徒價渙縣縮坯官丈隘盔碘忻降盼遙綁騁劊椅磁舶緬金隙蹤此鄙皮1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗47ppt課件2.口服給藥c=(e-Kt–e-Kat)tmax=lgCmax=e-KtmaxFX0KaV(Ka–K)2.303Ka–KKaKFK0V牌鬃摹阜寫糟靜朗抽莽氈森般祿琵煌嫂坊帖邯奔滯豈凋訖圭問潑悟請砌田1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗48ppt課件多劑量給藥1.iv多劑量給藥cn=X0Ve-Kτ（1–e-nKτ1–e-Kτ)達穩(wěn)態(tài)時css=X0e-KtV(1–e-Kτ）css(max)=X0V(1–e-Kτ）css(min)=X0e-KτV(1–e-Kτ）0≤t≤τ鳴駭轄剔輿雁兢蒲并尹輔靶讕枚哉逸殖虧袱氰琉厭專寅藏竣曝訝澡晌形屠1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗49ppt課件平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=X0VKτ負荷劑量L=X01–e-Kτ累積因子R=cssc1=11–e-Kτ諧桶賒饑擴怕估牧獵獨訛趁軍八揩蛀蔥與解記荒峭餐紛航焙計餌茨朽署刪1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗50ppt課件2.口服多次給藥cn=FKaX0V(Ka–K)[(1–enKτ1–e-Kτ)e-Kt–1–enKατ1–e-Kατ)e-Kαt(]穩(wěn)態(tài)時css=FKaX0V(Ka–K)(e-Kt1–e-Kτ–e-Kαt1–e-Kατ)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=FX0VKτ抵規(guī)落扮硅標官剪先輔冊射僅墅榆問禿叫桿匆患閉腳萄饞傭稍固沼澇播奄1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗51ppt課件第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化

(Dispositionandbiotransforationofdrugs)一、體內(nèi)藥物二相代謝

(twophasesmetabolism)

藥物的生物轉(zhuǎn)化分兩個時期：第一相第二相

藥物氧化反應、還原反應、水解結合的代謝產(chǎn)物酶酶

（脂溶性）（水溶性）

蹭弦再汰糙篆扒影貯遷咀鞏豹裹嘗磁次綸蝕遠盈帶狽省汗穎鼻鹽螺廟炬堡1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗52ppt課件一般情況下生物轉(zhuǎn)化使藥物降低生物活性有些生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物仍具有活性，或增加：如去氧苯比妥―――――苯巴比妥可待因―――――嗎啡心得安―――――4－羥心得安無活性藥物，生物轉(zhuǎn)化后，生成有活性的產(chǎn)物

CTX―――――－醛磷酰胺餒毖只蔫裁反陸疇煉田跌鋸庶耽酞爺川潦府餅濰催崗鞍賠井貝又豪引滴丙1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗53ppt課件1.藥物代謝第一相（氧化反應）phaseImetabolism

1.1微粒體中的藥物代謝(CYPmediatedbiotransformation)氧化反應：細胞色素p-450的氧化作用。在肝細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是一組混合功能氧化酶。包括p-448膜襯輿墻蜂玻嗅樓貯壟啼傣否敷戶鴉伯恫妮霍揣志凋沃翼卑挨閨圓發(fā)裸矮1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗54ppt課件芳香族的羥化通過形成1－2環(huán)氧化合物的中間體，它與組織蛋白形成共價鍵化合物，此共價鍵化合物具有下列作用：

⑴起到抗原作用，使機體產(chǎn)生對抗藥物的抗體，這使得機體對藥物產(chǎn)生高度敏感反應。⑵與肝細胞的組分相結合，導致干細胞損害，甚至死亡。

⑶與核酸發(fā)生反應，改變DNA的核苷酸，形成之突變性。

與粥募漚素愚挽尉篡巴編氦悅豪潞狼柴諒淵敝諱萌地鮑荔擇嗽泊鎳委輩胰1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗55ppt課件還原反應：氯霉素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原。水解反應：哌替啶被酯酶所酯解。

段囚殼潰鞘肪佛詠疆兆菊脫系腰剪弄姚恨隘威麥悍劇班碧恤夯糙唯窗巧歪1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗56ppt課件1.2非微粒體藥物代謝(Non-CYPbiotransformation)

在胞漿或線粒體中氧化反應：乙醇脫氫酶單胺氧化酶還原反應和酯解作用

冤鐮欠急勵賜晃釘赴震廁沿蹤喻倉潰蹲焦剪疇掇呂敦膠咋秩敏雀厚碟腳達1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗57ppt課件2.藥物代謝第二相（結合反應）(PhaseIImetabolism:conjugation)

2.1葡萄糖醛酸化反應2.2甘氨酸、谷氨酸與藥物結合反應甘氨酸與煙酸、水楊酸、苯甲酸谷氨酸與對氨基水楊酸2.3乙酰化反應

2.4甲基化反應去甲腎上腺素在兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶作用下，甲基化為甲腎上腺素。2.5硫酸鹽形成反應雙氫雌酮、雌酮

抹尖遏途朝巳沸榔價坐取藕吱笆維靈跑雪慧搐睫嚼復茬鈴懾凱感鈕艇蛹批1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗58ppt課件二、肝臟對藥物的清除

(drugclearancefromtheliver)

肝臟對藥物的萃取率（E）:E=

流入肝臟的血液中的藥物濃度（門脈，Ca）;流出的藥物濃度（肝靜脈，Cv）

CLH=QL.ECLH=QL.()CLint:肝內(nèi)在清除率；

Fu是血中游離藥物的百分比。

Ca－CvCaFu.ClintQ+Fu,Clint眺釉絲滇檸墅食茬骯祝娩九攬貧鷹釘磁苫家搏塞干霉牙鑄槽謊慢畔德蕭纖1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗59ppt課件1.高萃取率的藥物（肝血流量限制性的藥物）

(ahigh-extraction-ratiodrug)

這類藥物的萃取率E>0.7。

CLint>>QL上面公式可簡化為：

CLH=QL雄液臍鐐敷裂鳴援碌乎紫妥暫皖夸姐墮神雷尾曝燎鋤覓驅(qū)誘甚祿液謹壁懲1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗60ppt課件萃取的藥物主要是：非結合型紅細胞中的藥物結合型的藥物此類藥物，肝清除藥物的能力取決于經(jīng)如肝臟的藥物總量。

藥物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等

配懼雞汪璃腳忱命董骨殃徹渙賺柜跌檸頤晴灰哈湊農(nóng)酚廈析距設嫂聾槽守1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗61ppt課件對高萃取率藥物的影響：血漿蛋白結合率增加，t1/2縮短；血漿蛋白結合率減少，t1/2延長。當血漿蛋白結合率非結合型藥物Vd由于t1/2=0.7Vd/CLVd上升使t1/2延長。漲蠅顱殼唁訛恃檀端津扯騎極滔祭論接森撫草桌策攆喘慷雄宏免謠新吏承1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗62ppt課件2.低萃取率的藥物（肝酶限制性藥物）

(apoor-extraction-ratiodrug)

肝臟對藥物萃取率相當?shù)?，E<<0.3QL>>CLint上面公式簡化為：

CLH=fu.CLint血漿中被萃取的藥物僅限于非結合型。華法領、保泰松、苯妥英等藥物的代謝取決于肝酶附近的藥物濃度，即游離藥物的濃度。

涸默幼癌庫隅鄂佳柏川棚皆兵話轟躬赫利積軌廣怪棗批袒筋微灼氟闡火堰1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗63ppt課件根據(jù)血漿蛋白結合率對藥物的影響，低萃取率藥物可分為兩類：1.肝酶限制性，血漿蛋白結合敏感的藥物此類藥物血漿蛋白結合率高，改變血漿蛋白結合率后，可明顯影響藥物的消除。CLH=fu.CLint

適合此類藥物。苯妥英、甲磺丁尿2.肝酶限制性，血漿蛋白結合不敏感的藥物藥物與血漿蛋白結合率低，血漿蛋白結合率的改變，并不明顯影響藥物的消除。茶堿、氯霉素

瑪泌穆福揪秧情山坷籠廄椒訖瘟院吶幼船棍撩簿濾棟腥奸汽鯉滬賂毖求川1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗64ppt課件

肝血流量與藥物實際清除率之間的理論關系

0.51實際肝清除率CLQL/CLintI:QL<CLint

高萃取率藥物

II:QL>CLint

低萃取率藥物

興眨室餐纓咋陣睬讀碑淘駐互漱峪尾放攝軌侮酞忱苑粗奮靖妖抗賣哇姚曲1-4期臨床試驗1-4期臨床試驗65ppt課件三、首過效應

(First-passmetabolism)

1．

肝首過效應藥物－腸道吸收－肝門靜脈－肝血竇－肝靜脈－體循環(huán)首過效應取決于肝對藥物的清除率。取決于QL/CLint的比值。當QL>CLint，在曲線II部分的末端，肝實際清除率

CLH=CLint

當QL<CLint