低分子肝素在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療中的作用

低分子肝素在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療中的作用背景低分子肝素(LMWH)治療RSA最初應(yīng)用于RSA合并抗磷脂綜合征以及血栓形成傾向的患者，取得了較好的療效。近來研究發(fā)現(xiàn)，部分URSA患者的蛻膜血管有血栓形成，因此有研究嘗試對(duì)URSA患者應(yīng)用LWMH治療，并取得了一定療效背景MiyashitaY等報(bào)道運(yùn)用達(dá)肝素成功治療兩例URSA患者，其中一例自然流產(chǎn)11次，另一例自然流產(chǎn)8次，曾經(jīng)應(yīng)用強(qiáng)的松，阿司匹林，淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療皆失敗，此次妊娠從妊娠試驗(yàn)陽性后即開始應(yīng)用達(dá)肝素，至孕34周，結(jié)果兩例皆在孕36周分娩一活嬰。背景另外還有研究報(bào)道對(duì)具有血栓形成傾向的RSA患者和無血栓形成傾向的URSA患者同時(shí)采用阿司匹林加LMWH治療后，兩組患者均取得較好療效，兩組妊娠成功率比較,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異以上資料提示無論有無血栓形成傾向，應(yīng)用肝素治療都是有益的低分子肝素（LMWH）LMWH是普通肝素(或稱標(biāo)準(zhǔn)肝素或未分級(jí)肝素，UFH)通過酶或化學(xué)解聚過程產(chǎn)生的小分子片段產(chǎn)物。主要成分為葡糖胺聚糖。其分子量相當(dāng)于普通肝素的l/3，平均分子量為4000~500OD(范圍2000~9000D)。D為道爾頓。與普通肝素相比，LMWH具有更多優(yōu)越之處①LMWH在達(dá)到有效的抗血栓作用的同時(shí)可以減少出血等不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用上很有價(jià)值。②LMWH較少與血小板及血小板因子4(PF4)結(jié)合，不易引起血小板減少。③LMWH與血漿非特異性蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的親和性很低，因此，LMWH在機(jī)體內(nèi)有更穩(wěn)定的量效關(guān)系，其生物利用度高在皮下注射后可達(dá)90%左右。④UFH和LMWH還可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放組織因子途徑抑制因子(TFPI)，通過形成FXa一TFPI復(fù)合物或直接與組織因子結(jié)合來抑制外源性凝血途徑:但LMWH刺激合成的TFPI具有更高的活性。與普通肝素相比，LMWH具有更多優(yōu)越之處代謝LMWH在體內(nèi)主要通過腎臟代謝，半衰期為UFH的2~4倍，皮下注射后為3~6小時(shí);腎功能衰竭者其半衰期會(huì)有不同程度延長(zhǎng)。LMWH分子量較大，同時(shí)具有豐富的負(fù)電荷，因此不通過胎盤;另外，LMWH也不分泌于乳汁中。用量LMWH的使用可分為預(yù)防量和治療量?jī)煞N。如果無近期血管栓塞表現(xiàn)或相關(guān)病史的患者，推薦使用預(yù)防量;而有近期血管栓塞表現(xiàn)或相關(guān)病史的患者則提倡使用治療量。用量LMWH的預(yù)防劑量一般為：達(dá)肝素鈉(法安明)2500或5000IU/d依諾肝素（克賽）40mg/d那曲肝素（速碧林，低分子肝素鈣）2850IU/d（0.3ml）用量LMWH的治療劑量一般為：達(dá)肝素鈉(法安明)200IU/Kg，皮下注射1-2次/d依諾肝素（克賽）1mg/Kg,皮下注射12h/次;或者1.5mg/Kg皮下注射24h/次那曲肝素（速碧林）171IU/Kg，皮下注射1-2次/d用量或者居中用藥量為:16周前依諾肝素40mg

Qd,達(dá)肝素鈉5000IUQd，16周后則改為依諾肝素40mgBid，達(dá)肝素鈉5000IUBid療程使用LMWH常從早孕期開始?？蛇x擇在血HCG診斷妊娠或者B超確定宮內(nèi)妊娠后開始用藥。前者用藥時(shí)間相對(duì)較早;而后者則能排除異位妊娠及同時(shí)判斷胚胎宮內(nèi)發(fā)育情況，兩者各具優(yōu)點(diǎn)。治療過程中，如果胎兒生長(zhǎng)發(fā)育良好，與孕周相符，凝血一纖溶指標(biāo)檢測(cè)項(xiàng)目恢復(fù)正常，可考慮停藥。但停藥后必須每月復(fù)查凝血一纖溶指標(biāo)及監(jiān)測(cè)胎兒發(fā)育情況，有異常時(shí)重新用藥。必要時(shí)治療可維持整個(gè)孕期，一般在終止妊娠前24h~48h停止使用。療程產(chǎn)褥期是否繼續(xù)使用LMWH存在爭(zhēng)議。D.WareBranch等提到:

在英國(guó)，推薦用法是在產(chǎn)后3一5天繼續(xù)使用肝素(尤其是剖宮產(chǎn)分娩者);

而在美國(guó)，推薦用法是到產(chǎn)后6周。但是RajRai認(rèn)為產(chǎn)褥期深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)非常低:在小于35歲的產(chǎn)婦中機(jī)率為0.30/1000，而在大于35歲的產(chǎn)婦中為0.72/1000。從而提出:在具有產(chǎn)后高血栓風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)婦中繼續(xù)治療，比如剖宮產(chǎn)分娩者、肥胖者、發(fā)生先兆子癇者及年齡大于35歲者等。監(jiān)測(cè)主要是出血事件及血小板減少兩方面。在出血事件方面，首先是觀察用藥過程患者的癥狀，如鼻出血、牙釀出血、皮膚粘膜出血等;LMWH引起血小板減少的機(jī)率極低，但是在用藥過程中定期監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)可以更好地避免嚴(yán)重血小板減少的發(fā)生。一般為用藥初期每1~2周監(jiān)測(cè)1次。血常規(guī)或血小板計(jì)數(shù)，穩(wěn)定4次后可每1月/次一2月/次。不良反應(yīng)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，孕期使用LMWH對(duì)于母、胎都是比較安全的。LMWH主要可引起母體的不良反應(yīng)有:過敏反應(yīng)、出血、血小板減少及骨質(zhì)疏松等。從母體角度考慮，LMWH的藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)會(huì)很小;但是在發(fā)生藥物過敏、嚴(yán)重的出血事件及HIT時(shí)仍要注意及時(shí)停藥。而對(duì)于骨質(zhì)疏松，通?？梢院喜⑹褂免}劑及VitD預(yù)防。而LMWHc（速碧林）中含有鈣離子,應(yīng)用過程中不象一般的肝素,勿需大劑量補(bǔ)鈣不良反應(yīng)在對(duì)胎兒的安全性方面，目前尚未有發(fā)現(xiàn)LMWH引起胎兒畸形的報(bào)道;LMWH不通過胎盤屏障，也不會(huì)增加胎兒出血事件的發(fā)生。因此LMWH可以在妊娠期安全使用。另外，LMWH不分泌于乳汁中，在哺乳期也同樣可以安全使用。聯(lián)