兒童矮身材-課件

上海交大醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院兒內(nèi)科王偉rjwangwei88@126.com兒童矮身材2023/7/301上海交大醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院兒內(nèi)科兒童矮身材2023/7/28發(fā)言大綱什么是兒童矮身材什么是矮身材的主要病因如何篩查兒童矮身材如何規(guī)范臨床干預(yù)2023/7/302發(fā)言大綱什么是兒童矮身材2023/7/282如何界定矮身材相似生活環(huán)境同種族、性別、年齡身高/身長<正常人群-2SD

<第3百分位數(shù)2023/7/303如何界定矮身材相似生活環(huán)境2023/7/283發(fā)言大綱什么是兒童矮身材什么是矮身材的主要病因如何篩查兒童矮身材如何規(guī)范臨床干預(yù)2023/7/304發(fā)言大綱什么是兒童矮身材2023/7/284GH-IGF1軸缺陷下丘腦垂體發(fā)育缺陷IGHD、GHRH缺陷GHR缺陷（Laron綜合癥）IGF-I缺陷非內(nèi)分泌缺陷特發(fā)性矮?。‵SS、nFSS）體質(zhì)性青春發(fā)育延遲營養(yǎng)不良顱腦損傷、腦浸潤病變其他骨軟骨發(fā)育不良染色體?。═urnersyn）宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR)慢性疾病（慢性腎衰）內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病先天性甲低、庫興綜合征抗D佝僂病、假甲旁減中樞性性早熟（CPP）……

主要病因2023/7/305GH-IGF1軸缺陷顱腦損傷、腦浸潤病變主要病因2023/7

下丘腦垂體GHRGHGHBPIGF-IGFBPIGFIGFBP信號傳遞(IGF,IGFBP,I型IGF-R

生長肝骨骼生長板H-P-IGF軸GHRH信號傳遞合成

ALS)6下丘腦垂體GHRGHGHBPIGF-IGFBPIGFIGGH和IGF1對骨骼生長貢獻(xiàn)Efstratiadisetal.DevBiol2001 體重W=野生型 100%G=GHRKO 52%I=IGF-IKO 30%D=IGF-I+GHRKO17%2023/7/307GH和IGF1對骨骼生長貢獻(xiàn)EfstratiadisetGH-IGF1軸缺陷過去----生長激素缺乏（GHD）GHD非GHD目前趨勢----IGF1缺乏（IGFD）原發(fā)性IGFD繼發(fā)性IGFD（GHD）2023/7/308GH-IGF1軸缺陷過去----生長激素缺乏（GHD）202GH-IGF-I軸與人體生長GHIGF1正常生長激活GHRIGF1基因表達(dá)受體后信號傳導(dǎo)靶細(xì)胞2023/7/302006年繼教班9GH-IGF-I軸與人體生長GHIGF1正常生長激活GHRIGHIGF1缺陷矮小激活GHRIGF1基因表達(dá)受體后信號傳導(dǎo)GHD20IGF1DISS10IGF1DXXXXGH-IGF-I軸與人體生長障礙2023/7/302006年繼教班10GHIGF1缺陷矮小激活GHRIGF1基因表達(dá)受體后GHDIIGF1缺乏（IGFD）原發(fā)性GHR缺陷GH信號傳導(dǎo)缺陷IGF1合成障礙IGF1抵抗繼發(fā)性

（GHD）下丘腦性GH缺乏癥垂體性GH缺乏癥2023/7/3011IGF1缺乏（IGFD）原發(fā)性繼發(fā)性2023/7/2811生長激素缺乏癥（GHD）2023/7/3012生長激素缺乏癥2023/7/2812原發(fā)性GHDHt<-2SDGV≤4cmGH峰<5ng/mlBA延遲>2年TannerI期睪丸容積≤2ml2023/7/3013原發(fā)性GHDHt<-2SD2023/7/2813特發(fā)性矮?。↖SS）身高<-2SDBWt正常、GH峰值正常排除其他疾病可能包含CDGP分類：FSS與non-FSS2023/7/3014特發(fā)性矮小（ISS）身高<-2SD2023/7/2Laron綜合征——

GH受體缺陷IsraeliCohortLaronetal(1966)Rosenbloometal,NEJM(1990)15Laron綜合征——

GH受體缺陷IsraeliCKofoedetal,NEJM(2003)GH抵抗綜合征—STAT5b突變

16Kofoedetal,NEJM(2003)GH抵抗綜

Woodsetal,NEJM(1996)GH抵抗綜合征—IGF1突變

17Woodsetal,NEJM(1996先天性甲狀腺功能低下2023/7/3018先天性甲狀腺功能低下2023/7/2818SGA/IUGRSGA成年矮身材

10~15%缺乏出生后追趕生長在矮小人群占20~30%SGA成年性疾病

MS、CHD、中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加 兒科醫(yī)生應(yīng)該關(guān)注成年疾病的兒科防治2023/7/3019SGA/IUGRSGA成年矮身材兒科醫(yī)生應(yīng)該關(guān)注成Russell-Silver綜合癥BL/BW↓伴多種畸形①非勻稱性矮小②高額寬眼距口角下垂皮膚血管瘤③顱面骨發(fā)育異常(小臉、三角臉)第五指短小變曲并趾④可有精神發(fā)育遲滯智力低下⑤可伴腎功能異常尿裂低血糖皮膚色素沉著等2023/7/3020Russell-Silver綜合癥BL/BW↓2023/Russell-Silver綜合癥2023/7/3021Russell-Silver綜合癥2023/7/2821CDGP

CDGP多見男孩在14歲人群可達(dá)5%隨訪3年僅為0.1%青春期前矮小病因之一（ISS）小年齡臨床診斷CDGP困難2023/7/3022CDGPCDGP多見男孩2023/7/2822constitutionaladvancementofgrowth（CAG）constitutionaldelayofGrowth&development（CDG）。CAGCDGPPapadimitriouetal.JCEM2010,952023/7/3023constitutionaladvancementofTurner綜合癥24Turner綜合癥24病史因自幼生長明顯滯后就診，GV2-3cm

出生較胖父Ht：176cm

母Ht：173cm15歲無乳房發(fā)育Ht142cm

2023/7/3025病史因自幼生長明顯滯后就診，GV2-3cm2023/7/2GHTH：169.5cmFAH:142.5cm患者身高曲線圖Ht（cm）年齡2023/7/3026GHTH：169.5cm患者身高曲線圖Ht（cm與正常人對照正常人病人2023/7/3027與正常人對照正常人病人2023/7/2827足部骨齡2023/7/3028足部骨齡2023/7/2828新生兒期的TS2023/7/3029新生兒期的TS2023/7/2829足水腫足水腫2023/7/3030足水腫足水腫2023/7/2830先天性軟骨發(fā)育

不良（ACH）四肢短頭大指短分開（三叉指）腹膨，臀翹骨骼X線攝片2023/7/3031先天性軟骨發(fā)育

不良（ACH）四肢短2023/7/2831

Hurler綜合癥(MPS-IH)承瘤病病因a-1艾杜糖醛酸苷酶缺乏分子病理 相關(guān)基因(1q)突變粘多糖?。∕PS）2023/7/3032Hurler綜合癥(MPS-IH)粘多糖病（MPS庫欣綜合征（治療前）（疾病初期）GV特征2023/7/3033庫欣綜合征（治療前）（疾病初期）GV特征2023/7/28TH_妹妹10.5歲CA=18歲BA=13.5歲

Ht=147cmWt=30kgBMI=13.9HA=11歲TH=165.5cm

Geltman綜合征2023/7/3034TH_妹妹10.5歲CA=18歲Geltm

789101112131415161718THCA=14歲BA=13歲Ht=143cmWt=35kgBMI=17HA=9.8歲TH=161cmGH病例22023/7/30357891011SHOX基因劑量敏感基因:2拷貝=正常身高1拷貝=TS,ISS(1-2.4%) Leri-Weill(60%)0拷貝=Langermesomelic dysplasia3拷貝=超長?馬德隆畸形（Madelung）第4短掌骨36SHOX基因劑量敏感基因:馬德隆畸形第4短掌骨36發(fā)言大綱什么是兒童矮身材什么是矮身材的主要病因如何篩查兒童矮身材如何規(guī)范臨床干預(yù)2023/7/3037發(fā)言大綱什么是兒童矮身材2023/7/2837有關(guān)指南/共識(shí)對基因重組人生長激素在臨床應(yīng)用的建議

——中華兒科雜志，1999矮身材兒童診治指南

——中華兒科雜志，2008

矮小癥臨床路徑

——衛(wèi)生部醫(yī)政司頒布，2010基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議

——中華兒科雜志，20132023/7/3038有關(guān)指南/共識(shí)對基因重組人生長激素在臨床應(yīng)用的建議2023/2008年醫(yī)學(xué)會(huì)指南再次對矮身材臨床診治進(jìn)行深入循證討論，達(dá)成共識(shí)，以期指導(dǎo)臨床應(yīng)用2023/7/30392008年醫(yī)學(xué)會(huì)指南再次對矮身材臨床診治進(jìn)行深入循證討論，達(dá)

2010年衛(wèi)生部矮小癥列入我國衛(wèi)生部醫(yī)政司頒布的小兒內(nèi)科臨床路徑之一2023/7/3040

2010年衛(wèi)生部矮小癥列入我國衛(wèi)生部醫(yī)政司頒布的小兒內(nèi)科臨2023/7/30412023/7/2841如何發(fā)現(xiàn)兒童矮身材病史母孕史出生史出生身長、體重生長發(fā)育史雙親發(fā)育史 家族矮小史體格檢查身高（Ht）體重（Wt）體重指數(shù)（BMI）生長速率（GV）靶身高（THt）第二性征檢查2023/7/3042如何發(fā)現(xiàn)兒童矮身材病史體格檢查2023/7/28422023/7/30432023/7/2843發(fā)育水平橫斷面測量（正常參考范圍）生長速度縱向觀察（生長曲線）勻稱程度

體型勻稱

身材勻稱體格生長評估2023/7/3044發(fā)育水平橫斷面測量（正常參考范圍）體格生長評估20臨床觀察——身高曲線（Ht）2023/7/3045臨床觀察——身高曲線（Ht）2023/7/2845臨床觀察——GV曲線2023/7/3046臨床觀察——GV曲線2023/7/2846實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查血Rt、尿Rt、肝、腎功能血氨、電解質(zhì)甲狀腺激素檢測血糖、胰島素骨骼系統(tǒng)檢查

頭顱鞍區(qū)MRI……2023/7/3047實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查血Rt、尿Rt、肝、腎功能2023/7/284中華兒科雜志2005,43:99-103GH-IGF-1軸異常的診斷流程2023/7/3048中華兒科雜志GH-IGF-1軸異常的診斷流程2023/7/特殊檢查指征Ht

<-2SD（或<第3百分位數(shù)）BA

<實(shí)際年齡2歲以上者生長速率<第25百分位<2歲兒童（<7cm/年）4.5歲至青春期兒童（<5cm/年）青春期兒童（<6cm/年）2023/7/3049特殊檢查指征Ht<-2SD（或<第3百分位數(shù)）2023/實(shí)驗(yàn)室特殊檢查骨齡（BA）：骨骼發(fā)育貫穿整個(gè)生長過程反映各年齡段的骨成熟度左手、腕骨正位X片 觀察各骨化中心生長發(fā)育情況我國臨床多采用G-P圖譜法正常標(biāo)準(zhǔn)：BA與CA相差±1歲 落后/超前過多 視為異常信號2023/7/3050實(shí)驗(yàn)室特殊檢查骨齡（BA）：骨骼發(fā)育貫穿整個(gè)生長過程2023實(shí)驗(yàn)室特殊檢查GH-IGF-1軸功能測定：

GH激發(fā)試驗(yàn)(Ins/精氨酸/可樂定/L多巴)GH峰值<5g/L（完全性GHD）

5~10g/L

（部分性GHD）須兩項(xiàng)試驗(yàn)提示異常方能確診GHDIGF-I和IGFBP-3測定： 存在年齡、發(fā)育程度依賴性受營養(yǎng)等因素影響2023/7/3051實(shí)驗(yàn)室特殊檢查GH-IGF-1軸功能測定：2023/7GH激發(fā)試驗(yàn)------局限性非生理性體外動(dòng)態(tài)試驗(yàn)所謂“正?！狈磻?yīng)------人為因素存在年齡、性發(fā)育依賴性變化結(jié)果判定受到檢測試劑、方法等因素影響 （定量精確性、重復(fù)性有限）

強(qiáng)調(diào)結(jié)合臨床綜合分析判斷2023/7/3052GH激發(fā)試驗(yàn)------局限性非生理性體外動(dòng)態(tài)試驗(yàn)202實(shí)驗(yàn)室特殊檢查IGF-I生成試驗(yàn)：檢測GH、GHR功能 疑為GHI、療效預(yù)估其他激素檢測：依據(jù)臨床表現(xiàn)影像學(xué)檢查： 下丘腦、垂體MRI檢查排除先天發(fā)育異?；蚰[瘤可能性染色體核型分析：女孩疑有染色體畸變2023/7/3053實(shí)驗(yàn)室特殊檢查IGF-I生成試驗(yàn)：檢測GH、GHR功能202GHD病因診斷血清IGF-1血清IGFBP-3→頭顱鞍區(qū)MRINEJM,2002;347(20):1604-11JCEM2002,87(11):5076-842023/7/3054GHD病因診斷血清IGF-1NEJM,2002;347(2GHD病因診斷血清IGF-1、IGFBP-3↓↓→頭顱鞍區(qū)MRINEJM,2002;347(20):1604-11JCEM2002,87(11):5076-8455GHD病因診斷血清IGF-1、IGFBP-3↓↓NEJM,GH激發(fā)試驗(yàn)是目前臨床診斷GHD重要依據(jù)存在一定局限性——難以作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)性及準(zhǔn)確性欠佳（15%假陽性）不能反映生理GH分泌影響因素多——激發(fā)藥物、檢測方法、性發(fā)育等GH峰值診斷閾值是人為設(shè)定正常與異常鑒定值之間存在重疊單純依據(jù)GH激發(fā)試驗(yàn)診斷GHD可能造成誤診應(yīng)重視臨床綜合判斷2023/7/3056GH激發(fā)試驗(yàn)是目前臨床診斷GHD重要依據(jù)單純依據(jù)GH激發(fā)試驗(yàn)血清生長因子與GHD診斷反映內(nèi)源性GH狀態(tài)——GHD篩查指標(biāo)？受性別、年齡、青春期、營養(yǎng)及遺傳等影響——宜建立實(shí)驗(yàn)室相應(yīng)正常參考值IGF-1→可考慮GHD可能IGFBP-3→有助<3歲GHD患兒診斷2023/7/3057血清生長因子與GHD診斷反映內(nèi)源性GH狀態(tài)——GHD篩查目前仍缺乏科學(xué)、有效、適合中國矮身材患兒的預(yù)測成年終身高評價(jià)方法曲線法臨床簡便、粗略評估通常采用的Bayley-Pinneau(B-P)法

基于上世紀(jì)50年代對英國健康兒童資料強(qiáng)調(diào)：骨齡與達(dá)到終身高的百分率相關(guān)

PAH評價(jià)2023/7/3058目前仍缺乏科學(xué)、有效、適合中國矮身材患兒的預(yù)測成年終身高評價(jià)BA、PAH評估BA評估缺乏標(biāo)準(zhǔn)化重復(fù)性較差PAH準(zhǔn)確性、標(biāo)準(zhǔn)化？研發(fā)自動(dòng)化、標(biāo)準(zhǔn)化BA、PAH評估軟件多版本臨床用價(jià)值？強(qiáng)調(diào)：目前臨床應(yīng)用的PAH≠FAH2023/7/3059BA、PAH評估BA評估缺乏標(biāo)準(zhǔn)化重復(fù)性較差研發(fā)自動(dòng)化GH-IGF1軸缺陷---診斷？GH合成量減少

GH自然分泌缺陷GH分子異常（生物活性障礙）

GH信號傳導(dǎo)途徑缺陷（生物反應(yīng)障礙）SHOX基因缺陷

EurJEndocrinol.2007,157Suppl1:S33，JClinResPediatrEndocrinol.2009;1:105細(xì)胞分子生物學(xué)技術(shù)臨床應(yīng)用矮身材病因診斷2023/7/3060GH-IGF1軸缺陷---診斷？GH合成量減少Eu發(fā)言大綱什么是兒童矮身材什么是矮身材的主要病因如何篩查兒童矮身材如何規(guī)范臨床干預(yù)2023/7/3061發(fā)言大綱什么是兒童矮身材2023/7/2861如何規(guī)范臨床干預(yù)強(qiáng)調(diào)病因治療重組人生長激素（rhGH）適應(yīng)證規(guī)范化療程隨訪2023/7/3062如何規(guī)范臨床干預(yù)強(qiáng)調(diào)病因治療2023/7/2862醫(yī)學(xué)會(huì)的建議2013年兒科雜志發(fā)表中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組GH規(guī)范應(yīng)用建議2023/7/3063醫(yī)學(xué)會(huì)的建議2013年兒科雜志發(fā)表中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)內(nèi)分泌遺rhGH臨床應(yīng)用適應(yīng)證并非所有矮身材疾病均需要或適合rhGH治療明確疾病診斷

是把握rhGH臨床應(yīng)用的重要前提2023/7/3064rhGH臨床應(yīng)用適應(yīng)證并非所有矮身材疾病均需要或適合rhG美國FDA批準(zhǔn)rhGH適應(yīng)癥適應(yīng)癥時(shí)間1.GHD1985.3.252.治療AIDS相關(guān)的代謝病和消瘦1996.8.233.成人GHD1997.10.314.Prader–Willi綜合征身材矮小2000.6.205.宮內(nèi)生長遲緩伴生后持續(xù)矮小2001.7.256.Turner綜合癥伴身材矮小2003.7.257.特發(fā)性矮?。↖SS）2003.7.258.短腸綜合征2003.12.19.兒童慢性腎功能衰竭，腎移植前相關(guān)生長不足2005.6.2810.11.SHOX基因缺失Noonan綜合征200620072023/7/3065美國FDA批準(zhǔn)rhGH適應(yīng)癥適應(yīng)癥時(shí)間1.GHD1985美國FDA批準(zhǔn)rhGH適應(yīng)癥適應(yīng)癥時(shí)間1.GHD

1985.3.252.治療AIDS相關(guān)的代謝病和消瘦1996.8.233.成人GHD1997.10.314.Prader–Willi綜合征身材矮小

2000.6.205.宮內(nèi)生長遲緩伴生后持續(xù)矮小

2001.7.256.Turner綜合癥伴身材矮小

2003.7.257.特發(fā)性矮?。↖SS）2003.7.258.短腸綜合征2003.12.19.兒童慢性腎功能衰竭，腎移植前相關(guān)生長不足2005.6.2810.11.SHOX基因缺失Noonan綜合征

200620072023/7/3066美國FDA批準(zhǔn)rhGH適應(yīng)癥適應(yīng)癥時(shí)間1.GHD198需更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)

目前不作為常規(guī)臨床推薦中樞性性早熟腎上腺皮質(zhì)增生癥先天性甲狀腺功能低下前提條件擴(kuò)大應(yīng)用范圍？2023/7/3067需更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)

目前不作為常規(guī)臨床推薦中樞性性早熟前提條rhGH臨床應(yīng)用適應(yīng)證并非所有矮身材疾病均需要或適合rhGH治療明確疾病診斷

是把握rhGH臨床應(yīng)用的重要前提2023/7/3068rhGH臨床應(yīng)用適應(yīng)證并非所有矮身材疾病均需要或適合rhG始用年齡GHD——>3歲ISS——5歲SGA——≥4歲Turner綜合征

——Ht<第5百分位數(shù)

甚至可在2歲時(shí)開始治療PWS——在肥胖發(fā)生前（通常2歲左右）

治療對日后生長代謝有益JPediatr.2003,143:415-421JClinEndocrinolMetab.2008,93:4210–4217JClinEndocrinolMetab.2007,92:804–810EndocrPract.2009,15(Suppl2),1-29應(yīng)強(qiáng)調(diào)BA較小療效較佳2023/7/3069始用年齡GHD——>3歲JPediatr.2003疾

病劑量

μg/（kg·d）U/（kg·d）生長激素缺乏癥

兒童期25-500.075-0.15青春期25-700.075-0.2Turner綜合征500.15PWS35-50

0.10-0.15SGA35-70

0.1-0.2ISS43-70

0.125-0.2治療劑量JPediatr.2003,143:415-421JClinEndocrinolMetab.2008,93:4210–4217JClinEndocrinolMetab.2007,92:804–810EndocrPract.2009,15(Suppl2),1-29應(yīng)采用個(gè)體化治療宜從小劑量開始2023/7/3070疾病劑量μg/（kg·d）U/（kg·d）生長激素缺乏

療程rhGH療程應(yīng)視病因、病情為改善成年身高目的，治療應(yīng)至少持續(xù)1年以上短期治療難以達(dá)到改善FHt目的，臨床不予推薦Pediatrics.2005Apr;115(4):e458-462

JClinEndocrinolMetab.2005,90(9):5247-52532023/7/3071療程rhGH療程應(yīng)視病因、病情Pedi停藥治療后身高大于正常成人身高-2SD接近成年身高

(GV<2cm/年)骨齡：男孩BA>16歲;女孩BA>14歲經(jīng)濟(jì)原因、滿意度等多為影響停藥的常見因素為改善體成分、脂代謝、心功能等GHD、PWS患者可用至成人期，但劑量亦小JClinEndocrinolMetab.2011Jun;96(6):1587-16092023/7/3072停藥治療后身高大于正常成人身高-2SDJClinEndorhGH療效評估短期療效評價(jià)指標(biāo)

以身高SDS的變化為最好，GV、GVSDS或△GV可供參考第一年有效反應(yīng)指標(biāo)為

①HtSDS增加

>0.3~0.5

②

GV較治療前增加

>3cm/年

③

△GVSDS>1JCli