基礎(chǔ)胰島素與體重增加的課件

基礎(chǔ)胰島素與體重增加的

關(guān)系基礎(chǔ)胰島素與體重增加的

關(guān)系

胰島素所致增重及其引起的心血管事件風(fēng)險增加，已成為糖尿病患者接受胰島素治療的心理障礙之一。目前認(rèn)為，胰島素引起的體重增加主要與熱量攝入、胰島素注射量、低血糖發(fā)生率，以及生理分泌模式改變等幾個方面相關(guān)。在基礎(chǔ)胰島素制劑中，地特胰島素作為新型的基礎(chǔ)胰島素，因具備平穩(wěn)釋放、門脈系統(tǒng)肝糖抑制作用，以及飽食信號等作用，在減少低血糖發(fā)生的同時，還具有模擬正常生理狀態(tài)下胰島素作用方式的功能，故在減少體重增加方面，較其他基礎(chǔ)胰島素更具優(yōu)勢。胰島素所致增重及其引起的心血管事件風(fēng)險增據(jù)英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)報道，超過80%的2型糖尿病患者同時伴有超重或肥胖，在胰島素治療的患者中尤為顯著，而肥胖的發(fā)生率與平均血清胰島素水平直接相關(guān)[1]；針對1型糖尿病的糖尿病控制與并發(fā)癥試(DCCT)這項隨訪6年的研究亦表明，采用胰島素強化治療的1型糖尿病患者平均體重較常規(guī)胰島素治療者增加5kg。據(jù)英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)報道，超

因此，體重增加風(fēng)險已成為糖尿病患者接受胰島素治療的心理障礙之一。一項美國341例女性1型糖尿病患者參與的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，31%的患者曾因擔(dān)心體重增加而有意減少胰島素注射次數(shù)，其中8%的患者形成習(xí)慣性行為；而英國一項研究亦表明，30%的患者長期采取低于治療劑量的胰島素注射以防止體重增加。因此，體重增加風(fēng)險已成為糖尿病患者接受胰島另一方面，體重增加會直接導(dǎo)致心血管事件風(fēng)險的上升，DCCT研究發(fā)現(xiàn)，在糖化血紅蛋白控制相當(dāng)?shù)那闆r下，體重指數(shù)與心血管事件發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)。因此，降低胰島素所致的體重增加對于改善糖尿病患者的生活質(zhì)量，預(yù)防心血管等并發(fā)癥的發(fā)生有著重要的意義[2]。另一方面，體重增加會直接導(dǎo)致心血管事件風(fēng)險的上升，胰島素作為一種合成代謝激素，除降血糖外，還具有促進(jìn)脂肪及蛋白合成的作用，故胰島素的過度分泌可導(dǎo)致肥胖。而對于采用外源性胰島素治療的糖尿病患者，胰島素導(dǎo)致體重增加還受到分泌模式、行為習(xí)慣等眾多因素的影響。一般認(rèn)為，胰島素導(dǎo)致體重增加與熱量攝入、胰島素注射量、低血糖發(fā)生率，以及生理分泌模式改變等幾個方面相關(guān)。胰島素治療導(dǎo)致體重增加的機制胰島素作為一種合成代謝激素，除降血糖外，還具有促進(jìn)在2型糖尿病發(fā)展的早期，靜息能量消耗的增加被視為體重減輕的原因之一，而過量的肝糖輸出率在其中起著重要的作用，后者主要歸因于B細(xì)胞胰島素基礎(chǔ)分泌障礙。一項研究表明，胰島素治療可有效抑制肝糖輸出，從而減少基礎(chǔ)能量消耗約30%，提示胰島素抑制肝糖輸出的作用可能導(dǎo)致糖尿病患者體重增加[3]。1.胰島素治療導(dǎo)致靜息熱量消耗減少對體重增加的影響

在2型糖尿病發(fā)展的早期，靜息能量消耗的增加被視為體通過糖分的腎臟排泄以緩解高血糖狀態(tài)被認(rèn)為是機體的一種平衡保護(hù)機制，而與之伴隨的是熱量損失，多數(shù)人認(rèn)為尿糖是糖尿病患者消瘦的原因之一。正常情況下人體腎糖閾為13.9mmol/L，當(dāng)血糖得到有效控制后，一方面尿糖排泄量下降，另一方面由于熱量流失減少可能導(dǎo)致體重增加。2.尿糖排泄減少對體重增加的影響

通過糖分的腎臟排泄以緩解高血糖狀態(tài)被認(rèn)為是機體的一一項對1型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，在保證熱量攝入均衡的條件下，通過胰島素強化治療，患者平均血糖由14.8mmol/L降至7.7mmol/L，糖化血紅蛋白平均下降3.3%，同時尿糖428mmol/d降至39mmol/d，計算熱量損耗較治療前減少5%；而體重平均增加2.6kg，其中脂肪增加量為2.4kg。分析認(rèn)為，治療早期體重增加的70%源自于尿糖熱量流失的減少。2.尿糖排泄減少對體重增加的影響

一項對1型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，在保證熱量

為抑制肝糖的過量輸出，正常人B細(xì)胞分泌相對高濃度的內(nèi)源性胰島素，經(jīng)肝門脈系統(tǒng)進(jìn)入外周循環(huán)，其中超過50%分泌量的胰島素與肝細(xì)胞胰島素受體相結(jié)合發(fā)揮降肝糖作用，僅部分進(jìn)入外周循環(huán)；而糖尿病患者由于內(nèi)源性胰島素分泌相對或絕對不足，當(dāng)依靠外源性胰島素拮抗過高的肝糖輸出時，其胰島素需求量并未減少，但由于外源性胰島素并未進(jìn)入肝門脈循環(huán)，而直接在外周組織發(fā)揮作用，形成所謂“胰島素過量化”，在降血糖的同時，亦造成外周組織脂肪降解抑制以及脂肪合成加速等脂肪生成效應(yīng)，最終將導(dǎo)致體重增加。3.胰島素治療所致外周胰島素過量化對體重增加的影響為抑制肝糖的過量輸出，正常人B細(xì)胞分泌相對

接受胰島素治療的患者攝食行為的改變對于其體重的增加亦起著關(guān)鍵作用。由于外源性胰島素仍不能完全模擬B細(xì)胞的正常生理分泌模式，故接受胰島素治療后，糖尿病患者在飲食習(xí)慣上會受到胰島素注射模式的影響。低血糖反應(yīng)是胰島素最為常見的不良反應(yīng)，有研究表明，接受胰島素治療的2型糖尿病患者中低血糖發(fā)生率超過30%。低血糖反應(yīng)產(chǎn)生饑餓感，繼而促使患者非正常加餐或進(jìn)食增多，導(dǎo)致熱量攝入過量，長期頻發(fā)低血糖可能是胰島素引起體重增加的重要原因之一。4.頻發(fā)低血糖對體重增加的影響接受胰島素治療的患者攝食行為的改變對于其體

部分患者則以增加胰島素注射量的方式，對抗過量的飲食，以維持理想的血糖，由于并未真正減少熱量攝入，仍可能導(dǎo)致體重的增加。多數(shù)情況下，胰島素劑量的選擇和調(diào)整主要依據(jù)血糖值，而并未先行改變患者的飲食習(xí)慣，故在胰島素注射量和熱量攝入量均過量的情況下，體重增加則不可避免。4.頻發(fā)低血糖對體重增加的影響部分患者則以增加胰島素注射量的方式，對抗過

在正常生理狀態(tài)下，內(nèi)源性胰島素分泌具有調(diào)節(jié)食欲的作用，餐后高濃度胰島素分泌將作為飽食信號作用于下丘腦攝食中樞以抑制食欲；而空腹低濃度胰島素則起著刺激食欲、增加攝食的作用。外源性胰島素由于難以模擬正常的胰島素生理分泌模式，故難以發(fā)揮飽食信號的作用。有人認(rèn)為，飽食信號作用的喪失亦是胰島素治療導(dǎo)致體重增加的原因之一。然而，持反對意見的觀點認(rèn)為，飽食信號作用喪失可能通過增加外周組織胰島素抵抗來增加體重，與胰島素治療并無直接因果關(guān)系[4]。5.中樞飽食信號的喪失對體重增加的影響

在正常生理狀態(tài)下，內(nèi)源性胰島素分泌具有調(diào)節(jié)

最近研究表明，瘦素在胰島素增加體重的過程中起著一定作用。瘦素具有促進(jìn)脂肪代謝、中樞抑制食欲等作用。Aas等通過對32名接受胰島素治療的2型糖尿病患者觀察1年發(fā)現(xiàn)，其瘦素水平增高56%。而平均體重增加4%，且瘦素水平增高先于體重的增加。Anne等認(rèn)為，胰島素治療導(dǎo)致高瘦素血癥，繼而引起的瘦素抵抗，在胰島素治療患者體重增加的過程中扮演著重要的角色，其具體機制仍未明確[5]。6.瘦素在胰島素治療中對體重增加的影響

最近研究表明，瘦素在胰島素增加體重的過程中

基礎(chǔ)胰島素用以替代B細(xì)胞的基礎(chǔ)分泌，其主要作用是對抗靜息狀態(tài)下肝葡萄糖輸出所致的血糖升高。由于基礎(chǔ)胰島素一般采用緩慢的方式逐步釋放，以維持體內(nèi)胰島素的基礎(chǔ)水平，故在一定意義上對患者體重的影響更為關(guān)鍵。目前，使用較為廣泛的基礎(chǔ)胰島素主要包括中效胰島素(NPH)、甘精胰島素以及地特胰島素三種類別。研究表明，體重增加與否與胰島素生理分泌模式的相符性密切相關(guān)，而地特胰島素因具有肝細(xì)胞親和性及飽食信號等功能對拮抗體重增加具有獨特的作用?；A(chǔ)胰島素對體重的影響

基礎(chǔ)胰島素用以替代B細(xì)胞的基礎(chǔ)分泌，其主要

正常情況下，B細(xì)胞以0.1～1IU的速率平穩(wěn)釋放胰島素，并在血清中形成5～15μU/ml的濃度水平，以此將基礎(chǔ)血糖控制在3.9～5.6mmol/L范圍之內(nèi)；進(jìn)餐后，胰島素水平在30～60min內(nèi)迅速達(dá)到60～80μU/ml，并維持2～4h，以控制餐后血糖。中效胰島素是使用最為廣泛的基礎(chǔ)胰島素，其目的是模擬正常生理狀態(tài)下B細(xì)胞胰島素的基礎(chǔ)分泌。有資料表明，2型糖尿病患者采取中效胰島素注射治療28周后，體重可平均增加2.4kg，而后者與中效胰島素頻發(fā)低血糖頻次密切相關(guān)。中效胰島素對體重改變的影響正常情況下，B細(xì)胞以0.1～1IU的速率

中效胰島素一般于注射后1～3h在血液中達(dá)到生理濃度，作用可維持13～16h，并于4～6h出現(xiàn)明顯峰值，而峰值期則是低血糖的易發(fā)時段，臨床上一般采取每日睡前注射1次或每日注射2次的治療方式。采取睡前注射方式時，其峰值一般出現(xiàn)在夜間；而2次注射時，作用維持的重疊期亦是低血糖的頻發(fā)點。低血糖事件的頻發(fā)將導(dǎo)致防御性攝食行為，增加機體熱量的攝入，促使胰島素注射相關(guān)性肥胖的發(fā)生幾率增加。因此，消除基礎(chǔ)胰島素的釋放峰值，準(zhǔn)確模擬生理性平穩(wěn)釋放模式，可有效控制胰島素使用后體重的增加。中效胰島素對體重改變的影響中效胰島素一般于注射后1～3h在血液中達(dá)到甘精胰島素是以人胰島素為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，在其B鏈接入兩個精氨酸分子，A21位天門冬氨酸替代為甘氨酸而合成的pH值酸性的微粒體。這種結(jié)構(gòu)可使聚合體更為穩(wěn)定，在皮下緩慢釋放，呈現(xiàn)平穩(wěn)、無明顯峰值的血藥濃度。因此，與NPH胰島素比較，甘精胰島素可減少低血糖事件的發(fā)生，從而在一定程度上避免防御性攝食行為。2.甘精胰島素對體重改變的影響

甘精胰島素是以人胰島素為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，在其B鏈接入兩個精

一項較早時期的歐洲多中心研究表明，雖然甘精胰島素總體低血糖發(fā)生率與NPH胰島素比較大致相當(dāng)，但夜間低血糖的發(fā)生率減少25%，且嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率僅為NPH胰島素的1/6；與之相應(yīng)，甘精胰島素所致體重增加平均值與NPH胰島素相比為0.40kg:1.40kg，其體重增加事件的降低主要得益于低血糖發(fā)生率的減少。亦有研究發(fā)現(xiàn)，在治療初始階段，甘精胰島素可有效控制體重的增加；但治療1年后，甘精胰島素組與NPH胰島素組比較，體重增加無明顯區(qū)別。2.甘精胰島素對體重改變的影響

一項較早時期的歐洲多中心研究表明，雖然甘精

上述現(xiàn)象表明，甘精胰島素可在一定程度上抑制胰島素所致的體重增加。然而，甘精胰島素的這種作用，僅歸因于低血糖所致防御性攝食行為的減少，而在肝細(xì)胞性肝糖輸出抑制、減少外周胰島素脂肪生成效應(yīng)等方面并無明顯作用，故其在減少體重增加現(xiàn)象上仍有欠缺。2.甘精胰島素對體重改變的影響

上述現(xiàn)象表明，甘精胰島素可在一定程度上抑制

地特胰島素為一種脂肪酸?；碾p六聚體，在體內(nèi)以可逆性胰島素白蛋白形式存在。多項研究表明，地特胰島素可有效減少體重增加。與使用其他基礎(chǔ)胰島素者比較，使用地特胰島素的患者可使體重增加幅度平均減少0.2kg以上。Mandosi等在對胰島素治療20周的觀察中發(fā)現(xiàn)，在糖化血紅蛋白控制良好的情況下，使用地特胰島素的患者平均腰圍由107.0±13.4cm減至102.2±10.5cm，而使用NPH胰島素者無明顯變化。晚近的一項針對2型糖尿病的臨床研究亦表明，當(dāng)患者由NPH或甘精胰島素改為地特胰島素治療后，初始使用NPH胰島素的治療組患者體重平均減少0.7kg(P<0.01)；而初始使用甘精胰島素的治療組體重平均減少0.5kg(P<0.01)。3.地特胰島素對體重改變的影響

地特胰島素為一種脂肪酸酰化的雙六聚體，在體Zachariah等[6]認(rèn)為，地特胰島素減重的原因主要是由于其結(jié)構(gòu)中的可逆性白蛋白結(jié)合體能夠逐步平穩(wěn)釋放活性胰島素，從而避免濃度高峰，減少低血糖的發(fā)生，有效抑制了患者防御性進(jìn)食行為。但這無法解釋其與甘精胰島素對體重影響的差異，因為后者亦屬于緩慢平穩(wěn)釋放的基礎(chǔ)胰島素類似物。為此，有人認(rèn)為，地特胰島素的白蛋白結(jié)合體結(jié)構(gòu)具有肝細(xì)胞親和作用，如Hordern等發(fā)現(xiàn)，地特胰島素對肝細(xì)胞的作用明顯強于周圍組織，使得其降糖作用主要通過門脈系統(tǒng)有效抑制肝糖的輸出，而相對較弱的外周組織親和力可減少外周胰島素所致的脂肪合成增加。3.地特胰島素對體重改變的影響

Zachariah等[6]認(rèn)為，地特胰島素減重的原因

不僅如此，Hallschmid等[7]的研究還發(fā)現(xiàn)，地特胰島素具有中樞性抑制食欲的作用，并認(rèn)為地特胰島素的這種作用源自其獨特的脂溶性結(jié)構(gòu)，后者可由受體介導(dǎo)通過血腦屏障作用于厭食中樞，繼而減少患者的不當(dāng)攝食。3.地特胰島素對體重改變的影響

不僅如此，Hallschmid等[7]的研觀點認(rèn)為，胰島素所致體重增加是糖尿病治療中所不可避免的，對于此觀點應(yīng)該根據(jù)治療的不同階段進(jìn)行分析。血糖控制不佳引起尿糖流失、熱量消耗等所致的體重下降，隨胰島素治療血糖逐步平穩(wěn)恢復(fù)，應(yīng)視為胰島素的正常作用；而在上述基礎(chǔ)上，由于胰島素的外周脂肪合成效應(yīng)、低血糖防御性攝食以及中樞飽食信號通路干擾等所致的體重增加，則應(yīng)在治療中積極應(yīng)對。其中，減少胰島素注射量和促使胰島素注射符合生理分泌模式是減輕體重增加的關(guān)鍵。減輕胰島素所致體重增加的策略

觀點認(rèn)為，胰島素所致體重增加是糖尿病治療中所不可避

首先減少胰島素注射量：在平穩(wěn)控制血糖的基礎(chǔ)上，使用盡量小的胰島素注射量可減少外周組織胰島素過量，避免合成代謝過剩，從而有助于減輕體重的增加。因此，在策略上除選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼椒?，還需加強自我管理教育。首先，臨床上胰島素劑量的選擇習(xí)慣于以血糖平穩(wěn)為主要目標(biāo)，而對于患者的攝入量并未慎重考慮。在此習(xí)慣下，胰島素僅起到對抗過剩熱量攝入的作用，勢必造成胰島素劑量的超量。因此，根據(jù)患者的特點制定個性化的熱量攝入，在此基礎(chǔ)上，依據(jù)血糖調(diào)整胰島素的用量，可有效減少其注射量。

減輕胰島素所致體重增加的策略

首先減少胰島素注射量：在平穩(wěn)控制血糖的基礎(chǔ)上，使用盡其次：對于肥胖的2型糖尿病患者，積極鍛煉和減重將有助于提高胰島素敏感性，從而減少胰島素的注射量。一項對15名肥胖2型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，通過單純的鍛煉和節(jié)食，患者體重平均下降9kg；而胰島素日注射量平均減少52IU。減輕胰島素所致體重增加的策略

其次：對于肥胖的2型糖尿病患者，積極鍛煉和減重將有助

第三，聯(lián)合使用二甲雙胍可在減少肝糖輸出的同時，增加胰島素敏感性。一項對71名胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的觀察發(fā)現(xiàn)，在糖化血紅蛋白及體重指數(shù)均下降的同時，患者每日胰島素需求量亦減少了6～46IU；另一項對27名青少年1型糖尿病3個月的研究亦發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用二甲雙胍可使胰島素注射量比對照組減少0.12IU/kg，而糖化血紅蛋白亦進(jìn)一步下降0.6%。此外，有報道認(rèn)為，使用羅格列酮及吡格列酮等胰島素增敏劑有助于減少胰島素需求量。然而，此類藥物的心血管及腫瘤風(fēng)險使得對其的使用尚需進(jìn)一步商榷。減輕胰島素所致體重增加的策略

第三，聯(lián)合使用二甲雙胍可在減少肝糖輸出的同

積極選用符合B細(xì)胞生理分泌模式的基礎(chǔ)胰島素，可有效減少低血糖事件的發(fā)生，從而促進(jìn)體重的減輕。甘精胰島素穩(wěn)定釋放無峰值，作用持續(xù)24h以上，更符合生理胰島素分泌模式。而地特胰島素則因釋放較為平穩(wěn)、肝細(xì)胞性對抗肝糖輸出，以及加強飽食信號等作用，在減少低血糖發(fā)生的同時，還具有模擬正常生理狀態(tài)下胰島素作用方式的功能，故可有效降低體重增加的風(fēng)險。2.促使胰島素注射符合生理分泌模式

積極選用符合B細(xì)胞生理分泌模式的基礎(chǔ)胰島綜上所述，胰島素所致體重增加是影響糖尿病患者生活質(zhì)量、增加并發(fā)癥風(fēng)險的重要因素之一。而胰島素治療引起的增重并非不可避免，其關(guān)鍵是促使胰島素注射符合正常生理模式，改變患者的生活行為方式，以減少胰島素用量及低血糖事件的發(fā)生。綜上所述，胰島素所致體重增加是影響糖尿病患者生活質(zhì)綜上所述，胰島素所致體重