苗建亭-癡呆患者治療

癡呆和輕度認知障礙患者

規(guī)范化治療及進展

苗建亭第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院神經(jīng)內科癡呆的概念

癡呆是指由于神經(jīng)退行性變、腦血管病變、感染、外傷、腫瘤、營養(yǎng)代謝障礙等多種原因引起的，以認知功能缺損為主要臨床表現(xiàn)的一組綜合征，通常多見于老年人群。癡呆除表現(xiàn)有記憶、學習、定向、語言理解、思維等多種認知功能損害外，多數(shù)病人還表現(xiàn)有精神行為異常。認知功能缺損和精神行為異常終將導致病人的職業(yè)及社會生活功能下降或喪失。癡呆的分型（病因學分類）二、血管性疾病所致癡呆缺血性血管病所致癡呆多發(fā)梗死性癡呆關鍵部位腦梗死性癡呆大面積梗死性癡呆皮質下動脈硬化性白質腦病出血性血管病所致癡呆蛛網(wǎng)膜下腔出血所致癡呆亞急性慢性硬膜下血腫所致癡呆淀粉樣變性腦血管病一、變性病所致癡呆阿爾茨海默病額顳葉癡呆路易體癡呆帕金森病性癡呆亨廷頓病性癡呆癡呆的分型（病因學分類）三、顱腦外傷性癡呆四、感染相關性疾病所致癡呆多發(fā)性硬化性癡呆人類免疫缺陷病毒病(HIV)性癡呆克雅病性癡呆特異或非特異性感染所致癡呆神經(jīng)梅毒性癡呆進行性多灶性白質腦病五、物質中毒所致癡呆酒精中毒性癡呆一氧化碳中毒性癡呆重金屬中毒性癡呆有機溶劑中毒性癡呆其他物質所致癡呆六、顱腦腫瘤性癡呆七、代謝障礙性癡呆甲狀腺功能減退性癡呆皮質醇增多癥性癡呆維生素缺乏性癡呆葉酸缺乏性癡呆硫胺缺乏性癡呆煙酸缺乏性癡呆腦缺氧性癡呆八、其他原因正常壓力腦積水性癡呆癲癇性癡呆系統(tǒng)性疾病所致癡呆癡呆構成比

根據(jù)研究的證據(jù)力度標為不同的等級：

—I級：有力的前瞻性、隨機、對照的臨床研究，人群具有代表性，結果評價明確可靠。—Ⅱ級：前瞻性的、匹配的隊列研究，人群具有代表性，結果評價明確可靠?！蠹墸浩渌麑φ昭芯?包括描述明確的自然病程對照研究或自身對照研究)，人群具有代表性?！艏墸悍菍φ昭芯浚±治?，個案報道，專家意見。研究證據(jù)分級依據(jù)證據(jù)級別確定證據(jù)推薦級別：—A級(結果確定)：至少有1個說服力的I級證據(jù)，或者至少2個結論一致的、有說服力的Ⅱ級證據(jù)?！狟級(結果很可能)：至少1個有說服力的Ⅱ級證據(jù)，或大量的Ⅲ級證據(jù)?！狢級(結果可能)：至少2個有說服力的Ⅲ級證據(jù)。—專家共識：不符合上述推薦標準，但與臨床治療緊密相關的研究結論。推薦強度(一)膽堿酯酶抑制劑1．阿爾茨海默病(AD)—輕-中度AD一線治療藥物：

多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏—改善認知功能、總體印象和日常生活能力療效確切(I級證據(jù))?！獙p-中度、中-重度AD的早期精神行為異常治療有效

(I級證據(jù))。2．血管性癡呆多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏對改善血管性癡呆(VaD)患者認知功能、日常生活能力有一定效果

。其中，證據(jù)最充足，經(jīng)過大規(guī)模、前瞻性的臨床試驗報道僅見于多奈哌齊的臨床試驗(I級證據(jù))。(一)膽堿酯酶抑制劑3．帕金森病癡呆和路易體癡呆路易體癡呆(DLB)和帕金森病癡呆(PDD)均有膽堿能神經(jīng)遞質的不足。多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏可改善DLB、PDD的認知功能，且能減輕淡漠、焦慮、幻覺、妄想及行為紊亂伴發(fā)精神癥狀（I級證據(jù)和Ⅱ級證據(jù)）。(一)膽堿酯酶抑制劑4．額顳葉癡呆額顳葉癡呆(FTD)也是一種常見的變性病性癡呆，占老年癡呆人群的15％～25％。有報道膽堿酯酶抑制劑治療FTD無效，甚至有研究提示部分FTD患者服用膽堿酯酶抑制劑后可能加重原有的精神行為癥狀

(Ⅱ級證據(jù))。(一)膽堿酯酶抑制劑5．其他類型癡呆：

克-雅病性癡呆、梅毒晚期麻痹性癡呆、人類免疫缺陷病性癡呆、腦炎后癡呆、亨廷頓病性癡呆、正常顱壓腦積水癡呆、其他因素（缺乏維生素B1、煙酸、維生素B12、葉酸）代謝性疾病導致癡呆，尚無膽堿酯酶抑制劑治療報道。(一)膽堿酯酶抑制劑美金剛是一個對中-重度AD療效確切的藥物，可有效改善患者的認知功能、全面能力、日常生活能力(I級證據(jù))。最新研究報道提示美金剛對輕度、輕-中度AD治療也有一定效果(I級證據(jù))。美金剛與多奈哌齊或卡巴拉汀合用減緩中-重度AD患者認知功能衰退(Ⅱ級證據(jù))。針對輕-中度AD，研究報道美金剛可與膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合治療輕-中度AD的療效尚無一致性結論(I級證據(jù))。(二)興奮性氨基酸受體拮抗劑美金剛可用于輕-中度的VaD

患者。新近隊列薈萃分析中，2個研究顯示美金剛對改善患者認知功能和精神行為效果較好，但對臨床全面能力提高效果不明顯。(二)興奮性氨基酸受體拮抗劑美金剛也被用于治療DLB，但目前文獻報道較少。有報道提示約2／3的DLB患者能耐受美金剛的治療，并可改善臨床癥狀，但少數(shù)患者可能加重激惹、妄想和視幻覺等精神癥狀。針對美金剛治療PDD，幾項小樣本隨機、雙盲、安慰劑對照研究，結果證實美金剛治療PDD患者療效、安全性較好，可選擇性提高患者的記憶、執(zhí)行功能、日常生活能力、情緒障礙和運動功能以及全面功能。美金剛治療PDD的療效和安全性有待大樣本臨床試驗進一步驗證。(二)興奮性氨基酸受體拮抗劑銀杏葉提取物(EGb761)對AD防治效果尚存爭議，先前大部分研究均報道銀杏葉對AD有輕微治療作用，可改善患者出現(xiàn)的神經(jīng)精神癥狀，延緩癡呆病程(Ⅱ級證據(jù))。另一些試驗則對銀杏葉提取物改善AD認知功能等療效提出相反的結論，且有研究者認為先前臨床研究在研究方法方面存在不足。從2000至2009年間美國開展的一項縱向隨訪6年的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗的結果顯示，銀杏葉提取物不能有效降低正常老人或輕度認知功能損害患者出現(xiàn)AD概率

(Ⅱ級證據(jù))。目前，對銀杏葉提取物是否防治AD尚無定論。(三)中醫(yī)藥在我國有關中藥和針灸的研究也有很多報道，但終因缺乏隨機對照試驗而不能進行評估并做出推薦

。因此，中藥提取物作為AD治療藥物尚缺少足夠的循證醫(yī)學證據(jù)。(三)中醫(yī)藥腦代謝增強劑對癡呆治療效果，現(xiàn)有報道中陰性結果較多，僅有幾個小樣本試驗提示奧拉西坦和茴拉西坦治療AD研究可能有效。但一項較為有力的基于隨機、安慰劑對照研究的薈萃分析提示，沒有充足的證據(jù)證實西坦類對AD有效。(四)腦代謝激活劑抗氧化劑主要包括維生素E、雌激素等。曾有研究中認為維生素E可有效地延遲AD患者的進程。但隨后研究則認為沒有充足的證據(jù)來說明維生素E治療AD有效。部分前瞻性研究顯示絕經(jīng)后婦女應用雌激素，隨訪4年發(fā)現(xiàn)有增加癡呆危險。目前，抗氧化劑對癡呆防治作用仍是一個尚待探討的問題。(五)抗自由基代謝藥物一些基于隨機對照試驗的薈萃分析結果顯示尼麥角林、尼莫地平、麥角堿類等擴血管藥物，均無足夠的證據(jù)證實對AD、VaD有治療作用。他汀類是治療高脂血癥的藥物，先前曾有一些回顧性或橫斷面研究發(fā)現(xiàn)其能降低AD發(fā)病率。但一些大型研究和臨床薈萃分析顯示，普伐他汀

、阿托伐他汀等他汀類藥物均不能有效改善癡呆認知功能障礙，也不能降低AD發(fā)病風險。(六)其他藥物阿司匹林對VaD的療效卻尚存爭議。早期小規(guī)模試驗、空白對照試驗觀察阿司匹林可改善VaD認知功能(Ⅲ級證據(jù))。但薈萃分析結果則顯示，阿司匹林對VaD無效。己酮可可堿的雙盲隨機對照試驗顯示，較安慰劑組能顯著地改善VaD整體和認知功能?；?項雙盲隨機對照試驗的系統(tǒng)回顧提示有改善認知功能的趨勢

(I級證據(jù))。中國癡呆與認知障礙診治指南中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會癡呆與認知障礙學組中國阿爾茨海默病及相關疾病協(xié)會(ADC)賈建平主編（2010，第一版）丁新生

王蔭華

李焰生汪

凱陳曉春肖世富

張朝東

張振馨

楊

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周愛紅

賈建平

唐牟尼章軍建

彭丹濤

蔡曉杰

魏翠柏張曉君

羅本燕

徐江濤【推薦】明確診斷為輕-中度AD患者可以選用膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏)治療【A級】。膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊)可用于治療輕-中度VaD患者【B級】。膽堿酯酶抑制劑可用于路易體癡呆和帕金森病癡呆的治療【A級】。明確診斷為中-重度AD、VaD患者可以選用美金剛或美金剛與多奈哌齊、卡巴拉汀聯(lián)合治療【A級】。應用某一膽堿酯酶抑制劑治療無效或因不良反應不能耐受時，可根據(jù)患者病情及出現(xiàn)不良反應程度，選擇停藥或調換其他膽堿酯酶抑制劑進行治療，治療過程中嚴密觀察患者可能出現(xiàn)的不良反應【B級】?！就扑]】輕-中度AD患者可以選用尼麥角林、尼莫地平、吡拉西坦或奧拉西坦、維生素E等作為膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑的協(xié)同治療藥物【專家共識】。在VaD治療中應有效地控制各種血管性危險因素(抗高血壓、抗血小板、控制糖尿病及調血脂等)【專家共識】。【推薦】二、癡呆精神行為癥狀治療近年的研究表明,抗精神病藥治療癡呆的BPSD存在一定風險伴抑郁的癡呆患者即使不符合抑郁癥診斷標準也應考慮藥物治療主要是苯二氮卓類藥,用于焦慮、激惹和睡眠障礙的治療

抗抑郁藥抗焦慮藥抗精神病藥

二、癡呆精神行為癥狀治療【推薦】在使用促認知藥物后，精神行為癥狀無改善時可酌情使用精神藥物【A級】。使用藥物前應與知情人商討精神藥物作用及可能出現(xiàn)的不良反應，并權衡用藥的利弊，謹慎調整劑量【A級】。精神藥物使用應遵循低起始劑量、緩慢增量，直至癥狀改善【A級】。輕度認知障礙（mildcognitive

impairment，MCI）一、分類方法：(1)根據(jù)累及的認知域分類：