成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則解讀

《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則》解讀起草背景主要內(nèi)容應(yīng)用案例與其他考慮22開展兒科人群臨床試驗(yàn)存在的困難:兒科患者開展臨床試驗(yàn)特有的倫理挑戰(zhàn)（如安慰劑的使用）實(shí)際操作困難（如療效評(píng)估、研究中需要為患兒提供特殊保護(hù)）生長(zhǎng)/發(fā)育顯著差異（亞組與分層）基于上述原因，難以通過大規(guī)模確證性臨床試驗(yàn)獲得患兒的研究數(shù)據(jù)以支持其用于每個(gè)特定年齡階段的安全性和有效性。起草背景2數(shù)據(jù)外推的意義:從倫理學(xué)考慮，采用新技術(shù)和建立新方法，減少不必要的兒科人群藥物臨床試驗(yàn)，有利于兒科人群的痛苦最小化。因此，最大程度利用已有數(shù)據(jù)、盡可能減少兒科人群藥物臨床試驗(yàn)受試者數(shù)量、通過數(shù)據(jù)外推來完善和豐富兒科人群用藥信息指導(dǎo)臨床用藥，是提高保證患兒用藥安全有效的最有效途徑之一。核心思想：減少不必要的兒科人群藥物臨床試驗(yàn)起草背景起草背景主要內(nèi)容應(yīng)用案例與其他考慮2發(fā)布信息《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則》（2017年5月18日）2016年初制訂撰寫計(jì)劃并收集國內(nèi)外相關(guān)資料。9月組織國內(nèi)兒科臨床專家召開座談會(huì)10月完成初稿掛中心網(wǎng)站征求意見2017年5月正式發(fā)布6我國《成人數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則》的內(nèi)容框架:目錄概述概念流程建立外推假設(shè)設(shè)計(jì)外推計(jì)劃實(shí)施外推分析減低不確定性及風(fēng)險(xiǎn)建模模擬基本原則和要求已有中國成人數(shù)據(jù)+國外已獲批兒科人群適應(yīng)癥僅有中國成人數(shù)據(jù)11概述：介紹本指導(dǎo)原則的制訂背景、應(yīng)用范圍。概念：介紹數(shù)據(jù)外推的定義、兒科藥物臨床試驗(yàn)所使用的數(shù)據(jù)外推的主要原理。流程：介紹數(shù)據(jù)外推的核心要素及各要素的功能，外推的流程，三種外推模式。建模模擬：介紹建模模擬的定義、應(yīng)用于兒科藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)外推的方式及注意事項(xiàng)。4.基本原則和要求：根據(jù)獲得數(shù)據(jù)分3種情況的數(shù)據(jù)外推基本原則和要求。有中國成人數(shù)據(jù)+國內(nèi)外兒科人群參考文獻(xiàn)主要內(nèi)容111概述起草背景《指導(dǎo)原則》中數(shù)據(jù)外推的應(yīng)用范圍：通常情況下，數(shù)據(jù)外推主要針對(duì)有效性數(shù)據(jù)，以獲得明確的劑量。但在一些情況下，應(yīng)充分考慮藥物對(duì)不同年齡階段兒科人群的安全性，特別是與生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)的遠(yuǎn)期安全性。本指導(dǎo)原則僅適用于已有中國成人數(shù)據(jù)的產(chǎn)品外推至中國兒科人群，無中國成人數(shù)據(jù)產(chǎn)品的外推不在本指導(dǎo)原則中體現(xiàn)。主要內(nèi)容112概念《指導(dǎo)原則》對(duì)數(shù)據(jù)外推的定義：數(shù)據(jù)外推通常是指：通過科學(xué)的研究方法，將已知人群的研究信息和結(jié)論，擴(kuò)展到未知人群（目標(biāo)人群）從而減少在未知人群中開展不必要的研究。本指導(dǎo)原則中的數(shù)據(jù)外推是指：通過科學(xué)的研究方法，將已知中國成人的研究信息和結(jié)論，擴(kuò)展到未知的兒科人群（目標(biāo)人群）從而減少在未知兒科人群開展不必要的研究。主要內(nèi)容數(shù)據(jù)外推包括外推假設(shè)、外推計(jì)劃、外推分析，以及減低不確定性及風(fēng)險(xiǎn)等幾個(gè)主要要素，外推假設(shè)、外推計(jì)劃和外推分析是一個(gè)序貫且循環(huán)往復(fù)的過程。這個(gè)過程貫穿兒科人群藥物開發(fā)的整個(gè)生命周期，包括上市前和上市后階段。3流程1a建立外推假設(shè)設(shè)計(jì)外推計(jì)劃1b1c實(shí)施外推分析1d

減低不確定性及風(fēng)險(xiǎn)11主要內(nèi)容外推流程整合已知數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)已知人群與目標(biāo)人群的相似性和差異點(diǎn)，借助建模模擬的方法，明確提出外推假設(shè)，獲得預(yù)測(cè)指標(biāo)。“已知數(shù)據(jù)”的來源包括體外試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、流行病學(xué)研究、臨床觀察性研究、類似藥物研究、文獻(xiàn)等。實(shí)施外推分析1c1d減低不確定性及風(fēng)險(xiǎn)3.1建立外推假設(shè)1a1b建立外推假設(shè)設(shè)計(jì)外推計(jì)劃評(píng)估“相似性”考慮點(diǎn)包括疾病相似性（病因、病理生理、臨床表現(xiàn)、病程特征等）、人體內(nèi)藥物代謝及作用的相似性（藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、藥理作用機(jī)制等）、藥物暴露量和藥物效應(yīng)關(guān)系、臨床有效性和安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)相似性及標(biāo)準(zhǔn)一致性等。額外研究數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)人群間的相似度越高和預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度越高時(shí)，外推的可能性越大，所需額外研究數(shù)據(jù)的必要性越低。相反，預(yù)測(cè)人群間的相似度越低或難以預(yù)測(cè)，或者，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度的影響因素越多或影響因素較難明確時(shí)，外推的可能性越小，所需額外研究數(shù)據(jù)的必要性越高。11主要內(nèi)容外推流程完全外推外推假設(shè)通常需要滿足：目標(biāo)人群與已知人群間具有高度相似性，并且，假設(shè)（預(yù)測(cè)）具有高度準(zhǔn)確性。建立外推假設(shè)設(shè)計(jì)外推計(jì)劃1c1d實(shí)施外推分析減低不確定性及風(fēng)險(xiǎn)3.2設(shè)計(jì)外推計(jì)劃1a1b部分外推外推假設(shè)通常需要滿足：目標(biāo)人群與已知人群間具有一定相似性，和/或，假設(shè)（預(yù)測(cè)）具有一定不確定性。不進(jìn)行外推外推假設(shè)通常需要滿足：目

標(biāo)人群與已知人群間不具有

相似性，和/或，假設(shè)（預(yù)測(cè)）具有高度不準(zhǔn)確性。11根據(jù)外推假設(shè)中已知數(shù)據(jù)在已知人群與目標(biāo)人群的相似程度，外推模式分為三種：主要內(nèi)容外推流程解釋在目標(biāo)人群中獲得的有限數(shù)據(jù)實(shí)施外推分析1c1d減低不確定性及風(fēng)險(xiǎn)驗(yàn)證外推假設(shè)確證/驗(yàn)證已知人群和目標(biāo)人群相似性113.3實(shí)施外推分析1a1b建立外推假設(shè)設(shè)計(jì)外推計(jì)劃如假設(shè)未被驗(yàn)證，修改完善建模模擬，調(diào)整更新外推假設(shè)和外推計(jì)劃，再進(jìn)行外推分析。主要內(nèi)容外推流程充分評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)外推的可靠性實(shí)施外推分析1c1d減低不確定性及風(fēng)險(xiǎn)策略3.4減低不確定性及風(fēng)險(xiǎn)1a1b建立外推假設(shè)設(shè)計(jì)外推計(jì)劃明確不確定性和風(fēng)險(xiǎn)提出減低不確定性和風(fēng)險(xiǎn)的策略11若基于目標(biāo)人群的驗(yàn)證性數(shù)據(jù)有限，可能難以在上市前解釋這些不確定性和風(fēng)險(xiǎn)，則需要制訂上市后研究計(jì)劃。主要內(nèi)容主要內(nèi)容建模模擬4建模模擬數(shù)據(jù)假設(shè)學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)優(yōu)化確證建模流程目標(biāo)產(chǎn)出

注意：在外推假設(shè)時(shí)需要充分考慮到知識(shí)局限性和不確定性對(duì)建模模擬數(shù)據(jù)結(jié)果的影響并予以分析。主要內(nèi)容1517主要內(nèi)容5基本原則和要求將產(chǎn)品的成人數(shù)據(jù)外推至兒科人群時(shí)，產(chǎn)品需已有中國成人數(shù)據(jù)，同時(shí)會(huì)根據(jù)是否國外已獲批兒科人群適應(yīng)癥、是否已有國內(nèi)外兒科人群應(yīng)用的參考文獻(xiàn)（或其他支持性數(shù)據(jù)），分為以下三種情況開展外推：①已有中國成人數(shù)據(jù)且國外已獲批兒科人群適應(yīng)癥的數(shù)據(jù)使用②有中國成人數(shù)據(jù)且國內(nèi)外兒科人群參考文獻(xiàn)可獲得的數(shù)據(jù)使用③僅有中國成人數(shù)據(jù)的外推*④兒科特有疾病的數(shù)據(jù)外推首先評(píng)價(jià)國內(nèi)外的疾病流行病學(xué)、病因、發(fā)病機(jī)理和疾

病進(jìn)展預(yù)后等是否存在差異；疾病差異患者差異在此基礎(chǔ)上，評(píng)價(jià)國內(nèi)外成年患者試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，重點(diǎn)針對(duì)種族差異進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括是否存在臨床藥理學(xué)和治療學(xué)（醫(yī)療實(shí)踐、安全有效性數(shù)據(jù)）等方面的差異;如在上述各方面差異性比較中有充分證據(jù)表明不存在顯著差異，可以沿用國外兒科人群藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)外推國外成人：有數(shù)據(jù)/已獲批國外兒童：已獲批國內(nèi)成人：已獲批國內(nèi)兒童：？數(shù)據(jù)不充分不完全外推①已有中國成人數(shù)據(jù)且國外已獲批兒科人群適應(yīng)癥的數(shù)據(jù)使用數(shù)據(jù)充分：完全外推主要內(nèi)容17通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法：將現(xiàn)有研究證據(jù)作為修訂、完善說明書中兒科人群用藥信息的主要依據(jù)。系統(tǒng)評(píng)價(jià)分為定量和定性兩類：定量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)即采用Meta分析方法，定量合并原始研究數(shù)據(jù)；若納入的研究間存在異質(zhì)性等，不能定量合并，可采用定性描述方式完成。②有中國成人數(shù)據(jù)且國內(nèi)外兒科人群參考文獻(xiàn)可獲得的數(shù)據(jù)使用國外成人：有數(shù)據(jù)/已獲批國外兒童：未獲批有數(shù)據(jù)國內(nèi)成人：已獲批國內(nèi)兒童：有數(shù)據(jù)？主要內(nèi)容18③僅有中國成人數(shù)據(jù)的外推國外成人：√/×國內(nèi)成人：有數(shù)據(jù)國內(nèi)兒童：×國外兒童：×主要內(nèi)容在僅有中國成人數(shù)據(jù)，國內(nèi)外尚無兒科人群適應(yīng)癥或研究數(shù)據(jù)的情況下，成人臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的合理使用可以避免不必要的兒科人群臨床試驗(yàn)的開展?；诂F(xiàn)有認(rèn)識(shí)，成人臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)向兒科人群的外推多數(shù)情況下限于療效數(shù)據(jù)；而兒科人群安全性數(shù)據(jù)的獲得則通常需要在兒科人群中開展試驗(yàn)。19主要內(nèi)容從以下兩方面進(jìn)行決策（或推斷）：12疾病差異：目標(biāo)適應(yīng)癥的疾病進(jìn)程和治療反應(yīng)在成人和兒科人群間是否相似；患者差異：藥物的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系在成人和兒科人群間是否相似。(1)目標(biāo)適應(yīng)癥的疾病進(jìn)程和治療反應(yīng)在成人和兒科人群間是否相似(2)藥物的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系在成人和兒科人群間是否相似相似相似可選擇合適的兒科人群開展試驗(yàn)，通過藥物體內(nèi)暴露（PK數(shù)據(jù)）的橋接，從成人劑量外推擬用于兒科人群的劑量。隨后，在必要的情況下，采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，重點(diǎn)是獲得該人群的安全性數(shù)據(jù)，同時(shí)，驗(yàn)證擬定劑量的合理性。特殊：藥物僅通過局部暴露發(fā)揮藥效作用且有充分的證據(jù)支持?jǐn)M用于兒科人群的劑量與成人劑量相同時(shí)（如局部外用藥物），可以不再開展兒科人群的PK試驗(yàn)來探索劑量，僅采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。相似不相似/難以確定可以選擇合適的兒科人群開展PK/PD試驗(yàn)，用以揭示該藥物在兒科人群的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系，并與成人的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系進(jìn)行比較。如果證明可以外推，則采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；如果比較結(jié)果提示不具備外推成人療效數(shù)據(jù)的條件，那么，需開展全面系統(tǒng)的兒科人群藥物臨床試驗(yàn)。不相似/難以確定不相似/難以確定不具備外推成人療效數(shù)據(jù)的條件，那么，需開展全面系統(tǒng)的兒科人群藥物臨床試驗(yàn)。20*④兒科特有疾病的外推國外成人：×國外兒童：有數(shù)據(jù)國內(nèi)成人：×國內(nèi)兒童：？主要內(nèi)容首先評(píng)價(jià)國內(nèi)外的疾病流行病學(xué)、病因、發(fā)病機(jī)理和疾

病進(jìn)展預(yù)后等是否存在差異；疾病差異患者差異在此基礎(chǔ)上，評(píng)價(jià)國內(nèi)外患者試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，重點(diǎn)針對(duì)種族差異進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括是否存在臨床藥理學(xué)和治療學(xué)（醫(yī)療實(shí)踐、安全有效性數(shù)據(jù)）等方面的差異;如在上述各方面差異性比較中有充分證據(jù)表明不存在顯著差異，可以沿用國外兒科人群藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)外推評(píng)價(jià)思路與①成人相同：數(shù)據(jù)不充分不完全外推數(shù)據(jù)充分：完全外推21起草背景主要內(nèi)容應(yīng)用案例與其他考慮21案例1

A藥片劑：適應(yīng)癥：精神分裂癥。已在美國、歐盟、日本等數(shù)十個(gè)國家批準(zhǔn)，美國歐盟等用于成人和12至17歲青少年。中國已批準(zhǔn)用于成人，與國外劑量一致。申請(qǐng)?jiān)黾?2-17歲中國青少年,與國外劑量一致。評(píng)價(jià)思路：精神分裂癥的流行病學(xué)、病因、發(fā)病機(jī)理和疾病進(jìn)展預(yù)后在國內(nèi)外的一致性；種族差異：在國外成人、國內(nèi)成人完成的PK試驗(yàn)結(jié)果一致，在國外成人、國內(nèi)成人分別完成了臨床試驗(yàn)，安全有效性一致；12-17歲青少年數(shù)據(jù)：美國、歐盟等多國已獲批國外完成了12-17歲青少年P(guān)K試驗(yàn)，與成人暴露量相當(dāng);國外完成了12-17歲青少年臨床試驗(yàn)，安全有效。應(yīng)用案例國外成人：已獲批國外12-17歲：已獲批（有PK和臨床試驗(yàn)證據(jù)）國內(nèi)成人：已獲批（PK、臨床試驗(yàn)與國外一致）國內(nèi)12-17歲：√同意按指導(dǎo)原則“5.1”增加中國12-17歲青少年適應(yīng)癥，劑量與國外一致。23案例2

B藥顆粒劑：適應(yīng)癥：過敏性鼻炎、蕁麻疹、瘙癢性皮膚病等。原研日本：已批準(zhǔn)片劑用于7歲及以上人群、顆粒劑用于

2歲及以上人群；中國：已進(jìn)口片劑用于7歲及以上人群，與日本劑量一致；申報(bào)3類仿制顆粒劑，完成與原研日本顆粒劑完成生物等效性研究，申請(qǐng)用于中國2歲及以上人群,與日本劑量一致。評(píng)價(jià)思路：外推獲得2-7歲兒童適應(yīng)癥的流行病學(xué)、病因、發(fā)病機(jī)理和疾病進(jìn)展預(yù)后在國內(nèi)外的一致性；種族差異：在日本成人、國內(nèi)成人完成的片劑PK試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)證明一致性；2-7歲兒童數(shù)據(jù)：日本批準(zhǔn)日本完成了顆粒劑2-7歲兒童安全有效性試驗(yàn)，日本顆粒劑vs片劑生物等效性。應(yīng)用案例片劑國外7歲以上：已獲批顆粒劑國外2-7歲：已獲批（有安全有效性試驗(yàn)證據(jù)）片劑國內(nèi)7歲以上：已獲批（PK、臨床試驗(yàn)與國外一致）顆粒劑國內(nèi)2-7歲：√同意批準(zhǔn)用于2歲以上人群，劑量與日本一致。24案例3

C藥顆粒劑：適應(yīng)癥：化痰。原研歐洲：批準(zhǔn)膠囊用于成人（300mg一日2-3次）、顆粒劑用于兒童（175mg一日2-3次）和成人（350mg一日2-3次）；國內(nèi)：國產(chǎn)膠囊用于成人（300mg一日2次)，低于歐洲。

申報(bào)3類仿制顆粒劑，完成與原研顆粒劑生物等效性研究，申請(qǐng)用于中國成人和兒童，用量按歐洲劑量。評(píng)價(jià)思路：種族差異：在歐洲完成了臨床試驗(yàn)，支持成人600-900mg/日、700-1050mg/日安全有效性；在中國成人現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持600mg安全有效性，無高于600mg/日劑量證據(jù)；兒童數(shù)據(jù)：歐洲批準(zhǔn)歐洲完成了顆粒劑兒童安全有效性試驗(yàn)，歐洲顆粒劑vs膠囊生物等效性。應(yīng)用案例膠囊國外成人：已獲批顆粒劑國外兒童：已獲批（有安全有效性試驗(yàn)證據(jù)）膠囊國內(nèi)成人：已獲批劑量低于國外!顆粒劑國內(nèi)兒童：？×由于缺少高于600mg/日劑量的中國患者獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的

證據(jù)，“中國成人數(shù)據(jù)”評(píng)價(jià)種族差異證據(jù)不充分，不支持外推。建議先開展成人患者驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)，為中國成人患者應(yīng)用本品的合理劑量提供依據(jù)。2526“成人人群”、“兒科人群”是相對(duì)的概念例：18歲以上

vs

12-17歲，7歲以上

vs2-6歲……其他考慮26申報(bào)資料準(zhǔn)備建議：為盡快滿足兒童藥臨床需求以緩解我國兒童藥緊缺的嚴(yán)峻形勢(shì)，同時(shí)保障兒童藥的安全性和有效性，建議研發(fā)企業(yè)參照我國外推指導(dǎo)原則，優(yōu)先選擇我國兒科人群急需、臨床廣泛超說明書用藥，且在中國成人已上市、在國外兒科人群已獲批適應(yīng)癥的藥物開展外推。這類藥物的外推可依據(jù)我國外推指導(dǎo)原則中“5.1已有中國成人數(shù)據(jù)且國外已獲批兒科人群適應(yīng)癥的數(shù)據(jù)使用”內(nèi)容要求開展外推，需供CDE審評(píng)的資料建議如下：其他考慮26綜述部分：①擬申報(bào)藥物在中國增加兒科人群適應(yīng)癥的臨床需求；②擬申報(bào)藥物在成人（已知人群）的適應(yīng)癥、用法用量，在兒科人群（目標(biāo)人群）的適應(yīng)癥、年齡組、用法用量等方面的國內(nèi)、國外（ICH國家）獲批的異同點(diǎn)（可文字陳述及列表整理）。數(shù)據(jù)資料部分:①成人數(shù)據(jù)：擬申報(bào)藥物在中國和ICH國家詳細(xì)的成人適應(yīng)癥藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（包括但不限于適應(yīng)癥、試驗(yàn)病例數(shù)、劑型、劑量、療程、有效性數(shù)據(jù)、安全性數(shù)據(jù)）及藥物代謝動(dòng)力學(xué)（PK）研