手性與手性藥物

手性與手性藥物【摘要】近年來，手性藥物的臨床意義引起人們的廣泛關(guān)注，手性藥物的開發(fā)已成為國際研究的熱點(diǎn)。本文對(duì)手性和藥物手性的概念、研究的實(shí)際意義以及手性藥物研究現(xiàn)狀進(jìn)行闡述，說明手性藥物具有廣闊的市場前景。

【關(guān)鍵詞】手性；手性藥物

Abstract：Recently,clinicalsigmificanceofchiraldrugattractswideofchiraldrugwasanheateddiscussionofinternatiomalpaperexpoundedtheconceptofchiralityanddrug,chiralactualmeaningofresearch,andprogressesontheresearchofchiraldrug,showedthatmarketforegroundofchiraldrugwasextensive.

Keywords:Chirality;Chiraldrug.

1手性

手性是自然界的普遍特征。構(gòu)成自然界物質(zhì)的一些手性分子雖然從原子組成來看是一摸一樣，但其空間結(jié)構(gòu)完全不同，他們構(gòu)成了實(shí)物和鏡像的關(guān)系，也可比喻成左右手的關(guān)系，所以叫做手性分子［1］。在生命的產(chǎn)生和演變過程中，自然界往往對(duì)一種手性有所偏愛，如自然界中，糖的構(gòu)型為D-構(gòu)型，氨基酸為L-構(gòu)型，蛋白質(zhì)和DNA的螺旋構(gòu)象又都是右旋的，等等。因此，分子手性在自然界生命活動(dòng)中起著極為重要的作用。人類的生命本身就依賴于手性識(shí)別。如人們對(duì)L一氨基酸和D一糖類能夠消化吸收，而其對(duì)映體對(duì)人類沒有營養(yǎng)價(jià)值，或有副作用。

人們對(duì)手性的研究可以追溯到1874年第一位化學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Jhvan［2］。當(dāng)時(shí)他就提出了具有革命性的理論化學(xué)分子為三維結(jié)構(gòu)，一些化合物存在兩種構(gòu)像，且兩者互為鏡像。1886年，科學(xué)家報(bào)道了氨基酸類對(duì)映體引起人們味賞感受的差別。1956年P(guān)feifer根據(jù)對(duì)映體之間藥理活性的差異，總結(jié)出：一個(gè)藥物的有效劑量越低，光學(xué)異構(gòu)體之間藥理活性的差異就越大。即在光學(xué)構(gòu)體中，活性高的異構(gòu)體與活性低的異構(gòu)體之間活性比例越大，作用于某一受體或酶的專一性越高，作為一個(gè)藥物它的有效劑量就越低。20世紀(jì)50年代中期，反應(yīng)停(沙利度胺，Thalidomide)作為鎮(zhèn)靜劑，有減輕孕婦清晨嘔吐的作用而被廣泛應(yīng)用。結(jié)果在歐洲導(dǎo)致萬例胎兒致殘，即海豹嬰。于是1961年該藥從市場上撤消。后來發(fā)現(xiàn)沙利度胺R型具有鎮(zhèn)靜作用，而S型卻是致畸的罪魁禍?zhǔn)住Ｑ芯咳藛T進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺任一異構(gòu)體在體內(nèi)都能轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)對(duì)映體，因此無論是S型還是R型，作為藥物都有致畸作用。1984年荷蘭藥理學(xué)家Ariens極力提倡手性藥物以單一對(duì)映體上市，抨擊以消旋體形式進(jìn)行藥理研究以及上市。他的一系列論述的發(fā)表，引起藥物部門廣泛的重視。2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了3位美日科學(xué)家，表彰他們?cè)谑中源呋瘹浠磻?yīng)和手性催化氧化反應(yīng)領(lǐng)域所做出的重大貢獻(xiàn)。目前，研究和發(fā)展新的手性技術(shù)，借此獲得光學(xué)純的手性藥物，已成為許多實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)藥公司追求的目標(biāo)。

2藥物的手性

據(jù)統(tǒng)計(jì)，1800個(gè)藥物，具有手性中心的就有1026種，占57％?，F(xiàn)在市場上只有61種藥物是以單對(duì)映體形式存在，其余均為外消旋體(左、右旋各半)混合形式。研究表明，不同的對(duì)映體在人體內(nèi)的藥理，代謝過程，毒性和療效存在著顯著差異［2－5］，大致有以下幾個(gè)類別

對(duì)映體之間有相同或相近的某一活性

如丙氧芬右旋具有鎮(zhèn)痛作用，左旋具有鎮(zhèn)咳的作用，二者作用相似。而普萘洛爾左旋體和右旋體具有殺滅精子的作用，其對(duì)映體均可作為避孕藥，作用相同?？鼓幦A法林(Warfarin)以外消旋體供藥，研究發(fā)現(xiàn)其S－(-)異構(gòu)體的抗凝血作用比R－(+)體強(qiáng)26倍，但S－(-)異構(gòu)體在體內(nèi)消除率亦比R－(+)體大2—5倍，所以，實(shí)際抗凝血效力相似。

一個(gè)對(duì)映體具有顯著的活性但其對(duì)映體活性很低或無活性

一般認(rèn)為若某一對(duì)映體只有外消旋體的1％的藥理活性，則可以認(rèn)為其無活性。因?yàn)檫@微小的活性可能來源于摻雜于該單一對(duì)映體中微量的活性單一對(duì)映體。例如氯苯吡胺(撲爾敏，Ehlorpheniramine)右旋體的抗組胺作用比左旋體強(qiáng)100倍?？咕幯醴承堑膕－(-)－異構(gòu)體是抗菌活性體，而R－(+)－異構(gòu)體則無活性。屬于這一類的藥物還有是氯霉素、芬氟拉明、吲哚美辛等。

對(duì)映體有相同、但強(qiáng)弱程度有差異

某一活性抗癌藥環(huán)磷酰胺(Ey－elophosphamide)，其手性中心不是在通常的碳原子，而在磷原子。其(S)－異構(gòu)體活性是(R)－異構(gòu)體的2倍，然而，對(duì)映體毒性幾乎相同。有時(shí)一個(gè)異構(gòu)體具有較強(qiáng)的副作用，也應(yīng)予考慮。如氯胺酮(Ketamine)是以消旋體上市的麻醉鎮(zhèn)痛劑，但具有致幻等副作用，進(jìn)一步的藥理研究證實(shí)(S)－異構(gòu)體活性是(R)－異構(gòu)體的三分之一，卻伴隨著較強(qiáng)的副作用。

對(duì)映體具有不同性質(zhì)的藥理活性，可以分幾種情況來討論

對(duì)映體的不同活性，可起到“取長補(bǔ)短、相輔相成”的作用一個(gè)突出的例子是利尿藥茚達(dá)立酮(Indaerinone)。其(R)-異構(gòu)體具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用；而(S)-異構(gòu)體有促進(jìn)尿酸排泄的作用。進(jìn)一步的研究表明對(duì)映體達(dá)到一定比例能取得最佳療效。

對(duì)映體存在不同性質(zhì)的活性，可開發(fā)成2個(gè)藥物丙氧芬(Pmpoxyphene)的右旋體(2S、3R)為鎮(zhèn)痛藥，但左旋體(2R、3S)具有鎮(zhèn)咳作用，現(xiàn)在兩者已分別作為鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥應(yīng)用于臨床。柳氨芐是一種心管藥，其ＲＲ異構(gòu)體是α1阻滯活性的β阻滯劑，產(chǎn)生β阻滯作用，而阻滯活性則歸因于SR體，用于治療高血壓的是RR體。

一個(gè)對(duì)映體具有療效，而其對(duì)映體產(chǎn)生副作用或毒性青霉胺(Penieillamine)的D一型體是代謝性疾病和鉛、汞等重金屬中毒的良好治療劑，但它的L－型體會(huì)導(dǎo)致骨髓損傷，嗅覺和視覺衰退以及過敏反應(yīng)等臨床上只能用D－青霉胺。又如，酞胺哌啶酮(反應(yīng)停)的Ｓ-(+)異構(gòu)體具有鎮(zhèn)靜的作用而Ｒ-(-)異構(gòu)體可引起致畸反應(yīng)。

對(duì)映體具有相反的活性巴比妥類藥物的對(duì)映體對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生相反的作用，如1－甲基－5－苯基－5－丙基巴比土酸，其(R)－異構(gòu)體有鎮(zhèn)靜、催眠活性，而(S)－異構(gòu)體引起驚厥。

由此可見，當(dāng)手性藥物、農(nóng)藥等化合物作用于這個(gè)不對(duì)稱的生物界時(shí)，兩個(gè)異構(gòu)體表現(xiàn)出來的生物活性往往是不同的，甚至是截然相反的：即一個(gè)異構(gòu)體對(duì)疾病起作用，而另一個(gè)異構(gòu)體卻療效甚微，或不起作用，甚至可能有毒副作用。為此，1992年美國FDA［6］開始要求，手性藥物以單一對(duì)映體形式上市。這樣不僅療效確切、副作用小，且臨床用量少。

3手性藥物

手性藥物(chiraldrug)是指其分子立體結(jié)構(gòu)和它的鏡像彼此不能夠重合,將互為鏡像關(guān)系而又不能重合的一對(duì)藥物結(jié)構(gòu)稱為對(duì)映體(enantiomer)，對(duì)映體各有不同的旋光方向：左旋、右旋、外消旋，分別用(-)、(+)、(±)符號(hào)表示。藥物分子的手性標(biāo)記通常采用R/S序列標(biāo)記法。對(duì)于氨基酸、肽類、糖類、環(huán)多元醇及其衍生物的立體命名，也用D、L或俗名表示。過去多數(shù)化學(xué)藥品是由等量的左旋(S型)和右旋(R型)兩種對(duì)映體組成的外消旋體，只含有單一對(duì)映體即光學(xué)純度較高的藥物，與外消旋藥物相比，具有療效好、副作用小等特點(diǎn)［7］。

手性藥物的作用機(jī)制

手性藥物的藥理作用是通過與體內(nèi)大分子之間的嚴(yán)格手性匹配與分子識(shí)別而實(shí)現(xiàn)的［8］，也就是在人體內(nèi)藥物通過與具有特定物理形態(tài)的受體反應(yīng)起作用。藥物的兩種立體異構(gòu)體中，只有一種更適合與受體或活性部位結(jié)合。如果兩種立體異構(gòu)體都能適合受體，結(jié)合將是不太緊密的，因而藥物將會(huì)不太活潑。通常，一種同分異構(gòu)體有選擇地結(jié)合，而另一種具有較小的或無活性。

手性藥物的制備

合成手性藥物的方法主要有化學(xué)合成法和生物合成法兩種［9-11］?；瘜W(xué)合成法是指采用化學(xué)控制等手段來獲得手性化合物，主要有：①不對(duì)稱合成法就是將不對(duì)稱因素如手性試劑、催化劑等作用于某種底物進(jìn)行反應(yīng)，使之只形成一個(gè)對(duì)映體的手性產(chǎn)品；②化學(xué)拆分法將外消旋體轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體，由于非對(duì)映體的物理性質(zhì)不相同，人們可以將它們分開，最后再把分離得到的兩種衍生物分別變?yōu)樵瓉淼男饣衔铮纯蛇_(dá)到拆分的目的。③選擇吸附法利用某種旋光性物質(zhì)作為吸附劑，使之選擇性的吸附外消旋體中的一個(gè)異物體，從而達(dá)到拆分的目的。另外，還有動(dòng)力學(xué)拆分法、色普拆分法、物理拆分法、手性源合成法等。

生物合成法是指利用生物催化劑進(jìn)行手性化合物拆分核不對(duì)稱合成的方法。主要有①天然產(chǎn)物提取法從生物體內(nèi)分離提取手性化合物是最直接、最原始的獲得手性物的方法。由于受生物資源和手性物含量的限制，此法難以滿足人類對(duì)某些有價(jià)值的手性物日益增長的需要；②酶法拆分外消旋體利用生物酶將外消旋體進(jìn)行拆分，得到光學(xué)純的化合物；③酶法不對(duì)稱合成利用酶的高度立體選擇性,潛手性的底物可選擇性地轉(zhuǎn)化為光活化合物。另外，還有微生物法、催化抗體法、現(xiàn)代生物技術(shù)等方法獲得手性藥物。

手性藥物的研究現(xiàn)狀

自從1992年美國FDA開始要求手性藥物以來，手性藥物在研發(fā)的新藥中所占比例逐年增加［18］，據(jù)市場統(tǒng)計(jì)1993年單一對(duì)映體藥物的銷售額為350億美元，而至1997年年銷售額約增加到400～600億美元，1999年世界藥品市場有1/3為手性藥物，2000年增加到40%，全球銷售額達(dá)到1330億美元，2002年全球500種暢銷藥物中手性藥物有289種，占59％，專家預(yù)計(jì)2008年達(dá)到2000億美元，2010年可望超過2500億美元。由于手性藥物市場前景看好，巴斯夫、陶氏化學(xué)、羅地亞等國際知名企業(yè)均成立了各自的手性中間體開發(fā)機(jī)構(gòu)。如美國陶氏化學(xué)與澳大利亞Alchemia公司合作，專門從事手性碳水化合物類藥品與營養(yǎng)品寡聚糖類的開發(fā)；羅地亞與Aldrich公司合作，共同投資300萬美元生產(chǎn)手性醫(yī)藥中間體；Cambrex公司與Syn－thon公司也在著手開發(fā)一系列手性藥物中間體［12-14］。

我國手性藥物的工業(yè)生產(chǎn)多采用傳統(tǒng)的拆分方法，對(duì)外消旋最終產(chǎn)物或?qū)ο虚g體進(jìn)行拆分。早在上世紀(jì)6O年代我國就開展了甾體化合物的微生物轉(zhuǎn)化研究，并用于工業(yè)生產(chǎn)。從上世紀(jì)70年代后期開始，我國進(jìn)行手性化合物的生物合成研究，實(shí)現(xiàn)了L天冬氨酸和L－蘋果酸的工業(yè)化。最近幾年，多種化學(xué)合成手性藥物及其中間體實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化。我國手性藥物工業(yè)雖有一定基礎(chǔ)，但在化學(xué)合成和生物合成的工業(yè)化應(yīng)用并不多，與世界手性工業(yè)的發(fā)展有較大差距。我國“十五”期間已投入200億元進(jìn)行手性關(guān)鍵技術(shù)的研發(fā)，在該領(lǐng)域取得了重要的科研成果。四川大學(xué)在設(shè)計(jì)和制備手性固定相方面已獲得發(fā)明專利，并完成產(chǎn)業(yè)化技術(shù)的開發(fā)。此外，們還開發(fā)了生物催化拆分與獲得發(fā)明專利的特殊分離技術(shù)聯(lián)用，制備手性藥物中間體光學(xué)活性戊醇等的生產(chǎn)技術(shù)。中科院成都有機(jī)所將手性技術(shù)推向市場，將包結(jié)拆分技術(shù)應(yīng)用于手性藥物的生產(chǎn)，取得了較好的經(jīng)濟(jì)效益。成都生物所在手性生物技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用方面，也取得了顯著成就［15－17］。

4展望

手性藥物不僅具有技術(shù)含量高、療效好、副作用小的優(yōu)點(diǎn)，而且與創(chuàng)制新藥相比，開發(fā)手性藥物相對(duì)要風(fēng)險(xiǎn)小，周期短，耗資少，成果大，不僅具有重大的科學(xué)價(jià)值，同時(shí)也蘊(yùn)藏著巨大的經(jīng)濟(jì)效益。目前，我國面臨入世后的激烈競爭，如何發(fā)展有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的手性藥物及合成方法，已成為化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)和藥學(xué)等學(xué)科急待攻克的熱點(diǎn)問題。專家［18］對(duì)我國手性藥物的研發(fā)提出了4點(diǎn)建議：一是加強(qiáng)單一異構(gòu)體的合成技術(shù)開發(fā)；二是開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥；三是重視手性分析設(shè)備特別是手性柱的開發(fā)應(yīng)用；四是加強(qiáng)與制劑、生物學(xué)等學(xué)科的合作交流。研究人員在選擇手性藥物產(chǎn)品開發(fā)課題前，應(yīng)加強(qiáng)交流，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)聯(lián)合攻關(guān)，避免重復(fù)投入。

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