第二十章治療藥物濃度監(jiān)測

第二十章治療藥物濃度監(jiān)測湘南學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系

臨床生化檢驗(yàn)教研室

主要內(nèi)容

一、概述二、藥物代謝動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及主要參數(shù)三、治療藥物濃度測定的標(biāo)本及預(yù)處理四、治療藥物濃度測定的常用方法五、治療藥物濃度監(jiān)測的臨床應(yīng)用

指在藥代動(dòng)力學(xué)理論的指導(dǎo)下，通過測定血液或其它體液中藥物濃度，獲取有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，指導(dǎo)臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，以提高藥物的療效和安全性。

治療藥物監(jiān)測

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第一節(jié)概述

一、血藥濃度與藥理效應(yīng)

二、治療藥物監(jiān)測的臨床意義

三、何種情況下需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測

四、給藥方案個(gè)體化的實(shí)施

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藥物劑量到藥理效應(yīng)受多種因素的影響一、血藥濃度與藥理效應(yīng)

作用部位藥物濃度藥理效應(yīng)吸收、分布、清除速率擴(kuò)散、血漿蛋白結(jié)合藥物互相作用、病理干擾劑量血藥濃度返回節(jié)血藥濃度與藥理作用密切相關(guān)

不同種屬動(dòng)物，血藥濃度相同，藥理效應(yīng)相似,保泰松對兔及人的抗炎作用：

有效劑量mg/kg有效濃度mg/L

兔300100～150

人5～10100～150

血藥濃度與療效、毒性的關(guān)系密切：

水楊酸血藥濃度

50～100mg/L

鎮(zhèn)痛作用

>250mg/L

抗風(fēng)濕作用

350～400mg/kg

抗炎作用

550～850mg/kg

輕度中毒

800～1100mg/kg

中度中毒

二、治療藥物監(jiān)測的臨床意義

很多藥物仍缺乏衡量藥物效應(yīng)的客觀指標(biāo)，血藥濃度測定能向臨床提供判斷藥物效應(yīng)的客觀指標(biāo)。藥物的療效和不良反應(yīng)與血藥濃度相關(guān)的程度明顯地大于與藥物劑量相關(guān)的程度，可利用血藥濃度來調(diào)整給藥劑量，以達(dá)到提高療效和減少不良反應(yīng)的目的。

TDM的開展不僅在提高醫(yī)療質(zhì)量方面發(fā)揮了積極的作用，并且?guī)?dòng)和促進(jìn)了一些相關(guān)學(xué)科的發(fā)展和提高。如臨床醫(yī)學(xué)、臨床藥理學(xué)、臨床藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)等。三、何種情況下需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測

治療指數(shù)低、安全范圍窄，毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物。如地高辛、茶堿。藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異大，如卡馬西平、普魯卡因胺。非線性動(dòng)力學(xué)特性的藥物，如苯妥英鈉、茶堿等。長期使用且不容易很快判斷療效的藥物，如抗癲癇、抗心率失常藥等。其它。強(qiáng)心甙地高辛、洋地黃毒甙抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥奎尼丁、利多卡因、普魯卡因胺等β受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥氨茶堿抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林等抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環(huán)孢素A抗生素氨基甙類、萬古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺等解熱鎮(zhèn)痛藥阿斯匹林、對乙酰氨基酚利尿藥呋塞米分類藥物需進(jìn)行TDM的藥物

四、給藥方案個(gè)體化的實(shí)施

明確診斷確定給藥方案給藥測定血藥濃度觀察臨床的療效求算參數(shù)、調(diào)整用藥

第二節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及主要參數(shù)一、速率過程二、房室模型

三、速率常數(shù)

四、生物半衰期

五、表觀分布容積

六、清除率

七、血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積

八、穩(wěn)態(tài)血藥濃度

一、速率過程

一級速率過程在單位時(shí)間內(nèi)藥物的吸收或消除是按比例進(jìn)行的藥物運(yùn)轉(zhuǎn)速率稱為一級速率過程dCdt=－kCnk為比例常數(shù),n代表消除動(dòng)力學(xué)級數(shù)返回節(jié)2.303C=Coe-kt

兩邊取對數(shù)后得對數(shù)方程式：

C為給藥后任何時(shí)候的血藥濃度，C0為起始血藥濃度，k為一級速率常數(shù)（單位為h-1）。

一級動(dòng)力學(xué)過程藥—時(shí)曲線tlgCdCdt=－kClgC=lgCo－t

k積分得

零級速率過程當(dāng)藥物的濃度遠(yuǎn)大于轉(zhuǎn)運(yùn)載體或酶濃度時(shí)，其轉(zhuǎn)運(yùn)速率只取決于轉(zhuǎn)運(yùn)載體或酶的濃度，而與藥物濃度無關(guān)，稱為零級速率過程。tC零級速率過程藥—時(shí)曲線dCdt=－ko積分得

C=Co－kot返回節(jié)Michaelis-Menten

動(dòng)力學(xué)

Vm為最大速度，km是Michaelis-Menten常數(shù)(其值為最大速度一半時(shí)的血藥濃度)（1）當(dāng)藥物濃度極大時(shí)，即C>>km時(shí)，服從零級動(dòng)力學(xué)。（2）當(dāng)藥物濃度極小時(shí)，即C<<km時(shí)，服從一級速率過程

dC

VmC

dt

Km+C

=二、房室模型

一房室模型

將機(jī)體視為一個(gè)均勻的單位，假設(shè)給藥后藥物立即且均勻分布至全身各體液和組織中，并以一定的速率從該室消除。一房室模型藥–時(shí)曲線（靜脈給藥）

tlgCt返回節(jié)二房室模型

將機(jī)體視為兩部分，并假設(shè)藥物首先以很快的速度分布到中央室，在該室中瞬間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，然后再以較緩慢的速度分布到周邊室。

二房室模型三、速率常數(shù)

一級消除速率常數(shù)（k）指單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量相當(dāng)于給定時(shí)刻體內(nèi)藥量的一個(gè)固定分?jǐn)?shù)，單位為h-1。一級吸收速率常數(shù)(ka)

F為生物利用度，k為消除速率常數(shù),X0為用藥量，V為表觀分布容積

C=(e-kt－e-kot)F·ka·X0V(Ka－K)返回節(jié)四、生物半衰期

生物半衰期（t1/2）指血漿中藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。t1/2=0.693/k

單次給藥后，經(jīng)過5-6個(gè)半衰期體內(nèi)藥物基本消除干凈（消除96.9%）。返回節(jié)五、表觀分布容積

表觀分布容積（Vd）指某時(shí)間體內(nèi)存在的藥量與該時(shí)間血濃度的比值。Vd=X/C

Vd＞＞0.6L/kg體重，提示藥物向組織分布能力很強(qiáng)，消除速率慢，其毒性較大Vd＜＜0.6L/kg體重，則藥物主要分布在血漿等細(xì)胞外液中，向組織分布能力較小返回節(jié)六、清除率

清除率(CL)指單位時(shí)間內(nèi)整個(gè)機(jī)體或某消除器官能消除相當(dāng)多少毫升血中所含的藥物，即單位時(shí)間消除的藥物表觀分布容積。

CL=X0/AUCX0靜脈注射給藥劑量,AUC藥時(shí)曲線下面積，單位是L/h

返回節(jié)七、血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積

血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)指以血漿藥物濃度為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)，繪出的曲線所圍成的面積，簡稱曲線下面積。梯形法

此方法不受房室模型的限制，為計(jì)算藥物生物利用度最常用的方法

AUC＝∑（ti－ti-1）＋

nCi-1＋Ci

Cni＝12K返回節(jié)口服給藥后的血藥濃度–時(shí)間曲線

積分法

靜脈注射給藥，二房室模型可用下式計(jì)算：AUC=∫Cdt＝+ABαβ∞0返回節(jié)八、穩(wěn)態(tài)血藥濃度

在恒定間隔時(shí)間重復(fù)給藥的過程中，當(dāng)一個(gè)給藥間隔內(nèi)的攝入藥量等于排出量時(shí)，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，此時(shí)的血藥濃度即稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度(CSS)。多次給藥血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)的累積過程示意圖

一般給藥后4

5個(gè)半衰期到達(dá)穩(wěn)態(tài)

第三節(jié)治療藥物濃度測定的標(biāo)本及預(yù)處理一、標(biāo)本的采集及儲(chǔ)存

二、樣品預(yù)處理

返回章一、標(biāo)本的采集及儲(chǔ)存

血漿

將采集的血樣置含有肝素或枸椽酸鹽抗凝劑處理過的試管中，緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)試管使其充分混合，以3000～4000r/min離心10～20分鐘，上清液即為血漿.

樣品短期可置4℃冰箱中保存，長期保存則需置-20℃冰箱冷凍待用。血清采集的血樣于室溫下放置30～60分鐘，待血液凝固后，離心10～20分鐘，分離出血清。保存方法同血漿。

二、樣品預(yù)處理

去蛋白

沉淀離心法

主要有機(jī)溶劑:

甲醇、乙腈、丙酮及乙醇等,使蛋白質(zhì)脫去水化層及減少表面電荷，導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子變性聚集而沉淀。層析法超濾法超速離心法

返回節(jié)提取

液-固提取

據(jù)選用不同極性的色譜小柱，可提取低極性、高極性的化合物或兩性化合物。

其溶劑的選擇原則為能從樣品中有效提取所需要的化合物。提取柱經(jīng)處理后可重復(fù)使用

液-液提取

使被提取的藥物以脂溶性高的分子態(tài)存在，選用對待測組份分配比高，與樣本不混溶且不發(fā)生乳化的有機(jī)溶劑。

第四節(jié)治療藥物濃度測定的常用方法一、紫外分光光度法

二、高效液相色譜法

三、均相酶免疫分析法返回章一、紫外分光光度法

原理

據(jù)藥物對某一波長的吸光特性,測定其溶液的吸光強(qiáng)度與它的濃度關(guān)系，進(jìn)行定量的方法。方法評價(jià)

優(yōu)點(diǎn):

方法簡單、快速，易普及，應(yīng)用范圍廣等缺點(diǎn)：專屬性較差，受內(nèi)、外源性物質(zhì)的干擾樣品經(jīng)萃取、純化等措施的處理,可得到較好的分析結(jié)果。返回節(jié)應(yīng)用實(shí)例（苯妥英鈉的測定）先用二氯甲烷提取苯妥英鈉，揮去溶劑,加入飽和的KMnO4溶液，置80℃水浴中加熱20分鐘，使苯妥英鈉氧化成二苯酮，用環(huán)己烷提取后測定。標(biāo)準(zhǔn)曲線Y=0.02061X+0.003163,r=0.999

樣品在247nm測定

本方法特異性高，同用藥物苯巴比妥、撲癇酮、安定等無干擾。平均回收率98.3%，RSD為0.59%。其靈敏度達(dá)1μg/ml。改善方法專一性的措施有機(jī)溶媒的提取用有機(jī)溶劑把藥物從血樣中提取出來再測定，可減少血樣中部分組分的干擾。調(diào)節(jié)pH

使藥物以分子形式存在，提高其萃取率。引起光譜的轉(zhuǎn)移，改變波長的位置，增加有意義吸光度值及降低干擾物質(zhì)吸光度值。如巴比妥類藥物在pH10.5時(shí)λmax=240nm，pH>12時(shí)λmax=255nm，測定兩種溶液在260nm波長處的?A值，可提高其測定方法的專一性。二、高效液相色譜法原理

樣品隨流動(dòng)相經(jīng)色譜柱，組分在色譜柱中依柱的填料種類的不同，按不同的色譜原理產(chǎn)生差速遷移，在色譜柱中得到分離，經(jīng)檢測器測定并轉(zhuǎn)變成色譜峰。方法評價(jià)

HPLC法具有靈敏度高、選擇性好及應(yīng)用范圍廣等特點(diǎn),可同時(shí)測定多種組分，色譜分離后排除了干擾，大大提高了分析的選擇性及準(zhǔn)確性在治療藥物濃度監(jiān)測中廣泛應(yīng)用，是一種較理想的方法。應(yīng)用實(shí)例（血漿中阿霉素濃度的測定）色譜條件：

色譜柱

Spherisorb苯基柱(250×4.6mm,.5μm)

流動(dòng)相乙腈–0.03mol/L檸檬酸緩沖液（30：70，pH4.0）

流速

1.5ml/min；柱溫50℃

熒光檢測激發(fā)波長480nm，發(fā)射波長590nm樣品測定：柔紅霉素為內(nèi)標(biāo)物，乙腈萃取液

60℃氮?dú)饬飨麓蹈?，流?dòng)相溶解殘留物,取樣測定。出峰時(shí)間：阿霉素6.5min，柔紅霉素8.5min

方法的準(zhǔn)確度及線性范圍：

回收率，102%～105%；

日內(nèi)RSD，3.4%～4.6%，

日間RSD，6.9%～8.9%；

線性范圍，10～200ng/ml。原理

將酶標(biāo)記在藥物分子上，加入一定量抗體形成酶標(biāo)藥物與抗體的結(jié)合物，加入試樣產(chǎn)生競爭反應(yīng)，使一部分酶標(biāo)藥物從原先的結(jié)合物中游離出來，與底物進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生的吸光度變化與酶標(biāo)藥物的量成正比。

方法學(xué)評價(jià)靈敏度高，標(biāo)記抗原或抗體較穩(wěn)定、標(biāo)記物多樣性等特點(diǎn)，且酶免疫試劑盒已商品化，使用專用儀器可進(jìn)行自動(dòng)化或半自動(dòng)化測定，使其操作更簡便、迅速。三、均相酶免疫分析法

第五節(jié)治療藥物濃度監(jiān)測的臨床應(yīng)用

一、苯妥英鈉

二、地高辛

三、茶堿

四、奎尼丁

五、環(huán)孢素A返回章一、苯妥英鈉

抗癲癇的首選藥物

作用機(jī)制:

通過阻滯神經(jīng)細(xì)胞膜上的Na+通道和Ca2+通道，穩(wěn)定大腦神經(jīng)元細(xì)胞膜及增強(qiáng)中樞抑制性遞質(zhì)-氨基丁酸作用，阻止大腦異常放電的擴(kuò)散而發(fā)揮作用。臨床應(yīng)用：

抗癲癇治療外周神經(jīng)痛抗心律失常

藥動(dòng)學(xué)

苯妥英鈉屬非線性動(dòng)力學(xué)藥物，劑量與穩(wěn)態(tài)血藥濃度只在一定的范圍內(nèi)呈線性關(guān)系。有效血藥濃度范圍10～20mg/L，＞30mg/L時(shí)，常出現(xiàn)毒副反應(yīng)。血漿蛋白結(jié)合率高，約為88～92%。平均分布容積Vd為0.7L/kg。動(dòng)力學(xué)參數(shù)個(gè)體差異大。主要檢測方法：（1）HPLC法

特點(diǎn)：可同時(shí)測定多種組分，精密度、準(zhǔn)確度高

（2）紫外分光光度法（3）均相酶免疫分析法及熒光偏振免疫分析法臨床監(jiān)測中注意事項(xiàng)：藥物的互相作用

同服藥物苯巴比妥、卡馬西平等可致肝藥酶活性增強(qiáng)，苯妥英代謝加快，血藥濃度降低。血漿蛋白結(jié)合率的改變

同時(shí)服用保泰松等藥物，可使其蛋白結(jié)合率下降，游離藥物濃度升高。肝功能影響苯妥英的最大代謝速率Vm

二、地高辛藥理作用：增加心肌收縮力和速度增加心臟電生理作用

臨床應(yīng)用：

要用于治療各種伴有心衰的心臟病，對有水腫的充血性心衰、室上性心動(dòng)過速、早搏及心房纖維性顫動(dòng)等更為有效。

藥動(dòng)學(xué)地高辛安全范圍窄,治療濃度參考值為0.8～2.0μg/L(1.0～2.6nmol/L)。當(dāng)血清濃度超過2.0μg/L，會(huì)出現(xiàn)毒性反應(yīng)。地高辛表觀分布容積為6～10L/kg，消除半衰期成人為36h，血漿蛋白結(jié)合率低，為20%～25%。主要檢測方法主要為放射免疫法、熒光偏振免疫法地高辛血藥濃度水平低，常規(guī)的光譜法及色譜法的靈敏度不能滿足其要求。

臨床監(jiān)測中注意事項(xiàng)藥物的相互作用同時(shí)使用奎尼丁、胺碘酮等藥物，可致地高辛血藥濃度升高。腎功能受損的患者，地高辛清除率下降，血藥濃度升高。片劑的生物利用度差異大。三、茶堿

藥理作用：

直接興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)。增加腎小球?yàn)V過率和腎血流，降低鈉、氯離子的再吸收而利尿。松弛支氣管、胃腸道、膽管及血管的平滑肌。抑制磷酸二脂酶，升高cAMP而擴(kuò)張支氣管。臨床應(yīng)用：

治療支氣管哮喘治療早產(chǎn)兒陣發(fā)性呼吸暫停，療效顯著治療心力衰竭導(dǎo)致的急性肺水腫

藥動(dòng)學(xué):茶堿的水溶性差，不穩(wěn)定；氨茶堿系茶堿與乙烯二胺的結(jié)合物，其水溶性好，口服后迅速經(jīng)胃腸道吸收。

表觀分布容積Vd為0.45L/kg，血漿蛋白結(jié)合率為37%～79%。治療指數(shù)窄，血清參考有效濃度范圍為20～30mg/L，血藥濃度與其療效、毒性反應(yīng)密切相關(guān)。檢測技術(shù)

茶堿檢測方法很多，可用HPLC、CE及紫外分光法、熒光光度法、免疫法等。在TDM中采用最多的是HPLC、EMIT、FPIA及紫外分光光度法.臨床監(jiān)測中注意事項(xiàng)吸煙、低碳水化合物、高蛋白飲食可增加茶堿的清除率，而肝硬化、高碳水化合物、低蛋白飲食等會(huì)降低其清除率，導(dǎo)致血藥濃度升高。同時(shí)服用肝藥酶誘導(dǎo)劑可增加茶堿的清除，如苯巴比妥可使茶堿的清除率增加34%。在治療濃度范圍內(nèi)，出現(xiàn)毒性反應(yīng)的概率小于5%，當(dāng)血藥濃度高于35mg/L時(shí)，極可能出現(xiàn)中毒反應(yīng)。四、奎尼丁

藥理作用：可抑制心肌興奮性、自律性及傳導(dǎo)性，直接穩(wěn)定膜的作用。臨床應(yīng)用：

用于長期預(yù)防室性和房性期前收縮。治療房性早搏、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速和室性心動(dòng)過速。房顫轉(zhuǎn)為正常竇性節(jié)律后的維持治療。藥動(dòng)學(xué)

生物利用度有明顯的個(gè)體差異，范圍在45%

98%,蛋白結(jié)合率為70%

80%，表觀分布容積為0.47L/kg。三種代謝產(chǎn)物仍具有較強(qiáng)的藥理活性。有效血濃度為3～6mg/L，治療指數(shù)低,大于8mg/L時(shí)會(huì)出現(xiàn)中毒。檢測技術(shù)主要為HPLC法及熒光分光光度法，奎尼丁為自然發(fā)熒光物質(zhì)，熒光檢測奎尼丁簡便、干擾少,靈敏度較高。

臨床監(jiān)測中注意事項(xiàng)消化道不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、痛性痙攣及腹瀉，可能為直接刺激作用所致金雞鈉中毒綜合癥產(chǎn)生耳鳴、心悸、驚厥、頭疼及面紅；視