碳青霉烯類(lèi)耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染的研究進(jìn)展

碳青霉烯類(lèi)耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染的研究進(jìn)展

1碳青霉烯類(lèi)藥物中國(guó)和世界各國(guó)都面臨著各種各樣的細(xì)菌藥物挑戰(zhàn)。不同地區(qū)和國(guó)家的藥物特性有所不同。亞洲屬于耐藥高負(fù)擔(dān)的地區(qū),積極應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥是各國(guó)的重要任務(wù),為此2011年世界衛(wèi)生組織(WHO)提出了“遏制細(xì)菌耐藥,今天不采取行動(dòng),明天就無(wú)藥可用”的口號(hào),細(xì)菌耐藥已成為一個(gè)極其重要的公共衛(wèi)生安全問(wèn)題。碳青霉烯類(lèi)藥物是治療革蘭陰性桿菌感染,特別是腸桿菌科細(xì)菌的最強(qiáng)效β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物。一旦碳青霉烯類(lèi)藥物耐藥,臨床治療此類(lèi)菌株感染將面臨極大困難。目前,碳青霉烯類(lèi)藥物耐藥的腸桿菌科菌(carbapenem-resistantEnterobacteriaceae,CRE)已在很多國(guó)家出現(xiàn)和報(bào)道。我國(guó)局部地區(qū)也已報(bào)道CRE的暴發(fā)流行。碳青霉烯類(lèi)藥物耐藥可以由3種機(jī)制引起。第1種為產(chǎn)碳青霉烯酶,目前國(guó)際流行的主要有KPC、IMP、VIM、NDM酶,我國(guó)流行的主要為KPC和IMP酶。第2種耐藥機(jī)制是高產(chǎn)AmpC頭孢菌素酶或超廣譜β-內(nèi)酰胺酶合并孔道蛋白(Porin)缺失或表達(dá)降低導(dǎo)致的外膜通透性降低。第3種機(jī)制為碳青霉烯藥物作用位點(diǎn)PBP蛋白改變。到目前為止,第1和第2種機(jī)制被認(rèn)為是主要的耐藥機(jī)制。2cre的病因特征2.1kpc-2型酶在crkp中的檢出情況SENTRY2008-2010年的拉丁美洲監(jiān)測(cè)顯示美羅培南不敏感的克雷伯菌發(fā)生率在巴西、阿根廷、智利和墨西哥分別為11.1%、8.2%、5%和0.8%。KPC-2型酶在CRKp中的檢出率為65.9%。美國(guó)的紐約州是CRE的高發(fā)區(qū),1項(xiàng)紐約14家醫(yī)院的耐藥監(jiān)測(cè)顯示紐約市2006年的肺炎克雷伯菌中KPC耐藥基因的攜帶率為38%,而2009年為29%,遠(yuǎn)高于歐洲和亞洲平均水平。歐洲EARSS監(jiān)測(cè)網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示,2007年歐洲各國(guó)CRE的發(fā)生率差異較大,在肺炎克雷伯菌中,希臘和以色列的CRE發(fā)生率最高,分別為45.9%和21.9%,而歐洲其他各國(guó)的CRKp發(fā)生率均在3%以下。2.2mohnrin分級(jí)我國(guó)CRE發(fā)生率總體水平不高且大多數(shù)CRE集中在三級(jí)醫(yī)院,二級(jí)醫(yī)院較少。衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(Mohnarin)目前已覆蓋全國(guó)數(shù)百家不同等級(jí)的醫(yī)院。Mohnarin顯示我國(guó)三級(jí)醫(yī)院大腸埃希菌中CRE的發(fā)生率近4年間未明顯升高,為1%~2.4%,而肺炎克雷伯菌中CRE的發(fā)生率連年上升,從2009年的3.2%升至2012年的6.0%以上,見(jiàn)圖1。2.3cre、cre的發(fā)生率根據(jù)Mohnarin2012年監(jiān)測(cè)初步分析數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)三級(jí)醫(yī)院大腸埃希菌中CRE的發(fā)生率為0.3%(華南地區(qū))~7.2%(東北地區(qū)),肺炎克雷伯菌中CRE的發(fā)生率為1.0%(華南地區(qū))~13.3%(東北地區(qū)),陰溝腸桿菌中CRE的發(fā)生率為2.4%(西南地區(qū))~20.1%(東北地區(qū))。有較大的地域差異。2.4主要產(chǎn)酶及菌株分布KPC是近幾年發(fā)現(xiàn)的一種新型碳青霉烯酶,blaKPC一般位于可轉(zhuǎn)移的質(zhì)粒上,KPC酶的水解底物包括所有類(lèi)型的β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物。YigitH等于2001年首先報(bào)道在美國(guó)北卡羅來(lái)納的1株分離自1996年ICARE監(jiān)測(cè)中的肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)KPC-1。目前該酶已在世界各地報(bào)道。在中國(guó),魏澤慶等最早報(bào)道了浙江產(chǎn)KPC-2的肺炎克雷伯菌,隨后在浙江等地有大腸埃希菌、黏質(zhì)沙雷菌產(chǎn)KPC-2的報(bào)道。目前KPC-2型酶在我國(guó)的浙江、上海、江蘇、湖南、北京、山東等多省市均有報(bào)道,其中長(zhǎng)江三角洲地區(qū)報(bào)道最多。2012年杭州報(bào)道了產(chǎn)KPC-2的奇異變形桿菌。2002-2009年上海的77株菌中84.4%產(chǎn)碳青霉烯酶。IMP型碳青霉烯酶屬于金屬酶,其能水解的底物包括青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)和碳青霉烯類(lèi)藥物,但不能水解氨曲南。質(zhì)粒介導(dǎo)的IMP-1酶于1991年在日本的銅綠假單胞菌中首次發(fā)現(xiàn),隨后IMP型酶在世界多個(gè)國(guó)家多種菌種中被廣泛檢出。在中國(guó)大陸,最早由HawkeyPM等于2001年報(bào)道在廣州的1株楊氏枸櫞酸桿菌中發(fā)現(xiàn)IMP-4,隨后在2006年上海報(bào)道了8株來(lái)源于同一克隆的產(chǎn)IMP-8like酶的弗勞地枸櫞酸桿菌,2008年MendesRE等報(bào)道了1株武漢的產(chǎn)IMP-4的肺炎克雷伯菌。目前IMP型金屬酶也在四川、福建、廣東、山東、上海等地有報(bào)道,涉及的病原菌主要有陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌和肺炎克雷伯菌等。產(chǎn)NDM-1的CRE在我國(guó)報(bào)道較少,多屬于散發(fā),暫無(wú)暴發(fā)流行。2013年江西南昌報(bào)道2例碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌攜帶NDM-1基因,并且分屬于兩種不同的型別。重慶2012年首次報(bào)道了國(guó)內(nèi)第1株同時(shí)產(chǎn)IMP-26和NDM-1的陰溝腸桿菌。香港也多次報(bào)道了產(chǎn)NDM-1的CRE。2.5碳青霉烯耐藥菌株親水性檢測(cè)CRE的傳播方式主要有克隆傳播和質(zhì)粒傳播。CRE在世界范圍內(nèi)屢有暴發(fā)流行的報(bào)道,主要以肺炎克雷伯菌最為普遍。美國(guó)紐約多次報(bào)道了產(chǎn)KPC-2和KPC-3酶肺炎克雷伯菌的暴發(fā)流行。在中國(guó)的浙江等地有產(chǎn)KPC-2酶大腸埃希菌、黏質(zhì)沙雷菌克隆傳播的報(bào)道。2011年上海[27報(bào)道23株碳青霉烯耐藥的弗勞地枸櫞酸桿菌,其中15株屬于相同克隆。2011年浙江報(bào)道某醫(yī)院病房的產(chǎn)KPC-2肺炎克雷伯菌暴發(fā)流行。2011年,杭州對(duì)來(lái)自5個(gè)省9個(gè)城市13家醫(yī)院的95株產(chǎn)KPC-2碳青霉烯耐藥株肺炎克雷伯菌進(jìn)行了菌株親緣性分析,發(fā)現(xiàn)產(chǎn)KPC-2的CRE肺炎克雷伯菌有很大的菌株親緣性。對(duì)于克隆傳播的菌株,快速識(shí)別攜帶或感染CRE的病人并進(jìn)行相應(yīng)的隔離措施是主要的防控措施。由于碳青霉烯酶基因多位于可接合的質(zhì)粒上,因此對(duì)碳青霉烯的耐藥性也可通過(guò)質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移在不同菌株和不同菌種間傳遞。對(duì)于耐藥質(zhì)粒傳播的防控,合理使用抗菌藥物,防止耐藥菌株在抗菌藥物壓力下的篩選是主要措施。3crkp感染并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素分析與其他多重耐藥菌感染相似,以下患者屬于CRE感染的易感人群:疾病危重、入住重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)、長(zhǎng)期使用抗菌藥物、插管、機(jī)械通氣等。CRE感染患者臨床表現(xiàn)與敏感菌感染沒(méi)有差別。主要感染類(lèi)型包括泌尿道感染、傷口感染、醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、血流感染、導(dǎo)管相關(guān)感染等。1項(xiàng)肝移植病人術(shù)后感染的研究發(fā)現(xiàn)175個(gè)肝移植病人有14個(gè)術(shù)后罹患CRKp感染,其中10人死亡,且有7人在感染CRKp后30天內(nèi)死亡。另1項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示CRKp感染的病死率為50%,高于碳青霉烯敏感的肺炎克雷伯菌(CSKp)的病死率(25.7%)。中心靜脈插管的長(zhǎng)期使用是感染CRKp的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。1項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究納入了214例CSKp菌血癥和103例CRKp菌血癥,顯示前期大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素使用以及抗菌藥物暴露≥14天是獲得CRKp菌血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在病死率比較上,CRKp組明顯高于CSKp組。而多因素分析顯示與CRKp菌血癥死亡相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病,而不是碳青霉烯類(lèi)耐藥。4體外耐藥性和抗菌活性CRE幾乎對(duì)所有β-內(nèi)酰胺抗菌藥物耐藥,同時(shí)攜帶有其他耐藥機(jī)制,對(duì)氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)等也耐藥,對(duì)多黏菌素和替加環(huán)素具有較高體外敏感性。4.1其他非-內(nèi)酰胺抗菌藥物(1)依據(jù)臨床微生物檢測(cè)結(jié)果,合理選擇抗菌藥物;(2)臨床微生物室應(yīng)擴(kuò)大抗菌藥物敏感性測(cè)定范圍,包括范圍更廣的非β-內(nèi)酰胺抗菌藥物(如氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、替加環(huán)素、米諾環(huán)素、磷霉素、多黏菌素、呋喃妥因等),為臨床用藥提供參考;(3)去除感染危險(xiǎn)因素,盡量減少對(duì)患者的侵襲性操作,及時(shí)撥出導(dǎo)管、膿腫引流等;(4)積極治療原發(fā)疾病;(5)根據(jù)臨床特征進(jìn)行中醫(yī)辨證治療。4.2藥物聯(lián)合應(yīng)用輕、中度感染:敏感藥物單用即可,如氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、磷霉素等,也可聯(lián)合用藥,如氨基糖苷類(lèi)聯(lián)合環(huán)丙沙星或加酶抑制劑復(fù)合制劑(頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦)、環(huán)丙沙星聯(lián)合磷霉素或加酶抑制劑復(fù)合制劑等。無(wú)效患者可以選用替加環(huán)素、多黏菌素。重度感染:根據(jù)藥物敏感性測(cè)定結(jié)果,選擇敏感或中介的抗菌藥物聯(lián)合用藥,如替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素或磷霉素或氨基糖苷類(lèi)、加酶抑制劑復(fù)合制劑聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)或多黏菌素或氟喹諾酮類(lèi)。應(yīng)嚴(yán)密觀察患者治療反應(yīng),及時(shí)根據(jù)藥物敏感性測(cè)定結(jié)果以及臨床治療反應(yīng)調(diào)整治療方案。5cre感染控制5.1指導(dǎo)治療與感染控制發(fā)現(xiàn)CRE后及時(shí)加以確認(rèn),并反饋相關(guān)科室,指導(dǎo)治療與感染控制,同時(shí)按規(guī)定報(bào)告;各醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)定期回顧耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果,如有CRE被遺漏,及時(shí)采取補(bǔ)救措施。5.2加強(qiáng)對(duì)抗藥的合理使用嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物合理使用的管理規(guī)定,將碳青霉烯類(lèi)按照特殊使用類(lèi)抗菌藥物進(jìn)行管理。5.3加強(qiáng)醫(yī)院感染的預(yù)防和控制5.3.1加強(qiáng)員工感染的控制，接受各種抗凝劑如cre等感染的預(yù)防和控制5.3.2嚴(yán)格執(zhí)行各種消毒手術(shù)5.3.3嚴(yán)格執(zhí)行《醫(yī)療操作標(biāo)準(zhǔn)化》wst313-2009：醫(yī)療設(shè)施應(yīng)提供足夠的手衛(wèi)生設(shè)施醫(yī)務(wù)人員在接觸病人前后、進(jìn)行侵入性操作前、接觸病人使用的物品或處理其分泌物、排泄物后,必須洗手或用含醇類(lèi)速干手消毒劑擦手。5.3.4醫(yī)療器械等常用消毒對(duì)醫(yī)務(wù)人員和病人頻繁接觸的物體表面,如生命監(jiān)護(hù)儀、微量輸液泵、呼吸機(jī)等醫(yī)療器械的面板或旋鈕表面、計(jì)算機(jī)鍵盤(pán)和鼠標(biāo)、電話(huà)機(jī)、病人床欄桿和床頭桌等,采用適宜的消毒劑,每天必須仔細(xì)擦拭、消毒,疑似或確認(rèn)有CRE感染或帶菌者,所處病室需增加消毒次數(shù)。5.3.5隔離衣、戴監(jiān)在標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防的基礎(chǔ)上,采用接觸隔離的方法,將病人安置單獨(dú)房間,接觸患者時(shí)需要穿隔離衣、戴手套,相關(guān)醫(yī)療器械或物品如聽(tīng)診器、血壓計(jì)等專(zhuān)用,不能專(zhuān)用的物品,需用后嚴(yán)格消毒。隔離期間需要定期檢測(cè)耐藥菌情況。5.4耐藥菌防控細(xì)菌耐藥與傳染病不同,傳染病是由各種致病菌導(dǎo)致的嚴(yán)重特殊感染,具有流行規(guī)律和流行特征,如特殊病原菌、易感人群、特定傳播途徑等,引起傳染病的細(xì)菌都屬于致病菌,如結(jié)核菌、傷寒沙門(mén)菌、志賀菌、百日咳桿菌等;細(xì)菌耐藥是細(xì)菌產(chǎn)生對(duì)抗菌藥物的抵抗能力,細(xì)菌獲得耐藥性一般不改變自身的致病能力,現(xiàn)階段耐藥菌感染主要在醫(yī)院內(nèi)流行,對(duì)住院患者構(gòu)成嚴(yán)重威脅;防控耐藥菌主要目的在于減少住院患者感染病死率、預(yù)防耐藥菌向社區(qū)擴(kuò)散。耐藥菌的防控有其自身特點(diǎn),不應(yīng)該像啟動(dòng)傳染病應(yīng)急反應(yīng)一樣,針對(duì)單一病原體進(jìn)行處理。傳染病的發(fā)病是單一病原,具有明確傳播途徑,采取隔離、消毒、疫苗接種等防控效果非常明顯。耐藥菌控制不能采用這種方式,細(xì)菌耐藥的發(fā)生是多因素造成的,與臨床不合理使用抗生素等有關(guān)。各種耐藥菌可在醫(yī)院內(nèi)共存,而CRE只是其中的一種。如果只針對(duì)某一種耐藥菌采取措施則達(dá)不到控制目的,必須作為一個(gè)整體來(lái)管理。把CRE這種耐藥菌當(dāng)成傳染病來(lái)防控,與科學(xué)的耐藥管理與防控方法是格格不入的。耐藥的處理要從整體、全局出發(fā),例如醫(yī)生的手部衛(wèi)生、抗菌藥物的合理使用等方面著手,使耐藥得到整體控制。遇到特殊情況,對(duì)患者采取隔離等感染控制措施是必要的。按照WHO推薦,細(xì)菌耐藥控制主要有以下幾個(gè)方面:政府重視,適當(dāng)管理與立法;開(kāi)展監(jiān)測(cè)與實(shí)驗(yàn)室能力建設(shè);專(zhuān)業(yè)人員與民眾的教育;科學(xué)研究新型感染治療技術(shù)與藥物;藥品良好供應(yīng)體系與基本藥物;臨床合理使用抗菌藥物。其中臨床合理使用抗菌藥物最為重要。6耐藥制度的完善整體來(lái)講,我國(guó)政府按照國(guó)際推崇原則,已經(jīng)開(kāi)展了系統(tǒng)的耐藥控制策略,并不斷深入,包括對(duì)CRE的控制,現(xiàn)在所采取的應(yīng)對(duì)耐藥的措施是正確、科學(xué)、合理的。衛(wèi)生部在細(xì)菌耐藥控制方面采取了一系列積極措施,包括建立Mohnarin、衛(wèi)生部抗菌藥物應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)和抗菌藥物專(zhuān)項(xiàng)治理活動(dòng),提倡合理用藥,頒布《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》,最終目的就是降低耐藥,這是全面減少細(xì)菌耐藥的正確方式,也是WHO所推薦的。6.1mohnrin和抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)2004年,頒布實(shí)施了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》;2005年,建立了Mohnarin和抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng);2009年衛(wèi)生部制定了《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制技術(shù)指南(試行)》;2010年衛(wèi)生部組織專(zhuān)家制定了《產(chǎn)NDM-1泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染診療指南(試行版)》,已有了防控預(yù)案。6.2近年來(lái)，作為衛(wèi)生部的統(tǒng)一承諾，全國(guó)人民醫(yī)療機(jī)構(gòu)全面開(kāi)展了正確使用抗菌藥物的培訓(xùn)，如星光浴和發(fā)芽計(jì)劃2012年,衛(wèi)生部頒布制定了《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》,是抗菌藥物合理使用、耐藥控制的里程碑式事件。6.32自2011年以來(lái)，開(kāi)展的特殊藥物組織控制工作取得了積極成果6.4mohsor還采取了適當(dāng)?shù)拇胧?需要進(jìn)一步行動(dòng)的工作7.1耐藥危機(jī)評(píng)估包括對(duì)人員、經(jīng)濟(jì)、健康的影響等?？梢栽谛l(wèi)生部合理用藥專(zhuān)家委員會(huì)指導(dǎo)下,由Mohnarin成員單位參與進(jìn)行評(píng)估,提出我國(guó)耐藥危機(jī)的科學(xué)評(píng)估報(bào)告,供政府決策。7.2在醫(yī)院感染的控制中，有必要加強(qiáng)對(duì)醫(yī)院的管理，包括抗生素的使用和醫(yī)院感染的控制7.3國(guó)家建議投資專(zhuān)項(xiàng)資金，開(kāi)展“特應(yīng)性”科技事業(yè)，引導(dǎo)醫(yī)療機(jī)構(gòu)快速診斷、正確治療和合理控制同時(shí),將這類(lèi)細(xì)菌的基礎(chǔ)及臨床研究與新藥開(kāi)發(fā)緊密結(jié)合起來(lái)。7.4國(guó)家建議加強(qiáng)食品監(jiān)督管理，推動(dòng)被動(dòng)監(jiān)測(cè)向更積極、更快速的監(jiān)測(cè)發(fā)展7.5加強(qiáng)可持續(xù)發(fā)展的醫(yī)療質(zhì)量管理8系統(tǒng)意見(jiàn)8.1細(xì)菌耐藥性是世界公共衛(wèi)生問(wèn)題和挑戰(zhàn)。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和國(guó)際交流的增多，中國(guó)必須積極應(yīng)對(duì)，在國(guó)際舞臺(tái)上發(fā)揮重要作用8.2cre發(fā)生率大多數(shù)CRE集中在三級(jí)醫(yī)院,二級(jí)醫(yī)院較少。CRE發(fā)生率有地域差異。國(guó)家應(yīng)該設(shè)專(zhuān)項(xiàng)耐藥菌監(jiān)測(cè)資金、關(guān)注CRE等中國(guó)重要耐藥菌臨床流行趨勢(shì)。8.3中國(guó)的抗癲癇藥物機(jī)制主要是由含有碳青霉烯酶kpc和imp酶的酶引起的CRE的傳播方式主要有克隆傳播和質(zhì)粒傳播。應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)、防止大規(guī)模傳播。8.4感染cre的死