備課素材：青蒿素作用機(jī)理 高二上學(xué)期生物人教版選擇性必修1

青蒿素作用機(jī)理先看一道試題：青蒿素是治療瘧疾的重要藥物。研究人員已經(jīng)弄清了青蒿素細(xì)胞中青蒿素的合成途徑（如圖中實(shí)線方框內(nèi)所示），并且發(fā)現(xiàn)酵母細(xì)胞也能產(chǎn)生合成青蒿素的中間產(chǎn)物FPP（如圖中虛線方框內(nèi)所示）。結(jié)合所學(xué)知識(shí)回答下列問題：（1）瘧疾俗稱“打擺子”，是由瘧原蟲引起的疾病，當(dāng)瘧原蟲寄生在人體中時(shí)，會(huì)引起人的免疫反應(yīng)，使

細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子。同時(shí)B細(xì)胞在受到刺激后，在淋巴因子的作用下增殖分化成

細(xì)胞，產(chǎn)生抗體。（2）根據(jù)圖示代謝過程，科學(xué)家在培育能產(chǎn)生青蒿素的酵母細(xì)胞過程中，要向酵母細(xì)胞中導(dǎo)入的基因是

，具體操作中可利用

技術(shù)檢測轉(zhuǎn)基因生物的DNA上是否插入了目的基因。（3）實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，酵母細(xì)胞導(dǎo)入相關(guān)基因后，該基因能正常表達(dá)，但酵母菌合成的青蒿素仍很少，根據(jù)圖解分析原因可能是

。答案：（1）T漿

（2）ADS酶基因DNA分子雜交

（3）酵母細(xì)胞中部分FPP用于合成固醇解析：（1）淋巴因子是由T細(xì)胞分泌的，可以促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化形成漿細(xì)胞。（2）由圖可知，酵母細(xì)胞能合成FPP合成酶，但不能合成ADS酶，即酵母細(xì)胞缺乏ADS酶基因，因此要培育能產(chǎn)生青蒿素的酵母細(xì)胞，需要向酵母細(xì)胞中導(dǎo)入ADS酶基因；檢測目的基因是否導(dǎo)入受體細(xì)胞可采用DNA分子雜交技術(shù)。（3）由圖可知，酵母細(xì)胞中部分FPP用于合成了固醇，因此將相關(guān)基因?qū)虢湍妇?，即使這些基因能正常表達(dá)，酵母菌合成的青蒿素仍很少。這道試題以青蒿素為素材考查基因工程及免疫。那么，青蒿素的作用及機(jī)理是怎樣的？瘧疾是危害人類最大的疾病之一，人類對(duì)付瘧疾的最有力的藥物均源于兩種植物提取物，一是法國科學(xué)家19世紀(jì)初從植物金雞納樹皮上提取出的奎寧，二是我國科學(xué)家屠呦呦等20世紀(jì)70年代從青蒿中提取的青蒿素。1967年，中國政府啟動(dòng)全國范圍的523工程抗擊瘧疾，當(dāng)時(shí)其實(shí)是一個(gè)援外任務(wù)，與20世紀(jì)60年代越南戰(zhàn)爭有關(guān)，啟動(dòng)該工程的原因越南叢林茂密，瘴氣彌漫，加上行軍艱苦，戰(zhàn)斗激烈，戰(zhàn)士們紛紛感染瘧疾，其中惡性瘧疾死亡率極高，極大地影響戰(zhàn)斗力。但是當(dāng)時(shí)抗瘧特效藥氯喹已經(jīng)產(chǎn)生抗藥性，醫(yī)護(hù)人員對(duì)戰(zhàn)斗人員大量減員一籌莫展，越共軍隊(duì)也因患瘧疾大量減員，越共中央胡志明主席請求中國政府代為研究尋找能替代氯喹治療瘧疾的新藥。同時(shí)，我國的南方也存在嚴(yán)重的瘧疾問題。1969年，屠呦呦與其他幾位中醫(yī)研究院的研究人員一道被召集加入“523任務(wù)”，并任命屠呦呦領(lǐng)導(dǎo)瘧疾研究團(tuán)隊(duì)，由植物化學(xué)和藥理學(xué)方面的研究人員組成。這個(gè)年輕的團(tuán)隊(duì)開始從中草藥中提純可能具有抗瘧效應(yīng)的成分。523任務(wù)實(shí)施伊始，尋找無抗藥性防治惡性瘧藥物的研究便從兩個(gè)方面著手，一方面是合成新化合物和廣泛篩選化學(xué)物質(zhì)，尋找化學(xué)抗瘧藥；另一方面是集中較多的人力，從發(fā)掘祖國醫(yī)藥學(xué)寶庫入手，爭取從中醫(yī)藥領(lǐng)域有新的發(fā)現(xiàn)和突破。可以分為以下三個(gè)階段：（1）青蒿素的研究1970年，大量查閱和收集古今醫(yī)藥書刊資料，從中挑選了出現(xiàn)頻率較高的抗瘧中草藥或方劑，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室水煎、醇提，篩選了近百個(gè)藥，其中青蒿提取物有一定的抗瘧作用，但不穩(wěn)定。1971年下半年，北京中藥所屠呦呦從東晉葛洪《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》得到啟發(fā)，用乙醚提取，發(fā)現(xiàn)乙醚提取物可使鼠瘧原蟲近期的抑制率明顯提高，近100%，這一方法是當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)青蒿粗提物有效性的關(guān)鍵。然后，上海有機(jī)化學(xué)研究所確定了青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。（2）青蒿素衍生物的研究為了尋找比青蒿素療效更高、原蟲復(fù)燃率更低和制劑更穩(wěn)定、使用更方便的新一代抗瘧藥，中國科學(xué)院上海藥物研究所的科研人員對(duì)青蒿素衍生物進(jìn)行了研究。（3）青蒿素復(fù)方的研究1990年，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所率先成功開發(fā)了蒿甲醚—本芴醇復(fù)方。1991年，研制出第一個(gè)以雙氫青蒿素與磷酸哌喹配伍的新抗瘧藥復(fù)方——瘧疾片CV8。需要說明的是，真正具有治療瘧疾的青蒿素是從黃花蒿或大頭黃花蒿（其中黃花蒿中黃蒿素的含量比大頭黃花蒿要高）中提取出來的，叫黃花蒿素或黃蒿素（后來定名為“青蒿素”）。瘧疾是經(jīng)按蚊叮咬或輸入帶瘧原蟲者的血液而感染瘧原蟲所引起的蟲媒傳染病，有間日瘧、間三日等。瘧原蟲是單細(xì)胞的原生動(dòng)物。瘧疾的癥狀常表現(xiàn)為畏寒、寒戰(zhàn)、全身打哆嗦，大約持續(xù)20-60分鐘的時(shí)間，可以出現(xiàn)高熱，常?？梢赃_(dá)到40℃。盡管經(jīng)歷了數(shù)十年的廣泛應(yīng)用，我們對(duì)青蒿素作用機(jī)制的了解仍然相當(dāng)不全面。瘧原蟲的特征是在其生命周期的紅細(xì)胞階段廣泛攝取和消化血紅蛋白，從而釋放了大量游離的具有還原活性的血紅素和亞鐵離子（Fe2+），這被認(rèn)為是青蒿素特異性殺傷寄生蟲的基礎(chǔ)。研究表明，游離的氧化還原活性血紅素可能在青蒿素激活中起主導(dǎo)作用。過量的血紅素在受感染的紅細(xì)胞中轉(zhuǎn)化為高鐵血紅素，其能夠通過氧化損傷和直接裂解細(xì)胞膜的方式，使其膜系結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，阻斷瘧原蟲對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的攝取，使瘧原蟲損失大量胞漿和營養(yǎng)物而失去活性，從而發(fā)揮抗寄生蟲毒性。1993年，人們首次研究報(bào)道了青蒿素在癌癥治療中的作用，此后青蒿素的抗癌作用得到了廣泛的研究和推廣。目前，大量研究結(jié)果表明青蒿素及其衍生物對(duì)體外和體內(nèi)多種類型癌癥表現(xiàn)出了選擇性的細(xì)胞毒