結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移多學(xué)科綜合治療專家共識(完整版)

結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移多學(xué)科綜合治療專家共識（完整版）1結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移概論和流行病學(xué)結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年上升，2015年我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率均位于所有惡性腫瘤的第5位[1]。結(jié)直腸癌發(fā)病率升高的趨勢在大城市尤為明顯，已經(jīng)上升為上海地區(qū)的第二高發(fā)腫瘤。近年來,隨舂胸部CT的廣泛應(yīng)用被診斷為肺轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者比例也越來趣高。法國1976—2005年的數(shù)據(jù)顯示，肺轉(zhuǎn)移占所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastaticcolorectalcancer,mCRC）的6.3%[2]；意大利1994—2010年的數(shù)據(jù)顯示，初發(fā)肺轉(zhuǎn)移的mCRC診斷比例已上升至29.2%[3]。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院1996—2017年的回顧性資料顯示,肺轉(zhuǎn)移病例占所有mCRC患者的32￡%,而初發(fā)肺轉(zhuǎn)移患者達(dá)24.5%[4]。目前，肺臟已成為僅次于肝臟的第二常見轉(zhuǎn)移部位。由于直腸癌患者更易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移[乙5],且我國直腸癌患者比例（近50%）明顯高于歐美國家（約30%）[6-9],故結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的診斷和治療對于我國而言是一項(xiàng)更為重要的臨床問題。與其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不同，肺轉(zhuǎn)移病變生長相對較慢、總體預(yù)后較好[10],因而不能完全參考其他部位（肝臟、腹膜等）轉(zhuǎn)移的治療模式；但目前無論國際或國內(nèi)，均無針對結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的指南或?qū)＜夜沧R。因此,中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會多學(xué)科綜合治療專業(yè)委員會和中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會組織國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?，結(jié)合國內(nèi)外研究報(bào)道以及專家的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和認(rèn)識,充分進(jìn)行討論,達(dá)成《結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移多學(xué)科綜合治療專家共識（2018版）》（以下簡稱"本共識”），以便推薦結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的最佳多學(xué)科治療（multidisciplinarytherapy,MDT\按照肺轉(zhuǎn)移和原發(fā)灶的出現(xiàn)時(shí)間，肺轉(zhuǎn)移可分為"同時(shí)性肺轉(zhuǎn)移"和"異時(shí)性肺轉(zhuǎn)移"?；趯Ω无D(zhuǎn)移預(yù)后的研究，通常將這一時(shí)間段界定為3~6個(gè)月，但這種界定在肺轉(zhuǎn)移中頗具爭議[2,5加,12]。法國一項(xiàng)30年的調(diào)查發(fā)現(xiàn),對于所有肺轉(zhuǎn)移患者而言，同時(shí)性肺轉(zhuǎn)移5年生存率略高于異時(shí)性 肺轉(zhuǎn)移（以原發(fā)灶切除術(shù)后3個(gè)月為分界），分別為6.9%和4.6%[2];對于可切除性肺轉(zhuǎn)移而言，異時(shí)性肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后似乎優(yōu)于同時(shí)性肺轉(zhuǎn)移 [13-15]。本共識從臨床可操作性的角度考慮，參考最新肝轉(zhuǎn)移的治療模式[16],將同時(shí)性肺轉(zhuǎn)移定義為"在初始結(jié)直腸癌分期檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)的肺轉(zhuǎn)移"；將異時(shí)性M轉(zhuǎn)移定義為"基線檢查后發(fā)現(xiàn)的肺轉(zhuǎn)移IV"。按照肺轉(zhuǎn)移和其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的先后順序，肺轉(zhuǎn)移分為"初發(fā)肺轉(zhuǎn)移”和"非初發(fā)肺轉(zhuǎn)移”。初發(fā)肺轉(zhuǎn)移定義為肺臟作為首個(gè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移臟器，無論是否伴有其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,包括所有的同時(shí)性肺轉(zhuǎn)移和初發(fā)異時(shí)性肺轉(zhuǎn)移（原發(fā)灶切除術(shù)后出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移和術(shù)前新輔助治療期間出現(xiàn)的肺轉(zhuǎn)移），占所有肺轉(zhuǎn)移的74.4%[4]，是本共識的主要討論范疇。非初發(fā)肺轉(zhuǎn)移則是在其他轉(zhuǎn)移性疾病治療過程中出現(xiàn)的肺轉(zhuǎn)移,屬于異時(shí)性肺轉(zhuǎn)移。按照是否伴隨肺外轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移分為"單純性肺轉(zhuǎn)移"和"非單純性肺轉(zhuǎn)移"；前者不伴肺外轉(zhuǎn)移（無論是否存在原發(fā)灶）,后者伴有肺外轉(zhuǎn)移（無論是否存在原發(fā)灶）（不同肺轉(zhuǎn)移定義參見附錄X初發(fā)肺轉(zhuǎn)移患者中，單純性肺轉(zhuǎn)移占37.7%~44.5%,其中僅有21.1%~32.5%的患者可以接受肺轉(zhuǎn)移灶的根治性治療［3,4］;其余的單純性肺轉(zhuǎn)移患者無根治性治療機(jī)會，對于該部分人群，有關(guān)全身治療如何選擇、肺轉(zhuǎn)移灶是否可行其他局部治療、結(jié)直腸癌原發(fā)灶如何處理等問題均存在較大爭議。非單純性肺轉(zhuǎn)移患者中，38.6%-55.5%合并肝轉(zhuǎn)移［3,4］,其中絕大多數(shù)患者無法行所有轉(zhuǎn)移灶的根治性治療，僅對原發(fā)灶和（或）肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行局部治療能否帶來生存期獲益？這些常見的臨床問題均未能得到很好的解答。本共識主要針對以上問題進(jìn)行臨床診療決策的推薦；此外,針對非初發(fā)肺轉(zhuǎn)移中的一些特殊問題，如肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的處理，本共識也會涉及。2結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移診斷與鑒別診斷2.1影像學(xué)診斷2.1.1診斷方法除非出現(xiàn)癌性淋巴管炎、大面積胸膜轉(zhuǎn)移等，結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者一般不會出現(xiàn)呼吸道癥狀和體征。因此，推薦高分辨率胸部CT檢查，不建議采用其他影像學(xué)檢查如X線胸片和MRI。推薦采用增強(qiáng)胸部CT掃描診斷縱隔及肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2.1.2診斷指標(biāo)與風(fēng)險(xiǎn)因素（1）直接影像診斷：位于雙肺外帶及下野，大于5mm,邊界清晰，分葉或短毛刺的實(shí)性或磨玻璃樣結(jié)節(jié)［17-20］。（2）支持診斷的風(fēng)險(xiǎn)因素：發(fā)病年齡〉70歲、雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)、異時(shí)性肺內(nèi)結(jié)節(jié)、胸膜增厚或積液、直腸癌（特別是中低位癌\局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌（特別是侵犯腸壁外血管\淋巴結(jié)分期較晚、原發(fā)灶血管淋巴管浸潤、術(shù)前癌胚抗原(carcinoembryonicantigenzCEA)水平升高、原發(fā)灶為KRAS突變、已存在肝臟轉(zhuǎn)移或其他肺外轉(zhuǎn)移灶等［2,5,12,14,19-25］。(3)癌性淋巴管炎：位于邊緣的血管氣管束不規(guī)則或結(jié)節(jié)樣増厚，小葉間隔均勻或結(jié)節(jié)樣增厚，但肺小葉形態(tài)正常，呈多角形改變，區(qū)域淋巴結(jié)腫大；其他征象為肺內(nèi)散在結(jié)節(jié)、胸膜肥厚及胸腔積液。(4)鑒別診斷：結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移需與其他良/惡性結(jié)節(jié)鑒別，如原發(fā)性肺癌、良性非特異性結(jié)節(jié)、感染性病變以及免疫性疾病。2.1.3胸部CT影像無法明確性質(zhì)的肺結(jié)節(jié)(indeterminatepulmonarynodules,IPN)(1)IPN的診斷：推薦由兩名及以上影像科專家進(jìn)行閱片［20］，并與臨床醫(yī)師討論,結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)因素、隨訪情況及病理檢查等綜合判斷結(jié)節(jié)性質(zhì)。(2)肺轉(zhuǎn)移相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素：同上。(3)IPN的隨訪：建議隨訪中掃描設(shè)備和方法保持一致。風(fēng)險(xiǎn)因素較多時(shí)，每3個(gè)月行胸部CT掃描；風(fēng)險(xiǎn)因素較少時(shí)，頻次與原發(fā)腫瘤保持一致；如確認(rèn)為良性結(jié)節(jié)，不再密切隨訪。①經(jīng)隨訪傾向肺轉(zhuǎn)移瘤：腫瘤體積增大及數(shù)量增多;化療期間腫瘤體積縮小或數(shù)量減少，但不排除良性結(jié)節(jié)可能。②經(jīng)隨訪傾向良性結(jié)節(jié)：化療結(jié)束或未行化療”IPN無變化。③經(jīng)隨訪不能定性：推薦PET或PET/CT檢查；但小于1cm或磨玻璃樣結(jié)節(jié)不推薦使用PET檢查。④對于經(jīng)密切的臨床和影像學(xué)隨訪仍無法定性的IPN,如果其定性將影響臨床治療決策，則推薦行病理檢查：可手術(shù)完全切除者，推薦經(jīng)MDT小組討論后手術(shù)切除所有病灶；不可手術(shù)完全切除者，推薦支氣管鏡下活檢(中央型病灶)或CT引導(dǎo)下活檢(周圍型病灶\2.1.4肺外病灶的評估肺臟是結(jié)直腸癌第二位轉(zhuǎn)移靶器官，肝臟是第一位轉(zhuǎn)移靶器官，因而需首先明確是否存在肝臟轉(zhuǎn)移。另外，確診為結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的患者較其他患者更易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移［4,26-28］，當(dāng)出現(xiàn)相關(guān)癥狀時(shí),需進(jìn)行相應(yīng)檢查,排除腦轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移。病理學(xué)診斷及分子生物標(biāo)志物檢測結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移病理:高中分化腺癌腺腔常較為寬大，被覆上皮常較高大，腺腔常包含細(xì)胞碎屑及壞死物,部分可形成篩狀結(jié)構(gòu)。肺原發(fā)浸潤性腺癌以腺泡狀生長方式居多，腺腔相對較小，被覆細(xì)胞常呈"鞋釘樣”，周圍?？梢娰N壁樣生長的原位腺癌結(jié)構(gòu)。對于分化差的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腺癌以及特殊類型腺癌,如黏液腺癌、EI3戒細(xì)胞癌與肺原發(fā)低分化腺癌、黏液腺癌及印戒細(xì)胞癌形態(tài)學(xué)難以區(qū)分,可依據(jù)免疫組化及詳細(xì)臨床病史加以鑒別。臨床常用一組抗體來鑒別結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移和原發(fā)性肺腺癌，其中結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移陽性的抗體包括CK20、CDX-2、SATB2等，原發(fā)性M腺癌陽性的抗體包括CK7、TTF-1.Napsin-A等［29］。若基因檢測顯示出原發(fā)忸市癌的特異性突變，可能對鑒別診斷有所幫助。推薦常規(guī)進(jìn)行KRAS、NRAS、BRAF以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatelliteinstability,MSI)或錯(cuò)配修復(fù)(mismatchrepair,MMR)蛋白檢測。因?yàn)镵RAS突變參與肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生，所以肺轉(zhuǎn)移患者的KRAS突變頻率較高［14］，但需注意的是，在原發(fā)灶-肺轉(zhuǎn)移灶的酉己對隊(duì)歹忡，KRAS基因狀態(tài)的一致率為67.6%~88.2%,低于原發(fā)灶與非肺轉(zhuǎn)移灶的一致率［30,31］因z而根據(jù)原發(fā)灶的KRAS基因狀態(tài)決定靶向藥物使用可能存在偏差。有關(guān)肺轉(zhuǎn)移人群MMR蛋白缺失(dMMR)或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatelliteinstability-high,MSI-H)的比例缺少大規(guī)模數(shù)據(jù)：一項(xiàng)硏究發(fā)現(xiàn)在66例肺轉(zhuǎn)移患者中，無一例為MSI-H［32］;另一項(xiàng)回顧性研究中，共有113例肺轉(zhuǎn)移患者的MMR狀態(tài)已知，其中dMMR比例為14.2%［4］。此外，考慮肺轉(zhuǎn)移患者更易出現(xiàn)HER2的高表達(dá)［33］，且HERACLES［34］和MyPathway［35］研究中對于HER2擴(kuò)増/過表達(dá)的患者使用雙藥抗HER2治療的良好前景，也推薦常規(guī)進(jìn)行HER2免疫組化檢測。對于肺轉(zhuǎn)移患者，由于其分子特征與原發(fā)灶具有一定差異，因而在條件允許的情況下，可考慮進(jìn)行肺轉(zhuǎn)移灶的相關(guān)分子檢測,以更好地幫助腫瘤醫(yī)師制訂治療方案。但對于無法獲得轉(zhuǎn)移灶組織標(biāo)本者”可考慮使用液體活檢技術(shù)進(jìn)行相關(guān)基因及分子標(biāo)志物的檢測［36］。但是，這一策略并未獲得大樣本臨床研究的驗(yàn)證,且其結(jié)果解讀尚存爭議。3結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移多學(xué)科治療總則概述由于肺轉(zhuǎn)移數(shù)量、位置、大小、原發(fā)灶、肺外轉(zhuǎn)移以及基因分型等多種因素均影響預(yù)后與治療決策，因此需要在MDT小組的指導(dǎo)下進(jìn)行綜合治療，包括全身系統(tǒng)藥物治療、根治性局部治療［如R0手術(shù)切除、立體定向放射治療(stereotacticbodyradiationtherapy，SBRT\消融術(shù)等］及局部姑息性治療。MDT小組應(yīng)結(jié)合患者臨床特點(diǎn)和醫(yī)療資源可及性，確定治療目的，從而制訂合理有序的綜合治療策略；在治療過程中,需要關(guān)注腫瘤的生物學(xué)行為、對治療的反應(yīng)及肺外轉(zhuǎn)移病灶情況，及時(shí)調(diào)整治療預(yù)期和方案。因?yàn)槟壳吧腥狈Ω呒墑e的臨床證據(jù)，因而本共識鼓勵(lì)各腫瘤中心在MDT小組的指導(dǎo)下開展前瞻性臨床硏究，并鼓勵(lì)患者積極參與。盡管肺轉(zhuǎn)移本身的發(fā)展較慢，并非影響生存和預(yù)后的主要因素，但MDT小組需要警惕肺內(nèi)癌性淋巴管炎的可能。這種類型的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移預(yù)后極差，通常不推薦這部分患者進(jìn)行彳壬何腫瘤病灶的局部治療；全身系統(tǒng)藥物治療是主要治療方案，應(yīng)根據(jù)患者病史、體力狀態(tài)及基因狀態(tài)決定使用何種藥物，盡可能選擇更有效的藥物治療方案。本共識后續(xù)討論中不包括此種特殊類型的肺轉(zhuǎn)移。此外，在診斷治療過程中，若原發(fā)灶或局部復(fù)發(fā)病灶存在出血、穿孔、梗阻等緊急并發(fā)癥，建議對其進(jìn)行處理后（處理手段可包含手術(shù)切除、支架植入、結(jié)腸造口等）,再按照無癥狀患者的處理流程進(jìn)行治療。本共識后續(xù)討論中,針對的均為無原發(fā)灶或局部復(fù)發(fā)緊急并發(fā)癥的患者。同時(shí)性0市轉(zhuǎn)移同時(shí)忸市轉(zhuǎn)移均為初發(fā)肺轉(zhuǎn)移這部分患者的治療不僅需要考慮轉(zhuǎn)移灶的治療，也需兼顧原發(fā)灶的處理。在治療初始階段，由MDT小組判斷各轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶是否可根治性切除，通常先給予全身系統(tǒng)藥物治療了解治療反應(yīng)及腫瘤生物學(xué)行為，再綜合決定是否對技術(shù)上可 達(dá)到無腫瘤狀態(tài)（noevidenceofdisease,NED）的患者進(jìn)行所有病灶的根治性治療。對于無法達(dá)到NED的患者，在全身疾病控制良好時(shí)，推薦在MDT小組的指導(dǎo)下決定是否行局部病灶的處理（圖1[初發(fā)異時(shí)性肺轉(zhuǎn)移異時(shí)性肺轉(zhuǎn)移主要包括原發(fā)灶切除術(shù)后出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移,若肺轉(zhuǎn)移同時(shí)伴有局部復(fù)發(fā)，在局部復(fù)發(fā)可再次行根治性治療（如R0切除或根治性局部放療）時(shí)，則可將局部復(fù)發(fā)病灶等同于原發(fā)灶進(jìn)行處理，具體原則參考"同時(shí)性肺轉(zhuǎn)移”;若局部復(fù)發(fā)無法行根治性治療,則將其等同于一處〃不可切除的轉(zhuǎn)移灶〃進(jìn)行處理。具體的綜合治療原則見圖2。初發(fā)異時(shí)性肺轉(zhuǎn)移也包括在術(shù)前新輔助治療期間出現(xiàn)的肺轉(zhuǎn)移（主要為直腸癌），此時(shí)的治療原則參考"同時(shí)忸市轉(zhuǎn)移"（圖1[非初發(fā)忸市轉(zhuǎn)移非初發(fā)由市轉(zhuǎn)移均為異時(shí)性轉(zhuǎn)移，為異質(zhì)性較大的—組疾病與初發(fā)異時(shí)忸市轉(zhuǎn)移不同的是，這部分患者既往已接受過前期藥物治療,藥物療效相對較低,目J中瘤醫(yī)師已經(jīng)能夠根據(jù)既往的治療反應(yīng)了解腫瘤的生物學(xué)行為本共識推薦由MDT小組對患者的體力狀態(tài)、既往治療療效和不良反應(yīng)、停藥間隔以及腫瘤的生物學(xué)行為進(jìn)行綜合評估后，參考異時(shí)性肺轉(zhuǎn)移的推薦流程制訂最終決策（圖2丄4同時(shí)性肺轉(zhuǎn)移4.1單純性可切除性肺轉(zhuǎn)移9.4%~12.2%的肺轉(zhuǎn)移患者適合進(jìn)行局部治療[3,4],主要包括R0手術(shù)、放療或消融術(shù)。盡管沒有成熟的隨機(jī)對照研究，但手術(shù)被認(rèn)為是獲益可能最明確的局部治療方式?，F(xiàn)有的大多數(shù)回顧性硏究結(jié)論仍支持手術(shù)治療優(yōu)于單純化療：切除肺內(nèi)病灶后，患者5年生存率為35%~70%,10年生存率為20%~30%［15,37-54］;而單純藥物治療患者5年總生存率僅為20%左右［55］。因此,推薦對可切除的肺轉(zhuǎn)移患者應(yīng)積極采取手術(shù)切除，若因腫瘤部位、預(yù)計(jì)殘存肺功能、患者耐受性、患者意愿等因素綜合考慮不適合手術(shù)切除，可考慮將放療和消融術(shù)作為替代［56］。4.1.1手術(shù)治療手術(shù)切除原則：一般來說，肺轉(zhuǎn)移病灶的切除首選刪市葉切除，如楔形切除或肺段切除，但在少數(shù)情況下，由于腫瘤較深或術(shù)中出血等情況，不得已行肺葉切除，這些患者的預(yù)后相對較差。即使R0手術(shù)，具有以下因素的患者預(yù)后也較差：多發(fā)肺轉(zhuǎn)移、肺門/縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前CEA水平高、轉(zhuǎn)移灶直徑較大、無病間期(diseasefreeinterval,DFI)較短、高齡、原發(fā)灶分期晚、原發(fā)灶位于直腸、手術(shù)未達(dá)R0(表1丄對于術(shù)前檢查未懷疑肺門/縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)中無需常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃；若懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,術(shù)中則可考慮進(jìn)行淋巴結(jié)活檢或清掃。圍術(shù)期藥物治療：對于可切除性肺轉(zhuǎn)移，圍術(shù)期的治療目的是提高R0切除率及降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)前藥物治療還可以幫助判斷腫瘤的生物學(xué)行為；若在術(shù)前藥物治療過程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展，通常預(yù)后較差，即使行手術(shù)治療也容易再次復(fù)發(fā)。因而術(shù)前藥物治療能夠篩選出更加適合手術(shù)的患者；并且可以幫助判斷藥物治療效果，從而決定術(shù)后治療方案的選擇［57］。但是,目前尚缺乏結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移相關(guān)的術(shù)前藥物治療的臨床硏究數(shù)據(jù)，其能否改善患者無疾病生存期(diseasefreesurvival,DFS)及總生存期(overallsurvivalzOS)尚不明確。肺轉(zhuǎn)移局部治療最擔(dān)心的問題是出現(xiàn)新發(fā)病灶，所以建議在首次發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移時(shí)采用藥物治療23個(gè)月，動態(tài)觀察治療期間是否出現(xiàn)新發(fā)病灶，同時(shí)控制腫瘤、判斷療效；但在藥物治療期間有小部分患者可能出現(xiàn)疾病進(jìn)展而錯(cuò)失手術(shù)治療機(jī)會，因此建議詳細(xì)評估臨床獲益及進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)后確定是否行術(shù)前藥物治療［58］,治療方案可選擇以奧沙利鉗或伊立替康為基礎(chǔ)的的化療聯(lián)合靶向藥物。對于直腸癌，目前并沒有研究專注于同時(shí)性肺轉(zhuǎn)移的圍術(shù)期治療。對于T3~4或N+的中下段直腸癌患者，推薦原發(fā)灶及肺轉(zhuǎn)移灶術(shù)前行充分的系統(tǒng)藥物治療和術(shù)前直腸新輔助放療。術(shù)后根據(jù)對術(shù)前治療的腫瘤應(yīng)答和體力評分,完成整個(gè)圍術(shù)期不超過6個(gè)月的治療;對于未行直腸癌術(shù)前治療的患者，推薦術(shù)后進(jìn)行6個(gè)月的以奧沙利鉗為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療土放療。具體實(shí)施方案應(yīng)在MDT小組指導(dǎo)下完成（表2丄4.1.2非手術(shù)局部治療（放療、消融術(shù)等）對于肺轉(zhuǎn)移病灶能夠切除但不適合或拒絕手術(shù)的患者，可考慮非手術(shù)局部治療,主要包括SBRT和消融術(shù)。與手術(shù)治療原則相同，擬行SBRT或消融術(shù)前需評估原發(fā)灶情況，并在腫瘤整體控制良好的情況下進(jìn)行；藥物治療原則同圍術(shù)期治療。對于單發(fā)肺轉(zhuǎn)移，若位于外帶,首先考慮射頻治療；若位于中帶,射頻治療和放療均可考慮；若位于內(nèi)帶或靠近血管，首先考慮放療［56］。對于多發(fā)肺轉(zhuǎn)移,則可在MDT小組的指導(dǎo)下決定相應(yīng)的治療方案。肺轉(zhuǎn)移病灶放療放療是針對肺轉(zhuǎn)移病灶有效的局部治療方式，隨著放療和影像技術(shù)的發(fā)展，SBRT在早期肺癌以及肺轉(zhuǎn)移病灶治療中的應(yīng)用越來越廣泛［59,60］。國際權(quán)威組織定義SBRT為高精度、高劑量、少分次的外放療［61-63］,SBRT區(qū)別于常規(guī)放療最大的特征是在盡量少分次的治療中給予較大的放療劑量，以獲得較好的腫瘤生物殺傷效果。為減少正常組織損傷，放療范圍與靶區(qū)高度一致以及靶區(qū)之外劑量迅速跌落非常關(guān)鍵。目前尚缺乏大宗病例的SBRT治療結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的報(bào)道，但已有回顧性單中心研究數(shù)據(jù)或I/口期研究數(shù)據(jù)［64-76］所采用的劑量分割不一致，大部分集中在1~3分次，單次劑量為5~30Gy,年2腫瘤局部控制率為53%~96%，但如果劑量足夠高（生物等效劑量＞94Gy）,局部控制率可達(dá)到90%以上；與此同時(shí)，相應(yīng)的1年、2年及5年總生存率分別為83%100%、43%~76%及39%~49%,這一數(shù)據(jù)與結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移病灶切除后的生存率相似［77］。SBRT耐受性很好,3級不良反應(yīng)發(fā)生率＜5%,4級及4級以上不良反應(yīng)罕有報(bào)道。目前仍然缺乏有關(guān)結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移病灶SBRT對比手術(shù)或消融術(shù)的前瞻性頭對頭比較。SBRT適應(yīng)證：結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移病灶是否采用放療，需要考慮以下因素:（1）肺轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量、大小及分布：肺轉(zhuǎn)移病灶SBRT需要盡量減少對正常組織的損傷，特別是要保護(hù)正常肺組織［78］。因此轉(zhuǎn)移灶數(shù)量不宜太多，以1~3個(gè)為宜，小病灶最多不超過5個(gè)；轉(zhuǎn)移灶分布相對局限、集中于同側(cè)肺是行SBRT的有利條件；轉(zhuǎn)移灶體積不宜過大，以最大直徑s5cm為宜。肺部病灶的部位也是重要因素，區(qū)分肺的中央?yún)^(qū)和外周區(qū)具有重要意義，位于肺中央?yún)^(qū)的病灶被認(rèn)為是中央型病灶［79］。從肺癌的經(jīng)驗(yàn)看，中央型病灶SBRT嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于周圍型病灶［80-82］。（2）肺部是否合并基礎(chǔ)疾?。貉芯匡@示合并間質(zhì)性肺疾病患者接受肺部SBRT后2~5級放射性0市炎發(fā)生率升高［83］。倒市部SBRT通常對肺功能影響極?。?4-86］。對于既往接受過胸部放療的患者，肺部再程SBRT亦可獲得較好的局部控制率，但3~5級不良反應(yīng)發(fā)生率顯著升高，尤其是病灶大者和中央型病灶［87-90］，因此再程SBRT不作為常規(guī)推薦。（3年齡：年齡并非制約SBRT使用的因素，已有多項(xiàng)研究證實(shí)SBRT在年齡超過75歲患者中的療效和安全性[91-93],在這些高齡患者中，東部腫瘤協(xié)作組(EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG平分0~1分、預(yù)期壽命個(gè)月者,可能從肺轉(zhuǎn)移病灶SBRT中獲益。需要強(qiáng)調(diào)的是，進(jìn)行放療的單位是否具備SBRT的儀器設(shè)備、進(jìn)行精準(zhǔn)放療的技術(shù)與經(jīng)驗(yàn)，如果以上設(shè)備與人員條件均不具備，則不建議進(jìn)行肺轉(zhuǎn)移病灶的SBRT治療，應(yīng)進(jìn)行常規(guī)分割放療。SBRT原則:(1)SBRT的生物等效劑量"00Gy可獲得更好的腫瘤控制。(2)對中央型肺轉(zhuǎn)移病灶，＜3次的SBRT方案應(yīng)避免。對于極端中央型肺轉(zhuǎn)移病灶(緊鄰中央氣道),可考慮6~15次的劑量分割方案或常規(guī)分割照射。(3)對于最大直徑n5cm的肺轉(zhuǎn)移病灶，慎重考慮使用SBRT。(4)肺部SBRT所涉及的危及器官包括正常肺組織、支氣管樹、食管、肋骨/胸壁、大血管、心臟、臂叢、脊髓等，需要精確勾畫并限制劑量。(5)目前觀察到的非常嚴(yán)重的SBRT治療反應(yīng)包括肺功能下降、細(xì)菌性肺炎、胸腔積液、大咯血等,雖然發(fā)生率極低，但仍需謹(jǐn)慎對待。(6)推薦利用不同技術(shù)限制或追蹤肺轉(zhuǎn)移灶的動度，在每次SBRT前通過圖像引導(dǎo)系統(tǒng)確認(rèn)肺轉(zhuǎn)移灶的準(zhǔn)確位置,如有條件可在每次SBRT中監(jiān)測肺轉(zhuǎn)移灶的動度并調(diào)整。(7)對于潛在有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)可能的治療計(jì)劃，應(yīng)與患者充分溝通,取得患者和(或)家屬的充分知情。消融治療結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的治療主要包括射頻、微波、冷凍消融等方法，激光消融與高強(qiáng)度聚焦超聲消融很少用于肺部腫瘤［66］。消融治療適應(yīng)證：根治性消融是指通過消融治療使局部腫瘤組織完全壞死,有可能達(dá)到治愈效果。對于結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移病灶，單側(cè)肺病灶數(shù)量S3個(gè)（雙側(cè)肺病灶數(shù)量s5個(gè)）”多發(fā)轉(zhuǎn)移灶的最大直徑金cm”單側(cè)單發(fā)轉(zhuǎn)移灶的最大直徑＜5cm,且無其他部位轉(zhuǎn)移可考慮局部消融治療。對于雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移病灶，不建議雙側(cè)同時(shí)進(jìn)行消融治療。消融治療原則：①對于直徑S3cm的肺轉(zhuǎn)移病灶，三種主要消融方式（射頻、微波及冷凍消融）治療效果相似。射頻消融電極的適形性好，可以通過調(diào)節(jié)消融電極來保護(hù)鄰近臟器，但是受血流八氣流的影響較大。②對于直徑＞3cm的肺轉(zhuǎn)移病灶，微波消融因其消融時(shí)間短、消融范圍大，因此更適合用于這類病例。且微波消融受血流灌注的影響小，更適合治療鄰近大血管的腫瘤。③冷凍消融形成的"冰球"邊界清晰，可用于鄰近重要臟器的肺轉(zhuǎn)移。冷凍消融較少弓I起局部疼痛，對于腫瘤距離胸膜「cm或有骨轉(zhuǎn)移引起骨質(zhì)破壞的病灶，冷凍消融明顯優(yōu)于微波消融和射頻消融。但冷凍消融在治療過程中消耗患者血小板，凝血功能差的患者應(yīng)避免使用。消融治療禁忌證：①病灶周圍感染性及放射性炎癥控制不佳者，穿刺部位皮膚感染'破潰；②嚴(yán)重的肺纖維化，尤其是藥物性肺纖維化；③有嚴(yán)重出血傾向、血小板少于50X109/L和凝血功能嚴(yán)重紊亂者抗凝治療不□［或）抗血小板藥物應(yīng)在經(jīng)皮消融前至少停用5~7天；④消融病灶同側(cè)惡性胸腔積液；⑤肝、腎'心、月市、腦功能嚴(yán)重不全者，嚴(yán)重貧血、脫水及營養(yǎng)代謝嚴(yán)重紊亂且無法在短期內(nèi)糾正或改善者，嚴(yán)重全身感染、體溫〉38.5T者；⑥ECOG評分〉3分;⑦置入心臟起搏器的患者不建議使用射頻消融。4.2單純性潛在可切除性肺轉(zhuǎn)移目前對于潛在可切除的肺轉(zhuǎn)移無明確定義。對于大多數(shù)初始不可切除的肺轉(zhuǎn)移患者而言，不可切除因素為肺轉(zhuǎn)移灶分布廣泛且數(shù)量較多；但是”有一小部分患者肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較少,其因轉(zhuǎn)移灶與重要結(jié)構(gòu)關(guān)系緊密而不可切除，這部分患者有可能通過強(qiáng)烈的轉(zhuǎn)化治療而獲得R0手術(shù)機(jī)會。小樣本硏究顯示，肺轉(zhuǎn)移灶的轉(zhuǎn)化率為5.7%~7.1%［94,95］。目前缺乏肺轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療方案的有效率數(shù)據(jù)，推薦參考肝轉(zhuǎn)移的治療方案：選用FOLFOX/CapeOX或FOLFIRI/CapelRI聯(lián)合靶向治療或FOLFOXIRI方案。靶向藥物應(yīng)該根據(jù)RAS/BRAF基因及原發(fā)灶部位選擇。每6~8周由MDT小組評估療效和可切除性，第一次評估的效果可作為轉(zhuǎn)化能否成功的獨(dú)立預(yù)測因子；轉(zhuǎn)化成功的患者應(yīng)盡早行根治性手術(shù)治療（表3［4.3單純性不可切除忸市轉(zhuǎn)移不可切除性肺轉(zhuǎn)移患者應(yīng)行姑息治療，包括全身系統(tǒng)治療和姑息性局部治療。全身系統(tǒng)治療原則應(yīng)充分考慮治療目的、藥物毒性［4］，可考慮聯(lián)合化療或單藥化療土靶向治療;對于無癥狀的單純性肺轉(zhuǎn)移，尤其是轉(zhuǎn)移灶較”丫如病灶直徑＜1cm\預(yù)后良好的患者，也可考慮定期觀察。在一線'二線治療失敗后，瑞戈非尼是一種選擇［96］。具體藥物選擇參見《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》。需要特殊說明的是，在使用抗血管類藥物如瑞戈非尼［97］或咲隆替尼時(shí)，療效的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)除肺轉(zhuǎn)移病灶的大小外，還應(yīng)參考腫瘤密度的變化。此外，由于部分肺轉(zhuǎn)移患者可能長期生存,在經(jīng)過多線或較長時(shí)間治療后，應(yīng)注意轉(zhuǎn)移灶基因狀態(tài)是否改變，進(jìn)而影響系統(tǒng)治療效果。對于有條件的患者，可考慮在疾病進(jìn)展時(shí)對肺內(nèi)病灶再次活檢或使用液體活檢技術(shù)充分了解腫瘤的基因改變情況［36］。姑息性局部治療是指原發(fā)灶和肺內(nèi)/肺外轉(zhuǎn)移灶無法全部根治性切除時(shí)，針對肺轉(zhuǎn)移灶（全部或部分）的局部治療手段。姑息性局部治療所帶來的生存獲益尚不明確，目前其主要用于改善肺轉(zhuǎn)移灶導(dǎo)致的相關(guān)癥狀，或由于腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致部分肺轉(zhuǎn)移灶增大時(shí)嘗試（其他肺內(nèi)病灶穩(wěn)定'甚至縮?。郾本┐髮W(xué)腫瘤醫(yī)院的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在治療初始階段采取積極的姑息性局部治療是延長生存期的獨(dú)立預(yù)后因素［4］。目前，非手術(shù)局部治療手段多樣且其并發(fā)癥大大減少，因此，專家組建議在MDT小組的指導(dǎo)下經(jīng)系統(tǒng)治療后，根據(jù)具體病情可謹(jǐn)慎考慮嘗試行姑息性肺轉(zhuǎn)移灶局部治療。肺轉(zhuǎn)移合并任意一處肺外轉(zhuǎn)移肺轉(zhuǎn)移是常見轉(zhuǎn)移類型中預(yù)后最佳的亞型［10］,因而當(dāng)肺轉(zhuǎn)移合并任意一處其他部位的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，除非肺轉(zhuǎn)移負(fù)荷量較大而且有癥狀，通常將其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶作為治療時(shí)的主要考量因素。故本共識以肝轉(zhuǎn)移為例進(jìn)行相應(yīng)建議的推薦（表4）;其他部位的轉(zhuǎn)移參考肝轉(zhuǎn)移。對于潛在可切除或不可切除的轉(zhuǎn)移灶,若通過治療轉(zhuǎn)化為可切除，則納入相應(yīng)路徑進(jìn)行管理。月市轉(zhuǎn)移合并n2處肺外轉(zhuǎn)移若除肺轉(zhuǎn)移外，還存在處其他轉(zhuǎn)移時(shí)，此時(shí)已不屬于寡轉(zhuǎn)移的范疇，本共識推薦以全身姑息性藥物治療為主,治療過程中根據(jù)藥物療效及腫瘤生物學(xué)行為，由MDT小組討論后決定是否加用局部冶療（表5多器官轉(zhuǎn)移灶可切除性評估、手術(shù)時(shí)機(jī)及綜合治療原則多器官轉(zhuǎn)移（包括肺轉(zhuǎn)移）結(jié)腸癌的多器官轉(zhuǎn)移灶可切除性評估、手術(shù)時(shí)機(jī)及綜合治療需經(jīng)MDT小組討論后決定治療策略。目前，通常推薦初治時(shí)即對可根治的肺轉(zhuǎn)移灶和肺外轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行手術(shù)切除，也可在術(shù)前新輔助化療后進(jìn)行手術(shù)切除。同時(shí)，可根治的肺轉(zhuǎn)移灶和肺外轉(zhuǎn)移灶，原發(fā)灶無論為同時(shí)性或異時(shí)性,根治性手術(shù)均可同時(shí)或異時(shí)進(jìn)行，通常推薦先切除所有病灶中手術(shù)難度較大的病灶，并且需要考慮患者的肺功能儲備，以降低患者因肺轉(zhuǎn)移灶切除后肺功能下降導(dǎo)致非技術(shù)性不可手術(shù)切除原發(fā)灶或肺外轉(zhuǎn)移灶的風(fēng)險(xiǎn)。針對初始不可切除的多器官轉(zhuǎn)移（包括肺轉(zhuǎn)移），目前認(rèn)為通過化療聯(lián)合靶向治療并不能轉(zhuǎn)化為可切除的多器官轉(zhuǎn)移。但是，在少數(shù)對化療或化療聯(lián)合靶向治療特別敏感的患者中，也可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)化成功的病例。4.7同時(shí)性肺轉(zhuǎn)移直腸癌特殊情況處理在局部進(jìn)展期（T34或N+）的中下段（距肛緣「0cm）直腸癌接受術(shù)前新輔助放化療時(shí)，尤其是全程新輔助治療（totalneoadjuvanttherapy,TNT）模式后，原發(fā)灶可以達(dá)到很好的長期控制，完全病理緩解率（pathologicalcompleteremission,pCR為25%~30%。盡管對于轉(zhuǎn)移性中低位直腸癌，新輔助放、化療的地位和全程管理策略尚缺乏大樣本臨床硏究數(shù)據(jù)指引，但由于中下段直腸癌手術(shù)可能會顯著影響患者生活質(zhì)量（術(shù)后并發(fā)癥、造口護(hù)理等），因此，針對局部可切除的中下段直腸癌伴同時(shí)性肺轉(zhuǎn)移，本共識就原發(fā)灶的處理進(jìn)行如下推薦：當(dāng)治療目標(biāo)為NED時(shí)，推薦行術(shù)前系統(tǒng)藥物治療和原發(fā)灶新輔助放療，后行原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的根治性切除,轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶的處理順序需由MDT小組討論決定;若患者保肛意愿強(qiáng)烈、拒絕手術(shù),可選擇在TNT模式治療后行轉(zhuǎn)移灶根治性治療,密切隨訪觀察原發(fā)灶情況。對于無法達(dá)到NED的患者，在全身藥物系統(tǒng)治療后疾病穩(wěn)定階段，經(jīng)MDT小組討論及征求患者意愿后可考慮行原發(fā)灶放療/切除［108,109］。5初發(fā)異時(shí)性肺轉(zhuǎn)移初發(fā)異時(shí)性肺轉(zhuǎn)移主要包括在新輔助治療期間或原發(fā)灶切除術(shù)后出現(xiàn)的肺轉(zhuǎn)移。對于前者，參考同時(shí)性肺轉(zhuǎn)移的相應(yīng)部分；對于后者，若同時(shí)伴有局部復(fù)發(fā)，當(dāng)局部復(fù)發(fā)病灶可根治時(shí)，則將局部復(fù)發(fā)病灶等同于原發(fā)灶,參考同時(shí)性肺轉(zhuǎn)移進(jìn)行處理，若局部復(fù)發(fā)病灶無法根治,則將其視為一處不可切除的轉(zhuǎn)移病灶后,參考圖2路徑進(jìn)行處理?？傮w治療原則與同時(shí)性肺轉(zhuǎn)移相近，此處不做贅述，僅就單純性可切除肺轉(zhuǎn)移的圍術(shù)期治療進(jìn)行討論。由于無局部復(fù)發(fā)患者的圍術(shù)期治療僅由肺轉(zhuǎn)移灶決定，且可切除的異時(shí)性肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后優(yōu)于同時(shí)性肺轉(zhuǎn)移［13-15］,因此，理論上應(yīng)與同時(shí)性單純性0市轉(zhuǎn)移有所不同。但遺憾的是，目前有關(guān)圍術(shù)期治療的研究