醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)：第三篇 醫(yī)學(xué)科學(xué)研究設(shè)計(jì)

第三篇醫(yī)學(xué)科學(xué)研究設(shè)計(jì)內(nèi)容醫(yī)學(xué)科學(xué)研究設(shè)計(jì)概述觀察性研究設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)第二十七章醫(yī)學(xué)科學(xué)研究設(shè)計(jì)概述醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的基本任務(wù)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的特點(diǎn)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的分類醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的研究方法醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的基本程序與步驟第一節(jié)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的基本任務(wù)醫(yī)學(xué)研究的首要任務(wù)是創(chuàng)新聯(lián)合國(guó)科教文組織把醫(yī)學(xué)科研分為三類基礎(chǔ)研究應(yīng)用研究開發(fā)研究按醫(yī)學(xué)研究過程的不同階段區(qū)分基礎(chǔ)研究：屬于新理論和新知識(shí)的創(chuàng)造性活動(dòng)（如倫琴1895年發(fā)現(xiàn)X線）應(yīng)用基礎(chǔ)研究：針對(duì)具體實(shí)際目的，主要為獲得應(yīng)用而進(jìn)行的原理性新知識(shí)的獨(dú)創(chuàng)性研究（X線數(shù)字成像的原理）應(yīng)用研究：應(yīng)用基礎(chǔ)研究中揭示的一般規(guī)律，針對(duì)診斷和治療中的某個(gè)實(shí)際問題開展研究（如X線用于疾病的診斷和治療）。開發(fā)研究：將基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究的成果轉(zhuǎn)化為商品使用（X線的診斷和治療設(shè)備）第二節(jié)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的特點(diǎn)復(fù)雜性個(gè)體變異大主觀干擾大倫理性：當(dāng)以人體為研究對(duì)象時(shí)，很多研究只能被動(dòng)地觀察，而很少能主動(dòng)干預(yù)。第三節(jié)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的分類觀察性研究：又稱調(diào)查研究。僅對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行觀察，但不施加干預(yù)措施。實(shí)驗(yàn)研究：研究對(duì)象是動(dòng)物、標(biāo)本或其他生物材料；對(duì)研究對(duì)象施加干預(yù)措施。臨床試驗(yàn)：研究對(duì)象是病人；對(duì)研究對(duì)象施加干預(yù)措施。第四節(jié)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的研究方法比較：比較事物之間的異同。分析：分析事物各部分之間的聯(lián)系。歸納：從個(gè)別事實(shí)推演出一般的原理。演繹：從一般到個(gè)別的推理方法類比：若兩類對(duì)象之間的某些屬性相似，進(jìn)而推斷它們?cè)谄渌矫娴膶傩砸蚕嗨?。比較與分析、歸納與演繹1942年起,晶體后纖維增生癥在美國(guó)和西方國(guó)家均有發(fā)生的報(bào)道。病例中絕大多數(shù)兒童是早產(chǎn)、低體重兒,出生后吸入高濃度的氧,家庭經(jīng)濟(jì)狀況好。在普羅維登撕省醫(yī)院卻沒有該病例,該醫(yī)院收治的孕婦絕大多數(shù)是黑人,即使是早產(chǎn)兒,低體重兒也很少吸入高濃度氧。經(jīng)過比較分析,兒童晶體后纖維組織增生癥可能與吸入高濃度氧有關(guān),從而提出該病的病因假說。類比1956～1958年間,在研究治療血吸蟲病時(shí)發(fā)現(xiàn)，對(duì)銻劑中毒導(dǎo)致植物神經(jīng)紊亂伴發(fā)嚴(yán)重支氣管痙攣的病例，經(jīng)阿托品靜脈注射得到治愈。兒科專家錢潮受到很大啟示，聯(lián)想到中毒性痢疾出現(xiàn)的呼吸困難綜合征同銻劑中毒并發(fā)的支氣管痙攣有很大相似之處，是否可以用阿托品治療呢?這個(gè)設(shè)想就是用類比得到的。1959年，錢潮會(huì)診1例危重毒性痢疾的患兒，在無其他有效措施情況下，試用大量阿托品進(jìn)行搶救獲得成功。經(jīng)過多年探索，錢潮終于使中毒性痢疾的病死率由30%～40%降到0.12%?？梢姡横t(yī)學(xué)科研方法實(shí)際上就是綜合運(yùn)用各種邏輯推理和思維方法。從一定意義上講，邏輯思維能力是醫(yī)學(xué)研究人員科學(xué)素養(yǎng)的重要標(biāo)志。第五節(jié)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的

基本程序與步驟選題：科學(xué)性、創(chuàng)新性、適用性、可行性課題切忌過大過于籠統(tǒng)。制定研究方案合理安排研究因素嚴(yán)格控制非處理因素正確估計(jì)樣本含量收集資料數(shù)據(jù)整理與分析撰寫研究報(bào)告第二十八章觀察性研究設(shè)計(jì)調(diào)查研究概況調(diào)查設(shè)計(jì)抽樣調(diào)查的樣本含量估計(jì)橫斷面研究病例對(duì)照研究隊(duì)列研究第一節(jié)調(diào)查研究概況調(diào)查研究的概念及其特點(diǎn)概念：指在沒有任何干預(yù)措施的條件下，客觀地觀察和記錄研究對(duì)象的現(xiàn)狀及其相關(guān)特征。特點(diǎn)研究的對(duì)象及其相關(guān)因素是客觀存在的不能用隨機(jī)化分組來平衡混雜因素調(diào)查研究的分類從調(diào)查對(duì)象的范圍分類：普查、抽樣調(diào)查、典型調(diào)查從抽取樣本的方式：隨機(jī)抽樣調(diào)查、非隨機(jī)抽樣調(diào)查第二節(jié)調(diào)查設(shè)計(jì)調(diào)查設(shè)計(jì)常用的抽樣方法調(diào)查表的制定與考評(píng)常用調(diào)查方法調(diào)查的組織實(shí)施與質(zhì)量控制一、調(diào)查設(shè)計(jì)調(diào)查計(jì)劃整理與分析計(jì)劃（一）調(diào)查計(jì)劃明確調(diào)查目的和指標(biāo)：把調(diào)查目的具體到指標(biāo)確定觀察對(duì)象和觀察單位：調(diào)查總體的同質(zhì)范圍確定調(diào)查方法：普查？抽樣調(diào)查？典型調(diào)查？搜集原始資料的方式：直接觀察？采訪法？確定調(diào)查項(xiàng)目和調(diào)查表制定調(diào)查的組織計(jì)劃艾滋病防治知識(shí)問卷

1.您的年齡：□10-18歲□19-29歲□30-39歲□40-49歲□50-60歲□60歲以上2.您的職業(yè)：□學(xué)生□機(jī)關(guān)干部□工人□教師□公司職員□科技人員□其他

3.您認(rèn)為艾滋病可以預(yù)防嗎？（1）能（2）不能（3）不知道4.您認(rèn)為艾滋病目前能治愈嗎？（1）能（2）不能（3）不知道5.您認(rèn)為下列哪些途徑能傳播艾滋病（多選題）：（1）握手（2）蚊蟲叮咬（3）性接觸（4）共用注射器靜脈吸毒（5）輸入未經(jīng)艾滋病病毒檢測(cè)的血液或血液制品（6）同桌吃飯（7）共用勞動(dòng)工具、辦公用品（8）母親傳給嬰兒（9）共用游泳池、浴池（10）共用臥具（11）共用馬桶圈（12）接吻、擁抱（13）共用剃須刀（14）咳嗽、打噴嚏6.您知道預(yù)防艾滋病的方法有哪些？（多選題）（1）避免蚊蟲叮咬（2）不吸毒（3）減少不必要的輸血和注射（4）感染的婦女不懷孕可防止后代感染（5）發(fā)生性行為時(shí)正確使用安全套（6）及早治療性?。?）無償獻(xiàn)血（8）盡量遠(yuǎn)離艾滋病病人，不與他們同桌吃飯（9）將艾滋病病人隔離起來，保護(hù)大家（10）不與艾滋病病毒感染者一起游泳（11）使用一次性醫(yī)療器械或經(jīng)過嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械

（二）整理與分析計(jì)劃調(diào)查表的接收和核查：完整性和邏輯核查數(shù)據(jù)編碼和錄入設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)整理表和數(shù)據(jù)分組數(shù)據(jù)匯總組織計(jì)劃二、常用的抽樣方法概率抽樣方法（隨機(jī)抽樣）非概率抽樣方法（非隨機(jī)抽樣）（一）隨機(jī)抽樣方法

使總體中每一個(gè)個(gè)體都有已知的或可計(jì)算的概率被抽中。簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣（simplerandomsampling）系統(tǒng)抽樣（systematicsampling)

分層抽樣(stratifiedsampling)整群抽樣(clustersampling)多階段抽樣（multistagesampling）1.單純隨機(jī)抽樣先將調(diào)查總體的全部觀察單位編號(hào)，再用隨機(jī)數(shù)字表或抽簽等方法隨機(jī)抽取部分觀察單位組成樣本。例1：從某班50名學(xué)生中隨機(jī)抽取10名。抽簽法隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)數(shù)字表885653275933357267477734554570097295842949413106704238064518129688173165196902836075869068859457241692098438762200276985386443599398098438762200276985534409427200418679796847220020407666268457999990373663220858021779180512595257022207904703951782065331511096469206000777357622429296118344803468354877………………………………………從某班50名學(xué)生中隨機(jī)抽取10名方法：將50名學(xué)生從1~50編號(hào)查隨機(jī)數(shù)字表任意指定某行某列，如最后9行第1列，向右依次抄錄隨機(jī)數(shù)字10組，每組兩個(gè)數(shù)字，依次抄錄10個(gè)數(shù)字。只抄錄01～50范圍內(nèi)的數(shù)字（上張片的紅色字為抽中的學(xué)生編號(hào)）。如后面的數(shù)字與前面相同，或數(shù)字不在1～50范圍內(nèi)，則跳過去，接著抄錄…2.系統(tǒng)抽樣先將總體的觀察單位按某一順序號(hào)等分為n個(gè)部分，再從第一部分隨機(jī)抽取第k號(hào)觀察單位，依次用相等間隔，從每一部分各抽一個(gè)觀察單位組成樣本。例：從某社區(qū)1000戶（按門牌號(hào)順序）居民中隨機(jī)抽取100戶進(jìn)行衛(wèi)生服務(wù)調(diào)查。抽樣間隔：1000/100=10，先在1~10之間隨機(jī)確定一個(gè)數(shù)字，比如7，于是從第7戶開始，每隔10戶抽取1戶組成樣本（將尾數(shù)是7的住戶抽出）。3.整群抽樣先將總體劃分為k個(gè)“群”組（如班級(jí)），每個(gè)群包括若干觀察單位；再隨機(jī)抽取k個(gè)“群”，并將被抽取的各個(gè)群的全部觀察單位組成樣本。例：調(diào)查某小學(xué)的近視眼患病率。該校有6個(gè)年級(jí)，每個(gè)年級(jí)5個(gè)班，共30個(gè)班。整群抽取6個(gè)班進(jìn)行調(diào)查。4.分層抽樣調(diào)查某小學(xué)的近視眼患病率，以班級(jí)為單位整群抽樣，結(jié)果如何？先按影響觀察值變異較大的某種特征，將總體分為若干類型或組別（層，如低年級(jí)，中年級(jí)，高年級(jí)），再從每一層內(nèi)隨機(jī)抽取一定數(shù)量的觀察單位，合起來組成樣本。5.多階段抽樣根據(jù)實(shí)際情況將整個(gè)抽樣過程分為若干階段來進(jìn)行。分層整群抽樣：將分層抽樣和整群抽樣結(jié)合起來。例：調(diào)查某小學(xué)的近視眼患病率可先按年級(jí)分層（低、中、高），再從每層隨機(jī)抽取若干班級(jí)，調(diào)查所抽取班級(jí)的全體學(xué)生。各種抽樣方法的抽樣誤差比較

n

一定時(shí)，抽樣誤差的大小一般是：整群抽樣大單純隨機(jī)抽樣系統(tǒng)抽樣分層抽樣?。ǘ┓请S機(jī)抽樣

指總體中的每個(gè)個(gè)體被抽中的概率是未知的和無法計(jì)算的。方便抽樣目的性抽樣1.方便抽樣

conveniencesampling指研究者根據(jù)現(xiàn)實(shí)情況，以自己方便的形式進(jìn)行抽樣。如對(duì)某醫(yī)院就診的病人進(jìn)行調(diào)查、對(duì)晨練的老人進(jìn)行調(diào)查，對(duì)在教室晚自習(xí)的學(xué)生進(jìn)行調(diào)查，等這種方法代表性不好，但能節(jié)省時(shí)間和費(fèi)用。2.目的性抽樣文獻(xiàn)中將“purposivesampling”翻譯為目的性抽樣、目的抽樣和立意抽樣。這種方法也被稱為判斷抽樣（judgmentalsampling）。目的性抽樣是研究者根據(jù)研究目標(biāo)和對(duì)情況的了解，主觀選擇調(diào)查對(duì)象的方法。目的性抽樣的調(diào)查對(duì)象可以分為3種：選定能代表總體的群和個(gè)體；選定總體中的重點(diǎn)單位；選擇符合條件的觀察單位。三、調(diào)查表的制定調(diào)查表的制定原則調(diào)查表的內(nèi)容提問的形式問題設(shè)計(jì)的一般原則調(diào)查表的制定步驟（一）調(diào)查表的制定原則必須按研究者提出的目的來設(shè)計(jì)避免出現(xiàn)無法分析或使處理過程復(fù)雜化的問題和答案。提問詞得當(dāng)，容易理解（二）調(diào)查表的內(nèi)容標(biāo)題封面信調(diào)查內(nèi)容標(biāo)題

封面信與知情同意

調(diào)查者的身份、調(diào)查目的、隱私保護(hù)調(diào)查內(nèi)容封閉式答案設(shè)計(jì)：針對(duì)某一問題所有的可能性，同時(shí)提出兩個(gè)或多個(gè)固定的答案。文化程度接受教育的程度職業(yè)的類別

多個(gè)問題具有相同的答案設(shè)計(jì)開放式答案設(shè)計(jì)：不給固定答案多選題的設(shè)計(jì)完全不影密切影響最不滿意最滿意多選、答案選項(xiàng)封閉與開放

不要忘記謝謝?。ㄈ┨釂柕姆绞椒忾]式和開放式直接性問題、間接性問題、假設(shè)性問題封閉式和開放式封閉式：針對(duì)某一問題所有的可能性，同時(shí)提出兩個(gè)或多個(gè)固定的答案。優(yōu)點(diǎn)是容易回答，拒答率低、匯總方便；缺點(diǎn)是被調(diào)查者容易隨便選答，無法獲得固定答案以外的信息。開放式：不給固定答案，如年齡：

歲；年收入

元（答案較短，內(nèi)容較固定）建議：

。（答案較長(zhǎng)，內(nèi)容不太較固定）優(yōu)點(diǎn)是可用于調(diào)查者不了解答案有哪些，或答案難于一一列舉；缺點(diǎn)是容易離題，拒答率高，匯總不方便。直接性問題、間接性問題、

假設(shè)性問題直接性問題：通過直接提問方式得到答案的問答題。如“您的年齡”、“您的文化程度”，等間接性問題：不便直接詢問的問答題（讓被訪者產(chǎn)生顧慮的問題），采用間接提問方式得到所需答案。如“您對(duì)未婚同居的態(tài)度”，“您對(duì)同性戀的態(tài)度”。假設(shè)性問題：通過假設(shè)方式向調(diào)查對(duì)象提問?！叭绻梢赃x擇，您愿意生育幾個(gè)孩子？”（四）封閉式問題的答案設(shè)計(jì)無序分類性別：□男□女職業(yè)：□學(xué)生□機(jī)關(guān)干部□工人□教師□公司職員□科技人員□其他有序分類：□同意□基本同意□無所謂□不太同意□絕不同意□同意□無所謂□不同意您的年齡：□10-18歲□19-29歲□30-39歲□40-49歲□50-60歲□60歲以上（五）問題設(shè)計(jì)的一般原則盡量避免術(shù)語：如禁食問題應(yīng)適合全部調(diào)查對(duì)象，如職業(yè)：□學(xué)生□機(jī)關(guān)干部□工人□教師□公司職員□科技人員□其他調(diào)查項(xiàng)目的順序安排：一般、易答問題在前；難答、開放和敏感問題在最后。（六）調(diào)查表的制定步驟提出內(nèi)容綱要，確定調(diào)查項(xiàng)目確定每個(gè)調(diào)查項(xiàng)目的提問形式確定每個(gè)問題的回答選項(xiàng)安排調(diào)查項(xiàng)目的排列順序設(shè)計(jì)調(diào)查表草案預(yù)調(diào)查修改定稿四、常用問卷調(diào)查方法自填問卷法他填問卷調(diào)查五、調(diào)查的組織實(shí)施與質(zhì)量控制調(diào)查的組織實(shí)施調(diào)查的質(zhì)量控制抽樣誤差的控制：主要在設(shè)計(jì)階段（抽樣方法、樣本大小）。非抽樣誤差的控制：設(shè)計(jì)階段：如調(diào)查項(xiàng)目的定義不明確。調(diào)查階段：如拒絕回答，失訪，調(diào)查問卷冗長(zhǎng)整理與分析階段：編碼、錄入、匯總、計(jì)算等方面的錯(cuò)誤。第三節(jié)抽樣調(diào)查的樣本含量估計(jì)

目的：控制抽樣誤差僅介紹單純隨機(jī)抽樣的估計(jì)方法估計(jì)總體均數(shù)所需的樣本含量估計(jì)總體率所需的樣本含量1.估計(jì)總體率所需的樣本含量

為估計(jì)總體率為容許誤差，即總體率的真實(shí)值與估計(jì)值之差。N是有限總體包含的單位數(shù)。例28-1為了解某地區(qū)婦女生育率情況，根據(jù)已掌握的資料，我國(guó)婦女現(xiàn)階段峰值年齡生育率在0.3上下波動(dòng)。若容許誤差定為0.012，＝0.05，試按照單純隨機(jī)抽樣，估計(jì)峰值年齡婦女樣本含量。容許誤差即絕對(duì)誤差為0.012，相對(duì)誤差為0.012/0.3=0.04=4%。如總體率為30%，則調(diào)查5603人，可估計(jì)總體率在28.8%~31.2%范圍內(nèi)（0.3-0.012,0.3+0.012，即0.288,0.312）。如相對(duì)誤差為20%，則絕對(duì)誤差為0.30×0.20=0.06。如總體率為30%，則調(diào)查224人，可估計(jì)總體率在24%~36%范圍內(nèi)。該精度可以滿足需要嗎？2.估計(jì)總體均數(shù)所需的樣本含量例28-2：某廠有職工5500人，擬采用單純隨機(jī)抽樣隨機(jī)抽樣了解該廠職工白細(xì)胞數(shù)的平均水平，以便說明該廠條件是否對(duì)白細(xì)胞數(shù)有影響。希望控制誤差不超過0.1109/L，若?。?.05，問需調(diào)查多少人（根據(jù)以往資料，職工白細(xì)胞總數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差為0.95109/L）？第四節(jié)橫斷面研究也稱為患病率調(diào)查在某人群中應(yīng)用普查或抽樣調(diào)查方法收集特定時(shí)間內(nèi)人群有關(guān)疾病與健康狀況的資料，以描述疾病或健康狀況在地區(qū)、時(shí)間和人群中的分布規(guī)律，以及觀察某些因素與疾病之間的關(guān)聯(lián)。橫斷面研究資料收集的主要手段是調(diào)查表隨機(jī)抽取的研究樣本疾病狀態(tài)暴露狀態(tài)圖1橫斷面研究設(shè)計(jì)模式疾病狀態(tài)目標(biāo)總體研究總體

目標(biāo)總體（targetpopulation）：是指根據(jù)樣本的結(jié)論外推的總體人群。如“中國(guó)農(nóng)村地區(qū)已婚婦女家庭暴力發(fā)生情況及其相關(guān)知識(shí)調(diào)查”一文中的目標(biāo)總體就是“中國(guó)農(nóng)村地區(qū)已婚婦女”。研究總體（studypopulation）：是目標(biāo)總體中的一個(gè)較小總體，或符合研究對(duì)象標(biāo)準(zhǔn)的人群。如研究總體選擇“吉林省東遼縣、安徽省巢湖市居巢區(qū)和重慶市銅梁縣18歲及以上已婚婦女”。這個(gè)研究總體中的個(gè)體均符合“中國(guó)農(nóng)村地區(qū)已婚婦女”這個(gè)基本標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)要注意年齡構(gòu)成、文化程度、經(jīng)濟(jì)狀況等特征。樣本：是從研究總體中抽取一部分有代表性的個(gè)體。如從上述研究總體中隨機(jī)抽取“3398名18歲及以上已婚婦女”。第五節(jié)病例對(duì)照研究是一種“由果推因”的回顧性研究。主要應(yīng)用于探索疾病的危險(xiǎn)因素和病因。特別適合研究罕見病及慢性病的發(fā)病因素?？傮w暴露非暴露病例對(duì)照（無?。┍┞斗潜┞兜诹?jié)隊(duì)列研究是一種“由因?qū)す钡那罢靶杂^察研究。主要應(yīng)用于檢驗(yàn)疾病的病因假設(shè)?？傮w正常人總體暴露非暴露病人非病人病人非病人第二十九章實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)研究與觀察性研究的區(qū)別實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則隨機(jī)化分組方法樣本含量估計(jì)方法常用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法實(shí)驗(yàn)研究與觀察性研究的區(qū)別觀察性研究：研究者在沒有任何干預(yù)措施的條件下對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行觀察，并對(duì)觀察結(jié)果進(jìn)行描述和對(duì)比分析。如：低智與出生時(shí)窒息的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)研究：研究者根據(jù)研究目的人為地對(duì)受試對(duì)象設(shè)置干預(yù)措施，控制非干預(yù)措施的影響，總結(jié)干預(yù)因素的效果。如：某抗癌新藥對(duì)小白鼠肉瘤的作用。醫(yī)學(xué)科學(xué)研究設(shè)計(jì)

包括專業(yè)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)專業(yè)設(shè)計(jì)：包括選題、建立假說、確定研究對(duì)象和技術(shù)方法等。統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)：從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度考慮設(shè)計(jì)的科學(xué)性。包括：設(shè)計(jì)類型、對(duì)照類型、分配處理、估計(jì)樣本含量、選定統(tǒng)計(jì)指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)方法，等。第一節(jié)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素例：阿司匹林對(duì)小鼠S180肉瘤生長(zhǎng)及血管和淋巴管生成的影響方法：昆明種小鼠40只，接種S180肉瘤細(xì)胞，隨機(jī)分為荷瘤對(duì)照組、5-氟尿嘧啶(5-FU)組、阿司匹林高(250mg/kg)、低劑量(50mg/kg)組，描繪腫瘤體積生長(zhǎng)曲線并計(jì)算抑瘤率。基本要素：實(shí)驗(yàn)單位，處理因素，實(shí)驗(yàn)效應(yīng)一、實(shí)驗(yàn)單位

（experimentalunit,subject）根據(jù)研究目的確定的觀察總體醫(yī)學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)單位分為：動(dòng)物：種屬、品系、窩別、性別、年齡，等標(biāo)本或生物材料：如組織、血清、細(xì)胞，等根據(jù)研究對(duì)象的不同，分為：實(shí)驗(yàn)研究（experimentalstudy）：以動(dòng)物、標(biāo)本或其他生物材料為實(shí)驗(yàn)對(duì)象。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（animalexperiment）：直接對(duì)動(dòng)物進(jìn)行的研究。臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）：直接對(duì)人體進(jìn)行的研究。實(shí)驗(yàn)單位的選擇對(duì)處理因素敏感和反應(yīng)穩(wěn)定動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：對(duì)研究藥物的反應(yīng)與人接近的動(dòng)物。應(yīng)注意種屬、品系、窩別、性別、年齡，等。臨床試驗(yàn)：應(yīng)注意診斷明確、依從性好、同質(zhì)性好（規(guī)定選入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)）納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)如研究某藥對(duì)高血壓患者的降壓作用首先確定原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)及檢查方法然后根據(jù)研究目的，規(guī)定納入Ⅱ期原發(fā)性高血壓患者，排除有心、腎、腦血管等臟器損害，以便集中觀察該藥對(duì)高血壓病的降壓效果。納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)用條文明確規(guī)定成為書面形式在總結(jié)研究成果時(shí)．也應(yīng)說明本次研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，以便他人引用時(shí)參考。二、處理因素

(treatment)處理因素：是根據(jù)研究目的施加給受試對(duì)象并產(chǎn)生效應(yīng)的因素(如實(shí)驗(yàn)中給予的某種藥物，實(shí)行某種手術(shù))。非處理因素：是與處理因素同時(shí)出現(xiàn)，也能使受試對(duì)象產(chǎn)生效應(yīng)的因素（如年齡、性別、體重、輔助治療，等）。處理因素的種類數(shù)量因素：因素水平的取值是定量的。如藥物作用的劑量、時(shí)間，等。水平選取得密集或稀疏會(huì)怎樣？質(zhì)量因素：因素水平的取值是定性的。如藥物的種類，處理方法的種類。處理因素要標(biāo)準(zhǔn)化處理因素在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中保持不變。如在實(shí)驗(yàn)過程中實(shí)驗(yàn)藥物的批號(hào)、劑量應(yīng)當(dāng)一致，手術(shù)和操作的熟練程度也應(yīng)當(dāng)從始到終保持恒定。3.實(shí)驗(yàn)效應(yīng)

(experimentaleffect)

指處理因素作用于實(shí)驗(yàn)單位的反應(yīng)和結(jié)果，它通過觀察指標(biāo)來表達(dá)。指標(biāo)的種類：定量、定性和等級(jí)指標(biāo)。首選定量指標(biāo)?？陀^性：主觀指標(biāo)是由病人回答或醫(yī)生定性判斷來描述觀察結(jié)果，易受心理因素影響；客觀指標(biāo)是借助儀器等手段進(jìn)行測(cè)量來反映觀察結(jié)果。

靈敏度：處理因素存在時(shí)，所選指標(biāo)能夠表現(xiàn)出的效應(yīng)程度，即反映指標(biāo)檢出真陽性的能力。如評(píng)價(jià)治療慢性脂肪肝的療效，B超比谷丙轉(zhuǎn)氨酶敏感。特異度：指某處理因素不存在時(shí)，所選指標(biāo)不顯示處理效應(yīng)的程度，即反映指標(biāo)檢出真陰性的能力。如乙型肝炎抗病毒治療中，研究的主要指標(biāo)為HBV-DNA，其值小于102（IU/ML）即為陰性，表明乙肝病毒處于低復(fù)制狀態(tài)。

可操作性：易為人們接受（胸透

胸片

CT

病理活檢）準(zhǔn)確度和精密度準(zhǔn)確度：觀察值與真值的接近程度。主要受系統(tǒng)誤差影響；精密度：觀察值與其平均值的接近程度。主要受隨機(jī)誤差影響。準(zhǔn)確度和精密度準(zhǔn)確度（Accuracy，正確性）精密度（Precision，重復(fù)性）第二節(jié)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則對(duì)照原則隨機(jī)化原則重復(fù)原則一、對(duì)照原則(control)對(duì)照是指在實(shí)驗(yàn)中應(yīng)設(shè)立對(duì)照組，目的是通過與對(duì)照組效應(yīng)對(duì)比鑒別出實(shí)驗(yàn)組的效應(yīng)大小。臨床有很多疾病可以自愈或隨著季節(jié)變化而緩解，或預(yù)后受多種因素影響，因此必須設(shè)立對(duì)照組。將研究對(duì)象隨機(jī)分入實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，對(duì)照組除處理因素不同外，非處理因素都應(yīng)相同，以鑒別處理因素與非處理因素的差異，消除和減少實(shí)驗(yàn)誤差。均衡性指在設(shè)立對(duì)照時(shí)除給予處理因素不同外，其他對(duì)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)有影響的因素（非處理因素）盡量均衡一致。如果是臨床試驗(yàn)，非處理因素較多。組間的均衡性檢驗(yàn)可用t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)，等。舉例例：為研究某種抗癌新藥（溶解于生理鹽水）對(duì)小白鼠移植性肉瘤的抑瘤效果，將20只移植性肉瘤小白鼠隨機(jī)等分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組腹腔注射抗癌新藥，對(duì)照組腹腔注射等量生理鹽水。觀察一定時(shí)間后，比較兩組小白鼠移植性肉瘤的平均瘤重。常用的對(duì)照形式空白對(duì)照安慰劑對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照實(shí)驗(yàn)對(duì)照自身對(duì)照相互對(duì)照歷史對(duì)照1.空白對(duì)照

(blankcontrol)定義：對(duì)照組不給予任何處理。應(yīng)用：通常用于無損傷、無刺激的實(shí)驗(yàn)研究，如可疑致癌物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。實(shí)驗(yàn)組：皮膚接觸可疑致癌物；對(duì)照組：不給任何處理，以分析不接觸該致癌物也發(fā)生癌癥的影響。臨床試驗(yàn)一般不宜使用空白對(duì)照，因空白對(duì)照容易引起試驗(yàn)組和對(duì)照組研究對(duì)象的心理差異。2.安慰劑對(duì)照

(placebocontrol)定義：指對(duì)照組使用一種不含藥物有效成分的“偽藥物”，即安慰劑，其外觀、氣味、劑型和處置上均與試驗(yàn)藥物相同。安慰劑的主要成分是乳糖、淀粉等。應(yīng)用：用于臨床試驗(yàn)。對(duì)照組使用安慰劑，目的是均衡對(duì)照組與試驗(yàn)組患者的心理作用對(duì)療效評(píng)價(jià)的影響，從而鑒別試驗(yàn)藥物的藥理學(xué)作用。3.標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照

(standardcontrol)定義：對(duì)照組的干預(yù)采用標(biāo)準(zhǔn)方法或常規(guī)方法應(yīng)用：臨床研究中評(píng)價(jià)某種新藥或療法的療效，對(duì)照組以常規(guī)療法或目前療效明確的新藥為對(duì)照。4.實(shí)驗(yàn)對(duì)照

(experimentalcontrol)定義：對(duì)照組不施加處理因素，但施加某些有關(guān)的實(shí)驗(yàn)因素。常用于有損傷、有刺激的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，如假注射、假手術(shù)等，其目的是使兩組動(dòng)物受到的刺激、損傷相同。應(yīng)用：實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物腹腔注射某種藥物（溶于生理鹽水），對(duì)照組腹腔注射等量的生理鹽水。5.自身對(duì)照

(selfcontrol)

是指對(duì)照與實(shí)驗(yàn)在同一研究對(duì)象身上進(jìn)行，如：每份樣品分為2份，分別用2種方法處理。個(gè)體的對(duì)稱部位分別用2種方法處理。自身前后對(duì)照：同一研究對(duì)象不同處理前后。多用于易控制實(shí)驗(yàn)條件的急性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。6.相互對(duì)照

(mutualcontrol)定義：指各實(shí)驗(yàn)組之間互為對(duì)照。應(yīng)用：比較幾種藥物或同一種藥物不同劑量對(duì)某種疾病的療效，目的是比較其療效差別時(shí)，可以使用相互對(duì)照。7.歷史對(duì)照

（historicalcontrol）定義：不專門設(shè)立對(duì)照組，而是以過去的研究結(jié)果作為對(duì)照。應(yīng)用：除了難以治療的疾病外，一般不宜提倡該對(duì)照。因?yàn)闅v史資料與現(xiàn)存數(shù)據(jù)可能存在不可比的問題。實(shí)驗(yàn)研究中

對(duì)照組的設(shè)置必須具備對(duì)等：除研究因素外，對(duì)照組具備與實(shí)驗(yàn)組對(duì)等的一切因素。同步：設(shè)立的對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組在整個(gè)研究進(jìn)程中始終處于同一空間和同一時(shí)間。專設(shè)：任何一個(gè)對(duì)照組都是為相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)組專門設(shè)立的。不得借用文獻(xiàn)上的記載或以往研究的、其他研究的資料作為本研究之對(duì)照。一個(gè)實(shí)驗(yàn)研究可以根據(jù)實(shí)際情況設(shè)立多個(gè)對(duì)照組，如空白組模型組（零劑量）實(shí)驗(yàn)藥物組低劑量中劑量高劑量陽性藥物組二、隨機(jī)的原則

(randomization)樣本中的每個(gè)研究對(duì)象有同等機(jī)會(huì)被分配到不同的處理組。是提高組間均衡性的一個(gè)重要措施。完全隨機(jī)化分組

(Completerandomization)將受試對(duì)象隨機(jī)分配到各個(gè)處理組或?qū)φ战M中。當(dāng)實(shí)驗(yàn)對(duì)象的同質(zhì)性較好時(shí)。附表15隨機(jī)數(shù)字表（P723）8856532759333572674777345545700818273890097295842949413106704238064518648473316512968817316519690283607586906824641935518594572416920984387622002769852981947810386443599398098438762200276985298194781053440942720041867979684722002035553151514076662684579999903736632208583740136897021779180512595257022207904703281411307995178206533151109646920688077756115081693576224292961183448034683548773342409060……………………………………………………例：設(shè)有同性別、體重在一定范圍內(nèi)的健康家兔18只，試完全隨機(jī)分為3組。動(dòng)物編號(hào)：按體重從小到大編號(hào)。隨機(jī)數(shù)字：從隨機(jī)數(shù)字表的任一行任一列開始，如第10行第1列開始，依次讀取2位數(shù)作為一個(gè)隨機(jī)數(shù)錄入于編號(hào)下。序號(hào)：將隨機(jī)數(shù)從小到大排序后得排序序號(hào),如隨機(jī)數(shù)相同則按先后順序編號(hào)。預(yù)先規(guī)定：序號(hào)1~6者為A組，7~12為B組，13-18者為C組。18只家兔等分為3組完全隨機(jī)設(shè)計(jì)分組結(jié)果動(dòng)物號(hào)123456789隨機(jī)數(shù)357622429296118344排序序號(hào)51328171811610分組結(jié)果ACABCCACB動(dòng)物號(hào)101112131415161718隨機(jī)數(shù)803468354877334240排序序號(hào)1541261114397分組結(jié)果CABABCABB18只家兔等分為3組完全隨機(jī)設(shè)計(jì)分組結(jié)果分組動(dòng)物編號(hào)A組137111316B組4912141718C組25681015配對(duì)隨機(jī)化分組

(pairedrandomization)將研究對(duì)象按一定條件配成對(duì)子，再隨機(jī)分配每對(duì)中的兩個(gè)研究對(duì)象到不同的處理組。配對(duì)的因素是影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的主要非處理因素（如性別，年齡，病情，等）。當(dāng)研究對(duì)象的同質(zhì)性較差時(shí)。例：試將10對(duì)小鼠隨機(jī)分入A、B兩處理組先將20只小鼠配成10對(duì)（如按同性別、同窩別配對(duì)）將小鼠編號(hào)（1，2，3，4，...，19，20），編號(hào)1和2為第1對(duì)，3和4為第2對(duì)，…，19和20為第10對(duì)。從隨機(jī)數(shù)字表的任一行任一列開始，如第8行第1列開始，依次讀取2位數(shù)作為一個(gè)隨機(jī)數(shù)錄入于編號(hào)下。在每個(gè)對(duì)子內(nèi)將隨機(jī)數(shù)按大小排序。各對(duì)子內(nèi)序號(hào)為1：A組；序號(hào)為2：B組。

分配過程受試者編號(hào)配對(duì)編號(hào)隨機(jī)數(shù)序號(hào)R受試者編號(hào)配對(duì)編號(hào)隨機(jī)數(shù)序號(hào)R11021116222211721260713279213790242181147471530511580316312216828274592179142845211891119557219103011050212010792分配結(jié)果配對(duì)編號(hào)受試者編號(hào)A組B組1122433564875109612117141381516918171019203.區(qū)組隨機(jī)化分組

（blockrandomization）它是配對(duì)設(shè)計(jì)的擴(kuò)展，是將研究對(duì)象按一定條件組成區(qū)組（或稱配伍組），每個(gè)區(qū)組有3個(gè)及以上研究對(duì)象，再將每一區(qū)組的各研究對(duì)象隨機(jī)分配到各處理組中去。每個(gè)區(qū)組的例數(shù)等于處理組個(gè)數(shù)。例：比較A、B、C三種藥物對(duì)小鼠移植性肉瘤的抑瘤效果，將窩別作為配伍因素，即同窩別的3只小鼠作為一個(gè)區(qū)組，試分配處理。實(shí)驗(yàn)單位為30只小鼠。將30只小鼠分成10個(gè)區(qū)組，即l-3號(hào)為第1區(qū)組，4-6號(hào)為第2區(qū)組，余類推，接受三種處理方式。查附表隨機(jī)數(shù)字表，依次將隨機(jī)數(shù)記錄于各區(qū)組的編號(hào)下，按區(qū)組排序，序號(hào)即為該受試者應(yīng)分入的處理組。

分配結(jié)果小鼠編號(hào)區(qū)組號(hào)隨機(jī)數(shù)序號(hào)小鼠編號(hào)區(qū)組隨機(jī)數(shù)序號(hào)11223166883211921760913116118612242782197853520312073816293321753273783228402832322380219315124895310458325935211457226926112448127977313561328104621453622910371155181301061330只小鼠分配的區(qū)組和處理組區(qū)組處理組ABC13212546…………9262527102928304.用SPSS隨機(jī)分組

用隨機(jī)數(shù)字表對(duì)大樣本資料進(jìn)行隨機(jī)分組比較繁瑣。用已經(jīng)編輯好的SPSS程序進(jìn)行該項(xiàng)操作則很方便。完全隨機(jī)設(shè)計(jì)的分組方法隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的分組（或配對(duì)）方法完全隨機(jī)設(shè)計(jì)的分組方法將20個(gè)實(shí)驗(yàn)單位隨機(jī)分為2組（或3組），每組例數(shù)相等（或不等）

在數(shù)據(jù)編輯窗口（DataEditor），通過菜單選擇：File

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Syntax，打開語句編輯窗口（SyntaxEditor）；若已經(jīng)建立程序，則通過File

Open

Syntax打開。在語句編輯窗口，用鍵盤輸入程序。也可在Word或其它文本編輯軟件中編輯以下程序，然后通過復(fù)制將程序粘貼到該窗口。程序中的英文字母可不分大、小寫。在語句編輯窗口，通過菜單選擇：Run

All運(yùn)行程序，在數(shù)據(jù)編輯窗口產(chǎn)生完全隨機(jī)分配結(jié)果。File

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Syntax輸入或調(diào)用程序

Run

All分組結(jié)果設(shè)置SETSEED后，每次運(yùn)行結(jié)果一樣，可以重現(xiàn)隨機(jī)分組的結(jié)果。隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的分組

（或配對(duì)）方法將20個(gè)觀察單位分成5個(gè)區(qū)組，即編號(hào)（number）1~4為第1區(qū)組，5~8為第2區(qū)組，余類推，接受A、B、C、D四種處理方式。隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)分組區(qū)組ABCD114232578631291011414131516520181719配對(duì)設(shè)計(jì)如果將40個(gè)觀察單位按配對(duì)設(shè)計(jì)，則將第2行中的20改為40，第3行中的4改為2即可。小動(dòng)物身上的編號(hào)方法

（體表顏料著色法）一般對(duì)短期實(shí)驗(yàn)的白色動(dòng)物，可用顏料涂搽被毛的方法標(biāo)記。常用的涂染化學(xué)藥品有：紅色：0.5%中性紅或品紅溶液；黃色：3%～5%苦味酸溶液

左前腿上部為1，左腰部為2，左后腿為3，頭部為4，背部為5，尾基部為6右側(cè)從前至后依次為7、8、9。用黃色表示個(gè)位數(shù)，紅色表示十位數(shù)。三、重復(fù)原則

(replication)概念：是指在相同實(shí)驗(yàn)條件下重復(fù)進(jìn)行多次觀察。重復(fù)是消除非處理因素影響的又一重要方法，表現(xiàn)為樣本量的大小和重復(fù)次數(shù)的多少。意義：避免將個(gè)別情況誤認(rèn)為普遍情況，以致將實(shí)驗(yàn)結(jié)果錯(cuò)誤地推廣到群體；估計(jì)實(shí)驗(yàn)單位的變異情況，控制和估計(jì)實(shí)驗(yàn)中的隨機(jī)誤差。應(yīng)用：在保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有一定可靠性的條件下，確定最少的樣本含量。第三節(jié)樣本含量估算樣本含量的意義決定樣本含量的條件確定樣本含量的應(yīng)用范圍常用的樣本含量估計(jì)方法一、確定樣本含量的意義

估計(jì)樣本含量時(shí)，應(yīng)注意克服兩種傾向：片面追求增大樣本例數(shù)，其結(jié)果導(dǎo)致人力、物力和時(shí)間上的浪資。可能引入更多的混雜因素。忽視應(yīng)當(dāng)保證足夠的樣本含量的重要性，使得樣本含量偏少，檢驗(yàn)效能(Power＝l-β)偏低。二、決定樣本含量的條件

估計(jì)樣本含量可以通過公式計(jì)算，也可通過查表，在確定要比較的總體后，都需事先確定：I類錯(cuò)誤概率的大小II類錯(cuò)誤概率的大小總體間差值的大小總體變異性大小1.I類錯(cuò)誤概率

當(dāng)真實(shí)情況為無效假設(shè)H0成立時(shí)，拒絕H0的概率。您愿意冒多大的風(fēng)險(xiǎn)（

），當(dāng)您的實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，本來沒有差別的兩種治療卻得出有差別的錯(cuò)誤結(jié)論。一般設(shè)置為0.05。越小，所需樣本含量越大。2.II類錯(cuò)誤概率

當(dāng)真實(shí)情況為無效假設(shè)H0不成立時(shí)，不拒絕H0的概率。檢驗(yàn)效能為1

，即當(dāng)真實(shí)情況為無效假設(shè)H0不成立時(shí)，拒絕H0的概率。如果兩種治療之間確有差別（

），您現(xiàn)在有多大的把握能檢驗(yàn)出來。1

不宜低于0.80，一般設(shè)置為0.90。越小，所需樣本含量越大。3.總體間差值的大小

為

1

2或

1

2。假如兩總體（如兩種治療）間確有差別（

），差別多大才能被認(rèn)為有意義，而又不至于錯(cuò)過這差別被發(fā)現(xiàn)的機(jī)會(huì)?？梢酝ㄟ^以下3種方式確定

。通過預(yù)實(shí)驗(yàn)的組間差距作為

根據(jù)專業(yè)知識(shí)由專家確定有專業(yè)意義的差值作為

對(duì)于沒有給定專業(yè)意義上的容許誤差水平的情況下，用0.25倍或0.50倍的標(biāo)準(zhǔn)差來設(shè)定

。總體間差值越小，所需樣本含量越大。4.總體變異性大小均數(shù)比較時(shí)需了解個(gè)體變異大小，即總體標(biāo)準(zhǔn)差，率的比較需要了解總體率的大小。如果這些參數(shù)未知，可根據(jù)查閱文獻(xiàn)或預(yù)實(shí)驗(yàn)來估計(jì)?？傮w變異性越小，所需樣本含量越小。三、常用的估計(jì)樣本含量的方法配對(duì)比較兩樣本均數(shù)比較兩樣本率比較1.配對(duì)比較例29-3：用某藥治療矽肺患者，估計(jì)可增加矽肺排除量，其標(biāo)準(zhǔn)差為25mg/L，若要求以α=0.05，β=0.10的概率，能辨別出尿矽排出量平均增加10mg/L，問需要多少例矽肺病人做試驗(yàn)。解：本例＝10，s＝25，/＝10/25＝0.4α=0.05（雙側(cè)）,β=0.10（單側(cè)），以＝查t界值表，得u0.05/2=1.96，u0.10=1.28，代入公式需要68個(gè)病人進(jìn)行正式臨床試驗(yàn)。配對(duì)設(shè)計(jì)資料算得的n，為所需樣本含量的對(duì)子數(shù)。t界值表

自由度概率P

單側(cè)：0.100.050.0250.010.005雙側(cè)：0.200.100.050.020.0113.0786.31412.70631.82163.65721.8862.924.3036.9659.92591.3831.8332.2622.8213.250111.3631.7962.2012.7183.106241.3181.7112.0642.4922.797291.3111.6992.0452.4622.756501.2991.6762.0092.4032.6781001.2901.6601.9842.3642.626

1.2821.6451.9602.3262.576查表法附表16（P725）樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較（或配對(duì)比較）。本例單側(cè)α=0.05,1－β=0.90，

/=10/25=0.40，得n=55。結(jié)果同前。2.兩樣本均數(shù)比較例29-4在作兩種處理動(dòng)物冠狀靜脈竇的血流量實(shí)驗(yàn)時(shí)，預(yù)實(shí)驗(yàn)得到A處理使平均血流量增加1.8ml/min，B處理使平均血流量增加2.4ml/min，兩種處理的標(biāo)準(zhǔn)差分別為0.8和1.0ml/min（

/＝0.6/1.0＝0.6

）。若要求以

=0.05，β=0.10的概率，得出兩處理有差別的結(jié)論，需要多少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物？每組需要?jiǎng)游?0只，兩組共需120只。查表法附表17（P726）兩樣本均數(shù)所需樣本例數(shù)本例雙側(cè)α=0.05,1-β=0.90，

/=0.6/1=0.6，得n=60。結(jié)果同前3.兩組樣本率比較例29-7初步觀察甲、乙兩藥對(duì)某種疾病的療效，初步試驗(yàn)得甲藥有效率為60％，乙藥有效率為85%?，F(xiàn)擬進(jìn)一步治療試驗(yàn)，設(shè)α=0.05,β=0.10，問每組最少需要觀察多少病例？（平方根反正弦變換，角度單位為度）查表法直接查附表19兩樣本率比較所需要樣本含量，單側(cè)檢驗(yàn)查附表19（1），雙側(cè)檢驗(yàn)查附表19（2）。如果較小率大于50％，則計(jì)算q=1-p，用q1，q2的較小者為較小率查表，

=|q1-q2|上例甲乙兩藥的有效率分別為60％和85％，α=0.05,1-β=0.90Q1=1-60％=40％，q2=1-85％=15％，

=85％-60％=25％查附表19（2），P730，得n=64，即每組64例。第四節(jié)常用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法完全隨機(jī)設(shè)計(jì)配對(duì)設(shè)計(jì)隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)：可控制一種非處理因素拉丁方設(shè)計(jì)：可控制兩種非處理因素交叉設(shè)計(jì)：在各個(gè)時(shí)期對(duì)研究對(duì)象先后實(shí)施各種處理。析因設(shè)計(jì)正交設(shè)計(jì)重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)裂區(qū)設(shè)計(jì)：每個(gè)因素作用與不同級(jí)別的實(shí)驗(yàn)單位，如家兔作為一級(jí)實(shí)驗(yàn)單位，每只家兔的雙眼作為二級(jí)實(shí)驗(yàn)單位。SPSS操作選用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)資料的方差分析。第三十章臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)和新藥的臨床試驗(yàn)分期臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和基本要求臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素臨床試驗(yàn)中的偏倚及控制方法臨床試驗(yàn)對(duì)照組選擇臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的常見類型臨床有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)臨床診斷試驗(yàn)與評(píng)價(jià)什么是臨床試驗(yàn)？是指任何在人體中進(jìn)行的各種治療或預(yù)防措施的干預(yù)性研究，目的是：證實(shí)治療方法或預(yù)防措施的療效和安全性綜合評(píng)價(jià)治療方法或預(yù)防措施的效果和價(jià)值新藥臨床試驗(yàn)的分期I期：試驗(yàn)對(duì)象為少量志愿者，主要為耐受性試驗(yàn)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，確定臨床給藥的安全范圍。II期：是探索性研究，探索適應(yīng)證的類型、最適劑量以及療效。III期：是確證性研究，證實(shí)藥物的療效和安全性，為擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。IV期：為上市后監(jiān)測(cè)。在廣泛使用的條件下，考察療效和不良反應(yīng)，應(yīng)注意罕見的不良反應(yīng)。一般在試生產(chǎn)后兩年內(nèi)進(jìn)行。第一節(jié)臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和基本要求特點(diǎn)依從性差倫理性問題基本要求保證干預(yù)措施對(duì)的人體安全：如新藥首次用于人體時(shí)，在嚴(yán)格試驗(yàn)條件下，只用于小部分自愿者。對(duì)一種干預(yù)措施的認(rèn)識(shí)是逐步的過程第二節(jié)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素處理因素：一個(gè)臨床試驗(yàn)至少要驗(yàn)證一種新的干預(yù)方法（處理因素）的有效性，可以是用于預(yù)防、診斷、治療的藥物；臨床裝置；手術(shù)過程、康復(fù)過程；醫(yī)學(xué)咨詢，生活習(xí)慣改變等。受試對(duì)象：確定研究的總體，需要確定受試對(duì)象的選擇標(biāo)準(zhǔn)。為使研究對(duì)象更具代表性，應(yīng)盡可能放寬入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)效應(yīng)：處理因素作用于受試對(duì)象而產(chǎn)生的各種效應(yīng)。如能反映臨床試驗(yàn)中藥物有效性和安全性的觀察項(xiàng)目。第三節(jié)臨床試驗(yàn)中的偏倚及控制方法臨床試驗(yàn)常見偏倚的產(chǎn)生于控制選擇性偏倚：入選偏倚、排除偏倚、分組不均衡性偏倚、非同期對(duì)照偏倚觀察性偏倚：調(diào)查偏倚、回憶偏倚、無應(yīng)答偏倚、試驗(yàn)條件偏倚、臨床資料遺漏偏倚、不接受測(cè)量偏倚、失訪偏倚、期望性偏倚混雜偏倚臨床試驗(yàn)中避免偏倚的技巧隨機(jī)化盲法意向性分析原則隨機(jī)化如臨床試驗(yàn)入選受試者的過程較長(zhǎng)，為減少季節(jié)等因素對(duì)疾病的影響，一般采用區(qū)組隨機(jī)化方法安排受試者的分配。如果處理因素分為3個(gè)水平，可以將治療順序相鄰的3個(gè)受試者安排在一個(gè)區(qū)組。盲法

為避免研究者和受試者對(duì)不同組別產(chǎn)生的不同心理反應(yīng)，通常需要采用“盲法”進(jìn)行試驗(yàn)。雙盲：臨床試驗(yàn)中療效評(píng)價(jià)者和受試者都不知道真實(shí)分組情況。療效評(píng)價(jià)者包括參與療效和安全性評(píng)價(jià)的醫(yī)務(wù)人員、研究者、監(jiān)視員、數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計(jì)分析人員都不知道治療分配程序，并在整個(gè)試驗(yàn)過程中不知道病人接受的是何種處理。單盲：臨床試驗(yàn)中受試者不知道真實(shí)分組情況。雙模擬？單模擬？雙模擬：一般指試驗(yàn)藥和對(duì)照藥都做成對(duì)方的樣子，這樣患者就分不清是那種藥了，舉例，A藥是膠囊，B藥是片劑，如果不做模擬劑的話一看就清楚是哪種藥，可是如果這樣服用：A膠囊+B模擬片劑，B片劑+A模擬膠囊，患者就分不清了。單模擬：一般用于藥物量效關(guān)系的試驗(yàn)中，比如想看看同一種藥的不同劑量的試驗(yàn)結(jié)果，如1片劑量組和3片劑量組的效果，還不能讓人看出哪是1片，哪是3片，就可以采取以下辦法，1片+2片模擬劑和3片作比較。意向性分析的原則是指主要分析應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者。該原則不管受試者隨機(jī)化后是否違背方案，均納入分析，為全分析集，是主要分析結(jié)果。需同時(shí)對(duì)全分析集和符合方案集（完成試驗(yàn)過程的受試者）進(jìn)行分析。如果兩個(gè)結(jié)果不一致，下結(jié)論時(shí)需作出解釋。第四節(jié)臨床試驗(yàn)對(duì)照組選擇

平行：對(duì)照組和試驗(yàn)組從相同的人群中選出無治療平行對(duì)照：受試者被隨機(jī)分配到試驗(yàn)治療組或無試驗(yàn)治療組。安慰劑平行對(duì)照量效平行對(duì)照：受試者被隨機(jī)分配到幾個(gè)固定劑量組中的一組。陽性治療平行對(duì)照：采用已知的有效藥物或標(biāo)準(zhǔn)的治療方案作為對(duì)照組。可以根據(jù)實(shí)際情況設(shè)立多個(gè)對(duì)照組。第五節(jié)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的常見類型平行組設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)1.平行組設(shè)計(jì)將受試者隨機(jī)分配到各試驗(yàn)組，同時(shí)進(jìn)行試驗(yàn)。2.交叉設(shè)計(jì)將自身比較和組間比較綜合應(yīng)用的一種設(shè)計(jì)方法，即每個(gè)受試者隨機(jī)地在兩個(gè)不同試驗(yàn)階段分別接受指定的處理（試驗(yàn)藥或?qū)φ账帲?。?yōu)點(diǎn)：能很好控制個(gè)體差異和時(shí)間對(duì)處理因素的影響，節(jié)省樣本量。注意事項(xiàng)：洗脫期。適用評(píng)價(jià)可以緩解癥狀，但無根治作用藥物的療效，如高血壓、失眠、偏頭痛、腫瘤化療引起的嘔吐。3.析因設(shè)計(jì)是一種多因素的不同水平進(jìn)行的交叉分組實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，通過不同因素不同水平的組合，對(duì)兩個(gè)或多個(gè)處理及其交互作用同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。第六節(jié)臨床有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)如果試驗(yàn)藥能顯示出比安慰劑具有臨床意義的優(yōu)效性，可以確定其有效性。如果選擇陽性藥物為對(duì)照，試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵問題是：是用于證明兩種藥物之間的差異，還是證明兩種藥物的等效性。臨床有效性的界定：是一個(gè)有臨床意義的值

。如規(guī)定降壓藥物舒張壓下降的

=5mmHg，則兩組差值的下限必須大于或等于5mmHg，才能夠判定該藥物有效。對(duì)兩組率而言，建議取15%以下的值，通常最大不超過對(duì)照組樣本率的1/5。臨床試驗(yàn)的比較類型差異性檢驗(yàn)：檢驗(yàn)觀察到的差別是否由機(jī)會(huì)引起。優(yōu)效性試驗(yàn)：檢驗(yàn)一種藥物是否優(yōu)于安慰劑或另一種藥物的試驗(yàn)。非劣效性試驗(yàn)：檢驗(yàn)一種藥物是否不劣于另一種藥物的試驗(yàn)。等效性試驗(yàn)：試驗(yàn)組即不優(yōu)于也不劣于標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組。確認(rèn)療效的可信區(qū)間方法等效性試驗(yàn)：差值的95%CI全部包含在預(yù)先規(guī)定的等效區(qū)間內(nèi)。非劣性試驗(yàn)優(yōu)效性試驗(yàn)可信區(qū)間在統(tǒng)計(jì)推斷上提供的信息

例3-7為研究國(guó)產(chǎn)四類新藥阿卡波糖膠囊的降血糖效果，某醫(yī)院用40名II型糖尿病病人進(jìn)行同期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。研究者將這些病人隨機(jī)等分到試驗(yàn)組(用阿卡波糖膠囊)和對(duì)照組(用拜唐蘋膠囊)，分別測(cè)得試驗(yàn)開始前和8周時(shí)的空腹血糖，算得空腹血糖下降值見表3-6，能否認(rèn)為該國(guó)產(chǎn)四類新藥阿卡波糖膠囊與拜唐蘋膠囊對(duì)空腹血糖的降糖效果不同？表3-6試驗(yàn)組和對(duì)照組空腹血糖下降值(mmol/L)試驗(yàn)組X1(n1=20)-0.70-5.602.002.800.703.504.005.807.10-0.502.50-1.601.703.000.404.504.602.506.00-1.40對(duì)照組X2(n2=20)3.706.505.005.200.800.200.603.406.60-1.106.003.802.001.602.002.201.203.101.70-2.00

尚不能認(rèn)為國(guó)產(chǎn)阿卡波糖膠囊與拜唐蘋膠囊對(duì)空腹血糖的降糖效果不同（t=0.64，P=0.525），兩種藥物空腹血糖下降值的均數(shù)之差為0.56(95%CI:-2.32,1.21)(mmol/L)。第七節(jié)臨床診斷試驗(yàn)與評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)測(cè)指標(biāo)診斷試驗(yàn)的綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)截?cái)帱c(diǎn)的選擇與ROC曲線提高診斷試驗(yàn)效率的方法診斷試驗(yàn)的正確應(yīng)用一、診斷試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)研究對(duì)象應(yīng)包括病例組和對(duì)照組：病例組是按金標(biāo)準(zhǔn)確診的病人（包括各種類型病例）；對(duì)照組是按金標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)無該病的患者（包括易于該病相混淆的其他病例）或正常人群。診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)應(yīng)采用盲法，避免主觀因素對(duì)結(jié)果的干擾。診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)某一新診斷方法必須與已有的公認(rèn)的、準(zhǔn)確的、可靠的診斷方法相比較，才能鑒別出好壞。公認(rèn)的、可靠的、準(zhǔn)確的診斷方法，在診斷試驗(yàn)中稱之為金標(biāo)準(zhǔn)。臨床上常用的金標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)檢查、外科學(xué)中的手術(shù)確診、通過隨訪獲得肯定的結(jié)論、同專業(yè)中大家公認(rèn)的最好的診斷試驗(yàn)方法。二、診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)根據(jù)診斷試驗(yàn)結(jié)果和金標(biāo)準(zhǔn)的判別，可以得到4種情況，用配對(duì)四格表顯示。表30-5診斷試驗(yàn)四格表某診斷試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果金標(biāo)準(zhǔn)有病無病陽性a（真陽性）b（假陽性）陰性c

（假陰性）d（真陰性）

靈敏度：或敏感度（Sensitivity），又稱真陽性率，是實(shí)際患病且被試驗(yàn)診斷為患者的概率。特異度（Specificity）：又稱真陰性率，是實(shí)際未患病且被試驗(yàn)診斷為非患者的概率。誤診率：又稱假陽性率，1-特異度漏診率：又稱假陰性率，1-靈敏度三、預(yù)測(cè)指標(biāo)陽性預(yù)測(cè)值：是試驗(yàn)診斷為陽性者，確為患者的概率。計(jì)算公式：a/(a+b)陰性預(yù)測(cè)值：是試驗(yàn)診斷為陰性者，確為非患者的概率。計(jì)算公式：d/(d+c)

陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值與靈敏度、特異度、患病率之間有如下關(guān)系：四、診斷試驗(yàn)的綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)正確率，又稱總符合率。公式：(a+d)/NYouden指數(shù)：反映診斷試驗(yàn)真實(shí)性的綜合指標(biāo)。公式：特異度+靈敏度-1陽性似然比：表示真陽性率與假陽性率之比。該指標(biāo)不受患病率影響。陰性似然比：表示假陰性率與真陰性率之比。該指標(biāo)不受患病率影響。

例30-5SteinbergWN評(píng)價(jià)血清總淀粉酶(Backman法)診斷急性胰