應(yīng)激在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用途徑和靶細(xì)胞作用機(jī)制

應(yīng)激在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用途徑和靶細(xì)胞作用機(jī)制

不同的受體在不同的刺激源中產(chǎn)生不同的神經(jīng)內(nèi)涵反應(yīng)。因此,應(yīng)激可以被視為反映特異性中樞解剖和功能回路存在與否的反應(yīng)。近年來,研究者對特異性應(yīng)激回路已做過部分討論,這些應(yīng)激回路分別參與交感神經(jīng)元和腎上腺髓質(zhì)以及HPA軸活性的調(diào)節(jié)。本文通過分析五種不同的應(yīng)激源在中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能的作用途徑和靶細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)不同的應(yīng)激源在喚起應(yīng)答和在神經(jīng)回路中的作用均有所不同。一、應(yīng)激信號傳遞機(jī)理束縛應(yīng)激通過運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和HPA系統(tǒng)激活各種內(nèi)分泌、生理和行為反應(yīng)。上行性“長神經(jīng)元回路”環(huán)包括幾種神經(jīng)通路,由迷走神經(jīng)、舌咽神經(jīng)攜載的內(nèi)臟感覺信息進(jìn)入腦干到達(dá)孤束核(NTS),這些纖維及其側(cè)突終止于NTS的內(nèi)臟感覺神經(jīng)元和兒茶酚胺能神經(jīng)元。NTS內(nèi)臟感覺神經(jīng)元雙側(cè)中繼信息傳遞到腦橋臂旁核或直接到前腦結(jié)構(gòu)(下丘腦邊緣),腦橋臂旁核中繼內(nèi)臟信息傳遞到丘腦杏仁核和腦島皮質(zhì)。幾種軀體感覺信息來自于脊髓和三叉神經(jīng)感覺纖維的機(jī)械感受器和疼痛感受器。這些第一級神經(jīng)元主要通過背角或NTS神經(jīng)元激活脊髓和延髓的防御和自動(dòng)反射機(jī)制。軀體感覺信號通過第一感覺神經(jīng)元進(jìn)入脊髓背根(主要終止于I-V層和背角的X層),而來自頭、頸區(qū)的信號由三叉神經(jīng)、面神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)、軀體感覺纖維攜載到達(dá)脊髓三叉神經(jīng)核。應(yīng)激誘導(dǎo)的信號至少通過4個(gè)主要途徑傳遞。1.傳遞到丘腦腹后外側(cè)核和腹后內(nèi)側(cè)核的疼痛信號由脊髓丘腦束、三叉丘腦束和內(nèi)側(cè)丘系攜載。丘腦皮質(zhì)纖維在此起源,終止于皮質(zhì)軀體感覺區(qū)。2.一些背角神經(jīng)元組成脊髓丘腦束。這個(gè)多突觸的通路在各種腦干網(wǎng)狀細(xì)胞群中繼應(yīng)激反應(yīng),最終到達(dá)丘腦中線核群和板內(nèi)核群。從這里,信號到達(dá)邊緣皮質(zhì)區(qū),邊緣皮質(zhì)區(qū)與針對應(yīng)激刺激產(chǎn)生行為反應(yīng)的組織有關(guān)。3.脊髓下丘腦直接通路起源于背角神經(jīng)元,在腦干內(nèi)未與其他神經(jīng)元發(fā)生突觸聯(lián)系,上行至下丘腦外側(cè)。經(jīng)下丘腦外側(cè)的神經(jīng)元中繼把信號傳遞到下丘腦內(nèi)側(cè),主要到室旁核、弓狀核和腹內(nèi)側(cè)核。4.自脊髓感覺神經(jīng)元到腦干兒茶酚胺能A1和A2區(qū)細(xì)胞的直接投射(脊髓網(wǎng)狀通路)已經(jīng)被定位。具有雙側(cè)終端的上行纖維到達(dá)延髓腹外側(cè),延髓的某些纖維投射到NTS的A2細(xì)胞。NTS的A2細(xì)胞也能接收來自迷走和舌咽神經(jīng)的內(nèi)臟感覺信息,這些內(nèi)臟感覺信息在NTS中繼后傳遞到延髓腹外側(cè)的兒茶酚胺能和非兒茶酚胺能神經(jīng)元。起源于A1和A2神經(jīng)元的腹側(cè)去甲腎上腺素纖維,起源于腦干C1-C2神經(jīng)元的腎上腺素能纖維,以及起源于藍(lán)斑下層的去甲腎上腺素纖維上行至前腦,支配下丘腦和邊緣系統(tǒng)的大部分。束縛應(yīng)激激活的下行性通路起源于皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、下丘腦和一些低位腦干的神經(jīng)元,激活了自主輸出系統(tǒng)。下行性通路的組成部分之間(皮質(zhì)-下丘腦、邊緣系統(tǒng)-下丘腦、邊緣系統(tǒng)-腦干、下丘腦-腦干纖維)的相互聯(lián)系共同調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)。源自下丘腦的神經(jīng)通路投射到正中隆起(下丘腦-垂體束)和自律中心。自律中心主要包含直接支配腦干副交感神經(jīng)節(jié)前纖維和脊髓交感神經(jīng)節(jié)前纖維,以及A5區(qū)去甲腎上腺素能神經(jīng)元。束縛應(yīng)激也能激活軀體運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)。在新皮質(zhì)區(qū),信號從軀體感覺系統(tǒng)傳遞到軀體運(yùn)動(dòng)系統(tǒng),而腹側(cè)蒼白球起著聯(lián)接邊緣系統(tǒng)和軀體運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的作用。腹側(cè)蒼白球可能調(diào)節(jié)束縛應(yīng)激的信息到運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的傳遞。二、fos免疫細(xì)胞化學(xué)冷應(yīng)激通過代謝、內(nèi)分泌、自動(dòng)調(diào)節(jié)和行為機(jī)制誘導(dǎo)產(chǎn)生調(diào)和反應(yīng)。環(huán)境中溫度的變化激活了溫覺感受器,信號由可激活背角和腦干神經(jīng)元的第一感覺神經(jīng)纖維攜載。來自第Ⅰ、Ⅱ?qū)颖辰巧窠?jīng)元的熱刺激可以通過網(wǎng)狀脊髓束到達(dá)延髓腹內(nèi)側(cè),而有害的熱信號通過脊髓網(wǎng)狀丘腦束到達(dá)上乳頭核中間部和丘腦板內(nèi)核。盡管研究發(fā)現(xiàn)有害的熱刺激激活I(lǐng)I層含有mu-opioidreceptorMOR-1的神經(jīng)元,但是并不能說明該細(xì)胞在急性機(jī)械性或化學(xué)性有害刺激的痛覺傳遞中起作用。體內(nèi)溫覺感受器的信號可由內(nèi)臟感受器纖維攜載到達(dá)NTS或通過體液通路影響其他熱敏感性神經(jīng)元。內(nèi)側(cè)視前核和中央視前核外側(cè)亞核是前腦體溫調(diào)節(jié)中樞。在冷暴露的大鼠,聯(lián)合使用束路示蹤和Fos免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù),可證實(shí)低位腦干到視前區(qū)體溫調(diào)節(jié)細(xì)胞群的投射。該通路是冷應(yīng)激信號到達(dá)前腦的上行性路線之一。冷應(yīng)激反應(yīng)的下行性環(huán)路依然沒有定位。有必要對以下兩條通路給予關(guān)注。1.室旁核促從劑釋放激素室旁核神經(jīng)元可以通過神經(jīng)體液機(jī)制和神經(jīng)機(jī)制調(diào)節(jié)散熱機(jī)能:a、冷應(yīng)激除了增加TRHmRNA表達(dá)外,對室旁核促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)沒有作用。下丘腦—垂體—甲狀腺軸是冷應(yīng)激激活的有效環(huán)路之一。b、視前核軸突終止在室旁核背側(cè)小細(xì)胞性神經(jīng)元。室旁核提供的下行纖維束投射到胸髓中間外側(cè)細(xì)胞柱交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元。2.遞興勉性信號到達(dá)機(jī)制興奮性信號傳遞到下丘腦外側(cè)的舒血管神經(jīng)元。視前區(qū)軸突終止在腹蓋區(qū)、外周導(dǎo)水管中央灰質(zhì)、中腦、橋腦、延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),視前區(qū)的溫覺信息傳遞興奮性信號到達(dá)視上核和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì),傳遞抑制性信號到達(dá)下丘腦室旁核(PVN)大細(xì)胞群和下丘腦背內(nèi)側(cè)區(qū)。另外,內(nèi)側(cè)視前核的三個(gè)投射在冷應(yīng)激反應(yīng)中尤為重要:a、視前核軸突支配吻側(cè)延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),在此副交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元構(gòu)成上泌涎核。b、內(nèi)側(cè)視前核神經(jīng)元與腦干縫核存在相互作用的神經(jīng)聯(lián)系,分泌5-羥色胺的中縫核支配脊髓,包括中間外側(cè)柱交感神經(jīng)節(jié)前纖維。c、視前核投射終止在延髓背內(nèi)側(cè)部分。三、胰島素誘導(dǎo)的低血糖癥激活的元軸理廠胰島素誘發(fā)的低血糖癥通過HPA軸和中樞自律系統(tǒng)兩條主要途徑誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng)。1.外周血crh和血管加壓素神經(jīng)元的信號輸入低血糖可通過明確的神經(jīng)通路激活CRH神經(jīng)元。CRH和血管加壓素在胰島素誘發(fā)的急性低血糖反應(yīng)時(shí)與促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)快速釋放有關(guān)。下丘腦CRH和血管加壓素神經(jīng)元的信號輸入來自于脊髓背內(nèi)側(cè),受血漿葡萄糖和胰島素水平影響。在外周,葡萄糖敏感性纖維在迷走神經(jīng)內(nèi)上行,終止于NTS。胰島素對在最后區(qū)(postrema)和NTS的神經(jīng)元直接施加影響。2.旁核及其他側(cè)緣神經(jīng)元下丘腦和邊緣葉的下行性軸突終止在脊髓副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)。這些神經(jīng)元的節(jié)前纖維到達(dá)外周神經(jīng)節(jié)細(xì)胞支配腎上腺。副交感神經(jīng)元支配胰腺內(nèi)分泌過程中產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞,而背側(cè)迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核是該副交感神經(jīng)元的原始位點(diǎn)。⑴從下丘腦、下丘腦室旁核發(fā)出主要的下行性通路到達(dá)迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核和脊髓中間外側(cè)柱,該通路由多種肽能軸突組成。投射到下丘腦內(nèi)側(cè)的兒茶酚胺神經(jīng)元參與低血糖引起的攝食并激活下丘腦攝食環(huán)路。⑵下丘腦背內(nèi)側(cè)核含有直接支配迷走—胰腺的神經(jīng)元。⑶在弓狀核的阿黑皮素原(POMC)神經(jīng)元投射到背側(cè)迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核和疑核及胸交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元。部分弓狀核的POMC神經(jīng)元含有安非他明轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)肽(CART),是瘦素(leptin)的靶細(xì)胞。這些POMC/CART神經(jīng)元投射到脊髓支配的交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元。這條通路有助于瘦素對神經(jīng)自律系統(tǒng)的影響。自律節(jié)前神經(jīng)元直接接收來自邊緣前腦(杏仁體中央核和終紋基底核)的輸入信息。在杏仁體中央核特異性細(xì)胞群,胰島素誘導(dǎo)的c-fos活性揭示這些細(xì)胞可能有助于急性低血糖應(yīng)激。四、hpa軸的激活出血迅速激活HPA軸,PVN的小細(xì)胞性CRH神經(jīng)元和大細(xì)胞性血管加壓素神經(jīng)元參與HPA軸的激活。做為對急性出血的應(yīng)答反應(yīng),下丘腦室旁核CRHmRNA合成增加,垂體門脈血液中的CRH濃度增加。來自外周壓力感受器,滲透壓感受器和血管緊張素Ⅱ受體的信號會(huì)聚在下丘腦和視前區(qū)神經(jīng)元回路。HPA軸的激活至少與血管緊張素Ⅱ、房性促尿鈉肽和血管加壓素三種神經(jīng)肽有關(guān)。到視上核—下丘腦的神經(jīng)元回路的輸入可能是1)體液性的,或者是2)神經(jīng)性的。1.血管緊張素和出血類神經(jīng)元fos表達(dá)穹窿下器(subfornicalorgan)和最后區(qū)對血管緊張素Ⅱ非常敏感,血管緊張素Ⅱ和出血一樣在神經(jīng)元中誘導(dǎo)Fos表達(dá)。從這里,出血誘導(dǎo)的體液信號經(jīng)神經(jīng)通路(穹窿下器神經(jīng)元投射到視前核—下丘腦回路,最后區(qū)神經(jīng)元投射到NTS)進(jìn)一步傳導(dǎo)。2.壓力感受器前發(fā)生神經(jīng)元⑴穹窿下器的細(xì)胞直接投射到視上核大細(xì)胞群和室旁核;或它們的信號經(jīng)過器官血管層終末(organumvasculosumlaminaeterminalis)和內(nèi)側(cè)視前核含有房性利尿鈉多肽的神經(jīng)元中繼,到達(dá)視上核大細(xì)胞群和室旁核。⑵血管緊張素Ⅱ可以經(jīng)過最后區(qū)到達(dá)NTS,除此之外,來自于心臟和心房壓力感受器的神經(jīng)輸入終止在NTS神經(jīng)元。急性出血引起的血壓和血容量的下降激活這些感受器。⑶來自于NTS的信息可以經(jīng)過兒茶酚胺能或多肽能神經(jīng)元傳遞到PVN。⑷循環(huán)血容量減少的輸入信息優(yōu)先激活延髓腹外側(cè)尾部的胺能神經(jīng)元(A1去甲腎上腺素細(xì)胞群和C1腎上腺素能細(xì)胞群)。這些神經(jīng)元接受來自NTS的非兒茶酚胺能的輸入信息。A1和C1神經(jīng)元促進(jìn)下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌的去甲腎上腺素和腎上腺素能神經(jīng)支配。A1細(xì)胞群是上行性去甲腎上腺素能投射的主要來源,該投射到達(dá)下丘腦血管加壓素能神經(jīng)元。A1神經(jīng)元的活性與壓力感受器的信息輸入呈負(fù)相關(guān)。⑸NTS神經(jīng)元支配下丘腦穹窿旁(perifornical)細(xì)胞,該細(xì)胞可投射到穹窿下器。這條神經(jīng)路線可能對穹窿下器含有血管緊張素Ⅱ的細(xì)胞提供神經(jīng)反饋,或者可能使與壓力感受器相關(guān)的體液信號結(jié)合到腦血管緊張素Ⅱ感受器。低血壓時(shí),杏仁體中央核調(diào)控投射到脊髓中間外側(cè)核的腦干神經(jīng)元活性。室旁核、穹窿旁核和下丘腦背側(cè)尾部神經(jīng)元投射到胸交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元。通過這些下行性神經(jīng)纖維激活交感腎上腺系統(tǒng)參與出血引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)。五、內(nèi)臟痛覺信號傳遞PVN和正中隆起可以傳遞與疼痛有關(guān)的信號。通過脊髓下丘腦束或腦干兒茶酚胺和非兒茶酚胺能神經(jīng)元的活動(dòng),感受疼痛的信號可以間接到達(dá)下丘腦—垂體系統(tǒng)。傳遞有害和無害刺激的Aδ纖維和調(diào)節(jié)感覺信號的C類纖維上行到達(dá)延髓,該上行性通路可能參與疼痛激活的自律反應(yīng)。第一感覺神經(jīng)元(背根的核周體和三叉神經(jīng)節(jié))終止在脊髓背角和三叉神經(jīng)感覺核的各種類型細(xì)胞。第二(和/或第三)感受傷害的神經(jīng)纖維行走在脊髓丘腦束、脊髓網(wǎng)狀丘腦束、脊髓網(wǎng)狀束和脊髓下丘腦束。脊髓丘腦束、脊髓網(wǎng)狀丘腦束投射終止在具有激動(dòng)作用的腦皮質(zhì)區(qū)(扣帶回、梨狀體、內(nèi)嗅區(qū))。脊髓下丘腦束直接把信號傳導(dǎo)至下丘腦外側(cè),可以繼續(xù)傳遞到PVN。通過神經(jīng)激肽-1(NK1)受體活化作用接受有害的皮膚和內(nèi)臟刺激的I層神經(jīng)元投射到NTS,參與疼痛和心肺反應(yīng)的整合。而且,該投射中接受內(nèi)臟刺激的一部分神經(jīng)元可能接受外周、局部或神經(jīng)棘源性(supraspinalorigins)的生長抑素能輸入。由次可見,有關(guān)痛覺的上行性信號直接或間接地傳遞到PVN。內(nèi)臟痛覺信號主要由迷走神經(jīng)和舌咽神經(jīng)傳遞到NTS。信號由NTS雙側(cè)傳遞到臂旁核,進(jìn)一步到達(dá)丘腦。這條通路終止在皮質(zhì)內(nèi)臟感覺區(qū)(邊緣系統(tǒng)前部、邊緣系統(tǒng)內(nèi)部、扣帶回皮質(zhì)前部)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,背角內(nèi)側(cè)丘系通路與痛覺無關(guān)。但是,近來臨床和實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)背角通路在內(nèi)臟痛覺信號中繼方面起著重要作用。一部分傷害感受信號經(jīng)過腦干兒茶酚胺能神經(jīng)元中繼,通過腹側(cè)上行性去甲腎上腺素能神經(jīng)束傳遞到下丘腦。毀損該神經(jīng)束對應(yīng)激(包括有害刺激)產(chǎn)生阻斷作用。絕大多數(shù)去甲腎上腺素能纖維沿同側(cè)上行支配同側(cè)PVN。所有節(jié)段的傷害感受神經(jīng)元皆可投射到延髓腹外側(cè)。延髓腹外側(cè)神經(jīng)元(包括A1和C1細(xì)胞群)接收內(nèi)臟感覺信息,通過NTS傳遞到門脈系統(tǒng),參與內(nèi)臟感受信息的中樞處理。近十年來,延髓腹外側(cè)尾部(VLM)已經(jīng)成為疼痛控制系統(tǒng)的主要研究對象。輕微刺激VLM可產(chǎn)生長時(shí)間的痛覺缺失。延髓腹外側(cè)尾部網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)外側(cè)(VLMlat,lateralpartoftheventrolateralmedulla)位于三叉神經(jīng)脊束核和網(wǎng)狀外側(cè)核(LRt)之間,起著重要的拮抗痛覺的作用。投射到脊髓層(spinalcordlaminae)參與痛覺傳遞的神經(jīng)纖維起始于VLMlat。VLMlat參與雙突觸通路,該通路包括脊髓投射到腦橋A5的去甲腎上腺素能神經(jīng)元,可能傳遞VLM產(chǎn)生的α2-腎上腺素受體調(diào)節(jié)的痛覺缺失。VLM被認(rèn)為是痛覺、心血管和運(yùn)動(dòng)功能的整合中樞。此外,NTS包括A2去甲腎上腺素能和C2腎上腺素能細(xì)胞群也接收迷走和舌咽神經(jīng)的內(nèi)臟感覺信息。NTS神經(jīng)元投射到延髓腹外側(cè)、藍(lán)斑,分散于包括PVN在內(nèi)的前腦區(qū)。信號可以直接或通過臂旁核到達(dá)下丘腦和杏仁體。NTS的幾種非兒茶酚胺能神經(jīng)元接收來自脊神經(jīng)的傷害感受信號。傷害感受纖維(或其軸突)可以通過脊髓網(wǎng)狀丘腦束到達(dá)藍(lán)斑。藍(lán)斑的神經(jīng)元在疼痛刺激的應(yīng)答反應(yīng)中活性增加。藍(lán)斑的酪氨酸羥化酶陽性細(xì)胞投射到PVN。在PVN,兒茶酚胺能傳入纖維釋放NE/E,并且能夠通過CRH神經(jīng)元直接激活或通過谷氨酸能中間神經(jīng)元間接激活CRH基因的表達(dá)以及ACTH的釋放。而且,CRH能激活藍(lán)斑的去甲腎上腺素能神經(jīng)元。在脊髓I層投射神經(jīng)元和圍繞外側(cè)新月體及外側(cè)中間亞核的臂旁核痛覺神經(jīng)元存在廣泛的興奮性軸-樹聯(lián)系。臂旁核在自律調(diào)節(jié)(心血管、呼吸、味覺)和傷害感受中可能起著二級整合位點(diǎn)的作用。來自于腰椎背角表層和延髓三叉神經(jīng)核的神經(jīng)纖維沿脊髓小腦束上行到臂旁核。臂旁核也是從NTS到前腦傳遞內(nèi)臟信息的主要位點(diǎn)。通過三叉神經(jīng)、面神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)上行的重要的傳入神經(jīng)纖維會(huì)聚在脊髓三叉神經(jīng)束,沿第二頸髓尾部吻側(cè)終止在脊髓三叉神經(jīng)核。從這里,第二級感覺神經(jīng)元進(jìn)入脊髓丘腦束