糖尿病足潰瘍的診斷與治療

糖尿病足潰瘍的診斷與治療

糖尿病患者一生中的足潰瘍發(fā)生率約為12%25%。合并足潰瘍是下肢截面痛的一個(gè)重要因素。糖尿病患者的死亡、殘余、心理和生理創(chuàng)傷大多是主要原因之一。促使糖尿病足潰瘍發(fā)生的危險(xiǎn)因素較為復(fù)雜,主要有以下3個(gè)方面:病理生理方面的變化、解剖學(xué)的異常以及環(huán)境的影響。而外界因素如急性或慢性創(chuàng)傷是促使足潰瘍發(fā)生的重要誘因。63%的糖尿病足潰瘍可見關(guān)鍵性的三聯(lián)征:神經(jīng)病變、足外傷和足畸形。由于外周神經(jīng)病變,患者不能感受到提示有可能是創(chuàng)傷的疼痛信號(hào),持續(xù)性的創(chuàng)傷和受損的感覺神經(jīng)造成惡性循環(huán),最終將加速潰瘍的惡化。足潰瘍不僅引起糖尿病患者生活質(zhì)量明顯下降,醫(yī)療費(fèi)用增加,如糖尿病患者在診斷伴有糖尿病足潰瘍2年后,需要花費(fèi)17550~27987美元。然而,糖尿病足潰瘍的治療方法還不完善,這也是足潰瘍難以愈合的重要原因之一。本文就糖尿病足潰瘍的治療進(jìn)展做一綜述。1血管內(nèi)皮活檢糖尿病足的常規(guī)治療包括嚴(yán)格控制血糖,采取積極的抗感染措施,進(jìn)行合理的足部護(hù)理,局部清創(chuàng)徹底清除壞死組織等。對(duì)于以缺血性病因?yàn)橹髡?如通過血管造影證實(shí)病變不是十分嚴(yán)重或無手術(shù)指征,可給予擴(kuò)血管藥物及抗凝劑;如病變嚴(yán)重,可在保守治療基礎(chǔ)上施行血管內(nèi)介入治療或行血管重建術(shù);對(duì)于出現(xiàn)壞疽且伴有廣泛性血管病變而不能行血管重建術(shù)的患者需立即截肢。神經(jīng)性潰瘍的處理需在常規(guī)治療的同時(shí),針對(duì)潰瘍的發(fā)病機(jī)制采用有效措施以去除誘因、改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、糾正代謝紊亂,尤其是要加強(qiáng)對(duì)足的保護(hù),減輕某些原發(fā)病所造成的局部壓力異常,如有足部畸形則需使用矯形鞋或矯形器,并使用B族維生素、活性維生素B12、抗氧化應(yīng)激藥物、醛糖還原酶抑制劑、神經(jīng)生長(zhǎng)因子或其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物等,以改善神經(jīng)功能?；旌闲詽兊闹委熜柙诔Ｒ?guī)治療的基礎(chǔ)上兼顧缺血性潰瘍和神經(jīng)性潰瘍的治療措施。2細(xì)胞、細(xì)胞及蛋白酶從病理生理上講,創(chuàng)面的愈合是指局部組織通過再生、修復(fù)、重建而進(jìn)行修補(bǔ)的一系列病理生理過程,包括炎癥期、修復(fù)期和成熟期。創(chuàng)面的修復(fù)表現(xiàn)為一系列復(fù)雜細(xì)胞及分子的運(yùn)動(dòng),多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞和蛋白酶均參與此過程,所涉及的生長(zhǎng)因子包括血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)等;所涉及的細(xì)胞包括血小板、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等;所涉及的蛋白酶包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、纖溶酶、彈性蛋白酶等。因而通過某些生物因子的使用可刺激細(xì)胞的游行、增殖,促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的形成和毛細(xì)血管的增生,從而促進(jìn)創(chuàng)口愈合。2.1子益增生pdgf糖尿病足潰瘍?yōu)槁噪y愈合性潰瘍,與急性創(chuàng)口比較,慢性創(chuàng)口生長(zhǎng)因子含量明顯減少。反復(fù)創(chuàng)傷或感染后生長(zhǎng)因子的作用容易受到抑制,而促進(jìn)炎癥的細(xì)胞因子及基質(zhì)蛋白水平增加。慢性難愈性潰瘍創(chuàng)面經(jīng)久不愈的重要原因在于創(chuàng)面缺乏急性炎癥反應(yīng),內(nèi)源性生長(zhǎng)因子釋放減少,組織修復(fù)細(xì)胞如成纖維細(xì)胞處于“休眠”狀態(tài),其細(xì)胞膜上生長(zhǎng)因子受體“下調(diào)”,如使用外源性生長(zhǎng)因子可使巨噬細(xì)胞激活,促進(jìn)內(nèi)源性生長(zhǎng)因子釋放,直接作用于修復(fù)細(xì)胞,啟動(dòng)修復(fù)過程。目前許多研究已經(jīng)證實(shí)了生長(zhǎng)因子促進(jìn)糖尿病足潰瘍愈合的有效性。PDGF是一種促細(xì)胞分裂劑和趨化劑,可作用于結(jié)締組織和基質(zhì)細(xì)胞,通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和移動(dòng)來改善局部傷口血管的功能。Smiell等發(fā)現(xiàn)使用含有重組人血小板生長(zhǎng)因子(rPDGF)的特殊敷料能使糖尿病足潰瘍愈合率比對(duì)照組增加39%。Steed給予糖尿病神經(jīng)性潰瘍患者PDGF治療20周后,發(fā)現(xiàn)足潰瘍的愈合率(50%)明顯高于安慰劑組(36%)。EGF可通過與表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞相互作用促進(jìn)傷口上皮的形成,在使用特殊敷料的同時(shí),加用EGF可進(jìn)一步促進(jìn)慢性糖尿病足的創(chuàng)面愈合。Tsang等觀察在使用小牛血去蛋白提取物注射液(愛維治)敷料基礎(chǔ)上加用不同濃度的EGF治療糖尿病足潰瘍的療效,發(fā)現(xiàn)濃度高的EGF其潰瘍愈合率(95.00%)明顯高于低濃度組(57.14%)和對(duì)照組(42.10%),同時(shí)發(fā)現(xiàn)使用EGF的患者其愈合時(shí)間明顯縮短。推測(cè)EGF是一種劑量依賴性促肉芽組織中成纖維細(xì)胞分裂的刺激因子。但不同研究也顯示使用生長(zhǎng)因子類物質(zhì)治療足潰瘍的愈合率并不相同,可能與研究設(shè)計(jì)、觀察時(shí)間、患者本身及潰瘍特點(diǎn)的不同有關(guān),目前這一方法的確切療效還有待進(jìn)一步研究及探討。2.2運(yùn)行核心產(chǎn)物的活性傷口的愈合不僅與局部生長(zhǎng)因子的水平有關(guān),更取決于關(guān)鍵性蛋白酶、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子之間的平衡。與正常傷口不同,愈合較差的糖尿病足潰瘍由于過度的炎癥反應(yīng)可引起蛋白酶反應(yīng)相對(duì)增強(qiáng),特別是MMPs和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶,可通過降解基質(zhì)蛋白和生長(zhǎng)因子來阻礙正常的傷口愈合過程,推斷局部或全身使用蛋白酶抑制劑將有助于糖尿病足潰瘍的愈合。強(qiáng)力霉素(doxycycline)是一種有效的金屬蛋白酶抑制劑,可抑制MMPs和干擾素α(TNF-α)轉(zhuǎn)換酶。Chin等觀察到強(qiáng)力霉素可降低傷口皮膚MMP-8和MMP-13mRNA表達(dá),有助于改善糖尿病慢性足潰瘍的愈合。Promogran是另一種蛋白酶抑制劑,Lobmann等通過研究證實(shí)使用含Promogran的敷料,與對(duì)照組相比,雖然傷口皮膚MMPsmRNA表達(dá)無明顯變化,但是MMP-9/MMP-2的比例明顯下降,傷口愈合時(shí)間和愈合率亦優(yōu)于對(duì)照組。2.3皮膚治療的作用盡管生長(zhǎng)因子有助于糖尿病足潰瘍的愈合,但由于容易被傷口周圍的蛋白酶降解以及缺乏有效的裝置持續(xù)釋放,因此,作為生長(zhǎng)因子的“智能釋放裝置”——生物工程皮膚替代物越來越受重視,它不僅有利于潰瘍的愈合,還對(duì)創(chuàng)口面的病理生理變化及愈合過程有幫助。生物皮膚替代物也稱為生物活性的皮膚類似物,包括自身移植和同種異體移植。同種異體移植物是通過組織生物工程獲得新生的成纖維細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞合成,可分為表皮、真皮及混合移植物,如人造皮膚(dermagraft)、皮膚替代物(graftskin)等。已證實(shí)與原使用0.9%氯化鈉溶液敷料比較,上述物質(zhì)可明顯提高足潰瘍的愈合率。它們具有生物活性,不僅為創(chuàng)口提供覆蓋面,而且可以作為生長(zhǎng)因子供體和分泌細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)入宿主創(chuàng)口,促進(jìn)創(chuàng)口愈合。人造皮膚是一種半合成物質(zhì),Marston等報(bào)道糖尿病足患者使用人造皮膚治療不僅可促進(jìn)潰瘍愈合,還可降低潰瘍的復(fù)發(fā)率。目前,美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)人造皮膚用于糖尿病足的治療。人造皮膚治療糖尿病足的確切機(jī)制尚未完全明確,推測(cè)與人造皮膚中的生物活性物質(zhì)的作用有關(guān)。由于糖尿病足皮膚中膠原和生長(zhǎng)因子分泌明顯減少,在人造皮膚移植后,具有代謝活性的成纖維細(xì)胞可分泌真皮膠原、生長(zhǎng)因子和其他一些基質(zhì)蛋白,這些活性物質(zhì)可迅速滲入傷口,作用于宿主,促進(jìn)傷口愈合及提高愈合質(zhì)量。Apligraf是另一種體表潰瘍治療藥,來源于同種基因,具有雙分子層結(jié)構(gòu)的人工皮膚類似物,像人類皮膚一樣,含有不同分化的表皮和真皮。真皮由成纖維細(xì)胞組成,具有機(jī)化結(jié)構(gòu)蛋白和產(chǎn)生輔助的基質(zhì)蛋白作用,表皮來源于角質(zhì)化細(xì)胞,兩者能在創(chuàng)口愈合過程中產(chǎn)生所有的正常皮膚含有的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子。Veves等通過對(duì)112例非感染神經(jīng)性糖尿病足潰瘍使用Apligraf,并與對(duì)照組96例使用0.9%氯化鈉溶液濕潤(rùn)的紗布治療的患者進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)治療組患者的創(chuàng)口愈合率可達(dá)56%,明顯高于對(duì)照組的38%,而且治療組創(chuàng)口愈合時(shí)間為65d,明顯低于對(duì)照組的90d,且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率間無顯著差異。生物工程皮膚替代物的發(fā)展為慢性潰瘍?nèi)缣悄虿∽闾峁┝诵碌闹委熗緩?它能夠?yàn)閭谡Ｓ咸峁┧璧纳L(zhǎng)因子和其他細(xì)胞成分,使糖尿病足潰瘍?cè)竭^“漫長(zhǎng)的炎癥期”。研究也證實(shí)了其有效性及安全性,相信生物工程皮膚替代物將有效改善糖尿病足潰瘍患者的生活質(zhì)量,但是必須強(qiáng)調(diào)應(yīng)用它會(huì)帶來費(fèi)用的提高,因此,只有當(dāng)慢性足潰瘍?cè)谑褂闷渌壳俺Ｓ玫闹委熮k法無效時(shí)才考慮用生物工程皮膚替代物。目前研究正立足于評(píng)價(jià)使用生物工程皮膚替代物的效價(jià)比。3輔助糖尿病足營(yíng)養(yǎng)糖尿病足的發(fā)病原因是多因素的,如血管病變、神經(jīng)病變等,均可引起大血管、小血管病變。微血管病變可以引起神經(jīng)組織缺血缺氧、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙,而充分的組織氧壓又是控制感染和傷口愈合的重要因素。高壓氧治療不僅能增加血氧含量,還可以減輕水腫,促進(jìn)肉芽組織的形成,增加膠原的產(chǎn)生,提高新生組織的血管化生,加強(qiáng)中性粒細(xì)胞的殺菌作用,有利于潰瘍愈合,加快愈合速度,降低截肢率。一項(xiàng)薈萃分析報(bào)道,高壓氧作為糖尿病足潰瘍的輔助治療,可使傷口愈合率從48%升至76%,使截肢率從45%降至19%。Kessler等將28例糖尿病足潰瘍患者(WagnerⅠ~Ⅲ級(jí),無明顯動(dòng)脈病變,常規(guī)治療無效)隨機(jī)分為高壓氧組和對(duì)照組,高壓氧組給予高壓氧治療,2次/d,治療2周,結(jié)果發(fā)現(xiàn)高壓氧組患者經(jīng)皮氧分壓(TcPO2)明顯增加[從(21.9±12.1)mmHg增至(454.2±128.1)mmHg,P<0.001],足潰瘍面積[(21.7±16.9)%]較對(duì)照組[(41.8±25.5)%]明顯縮小(P=0.037)。但是,目前需要進(jìn)一步大樣本研究來確定高壓氧的治療作用,并且要將其作為多學(xué)科治療糖尿病足的方法之一來維持遠(yuǎn)端肢體功能。4骨髓聯(lián)合輸注的糖尿病足干細(xì)胞主要存在于骨髓造血中樞,具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能的細(xì)胞群體,可分化為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和專能干細(xì)胞。骨髓干細(xì)胞是由多能干細(xì)胞分化而來,在不同誘因條件下可分化為內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞等。CD34可選擇性地在骨髓干細(xì)胞中表達(dá),可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞聚集形成血管。干細(xì)胞移植利用這一原理將干細(xì)胞移植到缺血的肌肉中,使其分化、形成新生毛細(xì)血管,改善和恢復(fù)下肢血流,達(dá)到治療下肢缺血的目的。糖尿病足發(fā)生潰瘍的因素雖然很多,但是嚴(yán)重的下肢動(dòng)脈病變是導(dǎo)致糖尿病患者大截肢的主要獨(dú)立因素,下肢動(dòng)脈病變?cè)斐刹煌瑒?dòng)脈發(fā)生閉塞后,下肢遠(yuǎn)端組織缺血引起足部組織變性、壞死。如何建立下肢血液循環(huán)是糖尿病足研究的熱點(diǎn)。2002年英國(guó)首先報(bào)道用人自體骨髓干細(xì)胞移植到下肢缺血性病變部位,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在缺血肢體局部形成血管內(nèi)皮細(xì)胞,并產(chǎn)生新血管。Bartsch等對(duì)1例63歲的糖尿病患者合并反復(fù)發(fā)作的足潰瘍給予局部動(dòng)脈及肌肉內(nèi)分次注射從骨髓中采取的單核細(xì)胞,計(jì)數(shù)約是1.57×108/L,8周后潰瘍完全愈合,6個(gè)月后行走距離明顯增加,局部動(dòng)脈血流增加23%,其作用機(jī)制可能與移植的干細(xì)胞促進(jìn)微血管形成和抗炎效應(yīng)有關(guān),提示動(dòng)脈和肌內(nèi)的骨髓干細(xì)胞移植是一種新型的、有效的、安全的治療糖尿病足潰瘍的方法。除了選擇骨髓干細(xì)胞移植外,Kawamura等對(duì)5例糖尿病合并下肢潰瘍急需截肢的患者給予皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子,4d后收集外周血干細(xì)胞,約含4.2×107個(gè)CD+34細(xì)胞。在下肢缺血部位大約65個(gè)點(diǎn)左右分別植入0.5~1.0ml左右,結(jié)果發(fā)現(xiàn)患側(cè)肢體溫度恢復(fù)正常及癥狀明顯改善。國(guó)內(nèi)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院谷涌泉等對(duì)一例糖尿病足嚴(yán)重下肢病變患者給予自身干細(xì)胞移植后未截肢,下肢TcPO2達(dá)30mmHg,行血管造影發(fā)現(xiàn)血管側(cè)支豐富。欒景源等對(duì)3例糖尿病足患者進(jìn)行自身外周干細(xì)胞移植后足背靜脈充盈,下肢轉(zhuǎn)暖,靜息痛消失,間歇性跛行好轉(zhuǎn)。上述研究證實(shí)骨髓干細(xì)胞能促進(jìn)血管形成和側(cè)支血管建立,改善遠(yuǎn)端肢體供血,可以作為糖尿病足下肢缺血性病變的有效手段,尤其適用于不能進(jìn)行下肢搭橋的患者,如下肢遠(yuǎn)端流出道差或不能耐受手術(shù)的老年患者。然而,該方法目前尚缺乏大樣本的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)其有效性,但其作為一種簡(jiǎn)單、安全、有效的治療手段仍值得進(jìn)一步嘗試。大量的研究提高了人們對(duì)糖尿病足病理、生理方面的認(rèn)